Información molecular sobre los beneficios de la nicotina en la memoria y la cognición (revisión)

Abstracto

Los riesgos para la salud de la nicotina son bien conocidos, pero existe alguna evidencia de sus efectos beneficiosos sobre la función cognitiva. La presente revisión se centró en los beneficios informados de la nicotina en el cerebro y resume los mecanismos subyacentes asociados. La administración de nicotina puede mejorar el deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer (EA) y la discinesia y el deterioro de la memoria en la enfermedad de Parkinson (EP). En cuanto a su mecanismo de acción, la nicotina retrasa la progresión de la EP al inhibir la sirtuina 6, una proteína desacetilasa que responde al estrés, lo que reduce la apoptosis neuronal y mejora la supervivencia neuronal.

Haga clic para ver para qué se utiliza la cistanche

En la EA, la nicotina mejora el deterioro cognitivo al aumentar la actividad de la proteína quinasa B (también conocida como Akt) y estimular la señalización de la fosfoinositida 3‑quinasa/Akt, que regula los procesos de aprendizaje y memoria. La nicotina también puede activar las vías de señalización de los receptores tiroideos para mejorar el deterioro de la memoria causado por el hipotiroidismo. En individuos sanos, la nicotina mejora el deterioro de la memoria causado por la falta de sueño al mejorar la fosforilación de la proteína quinasa II dependiente de calmodulina, un regulador esencial de la proliferación celular y la plasticidad sináptica.

Además, la nicotina puede mejorar la función de la memoria a través de su efecto sobre la modificación de la cromatina a través de la inhibición de las histonas desacetilasas, que provocan cambios transcripcionales en los genes relacionados con la memoria. Finalmente, se ha demostrado que la administración de nicotina rescata la potenciación a largo plazo en personas con privación del sueño, EA, estrés crónico e hipotiroidismo, principalmente al desensibilizar los 7 receptores nicotínicos de acetilcolina. En conclusión, la nicotina tiene varios beneficios cognitivos en individuos sanos, así como en aquellos con disfunción cognitiva asociada a diversas enfermedades. Sin embargo, se requiere más investigación para arrojar luz sobre el efecto del tratamiento agudo y crónico con nicotina en la función de la memoria.

1. Introducción

La nicotina, o 3-(1-metilpirrolidin-2-il) piridina, es un alcaloide que se encuentra en la planta del tabaco (1,2). El consumo de nicotina puede provocar varias complicaciones de salud, incluidas enfermedades cardíacas y pulmonares, y aumenta el riesgo de aparición de cáncer (3) y la susceptibilidad a varias enfermedades infecciosas, como tuberculosis, neumonía y enfermedades de transmisión sexual como la clamidia (4). Sin embargo, la creciente evidencia sugiere que la nicotina también tiene efectos beneficiosos para la salud, particularmente en términos de función cognitiva. La nicotina actúa como agonista de los receptores colinérgicos nicotínicos (nAChR), que se encuentran tanto en el sistema nervioso central (SNC) como en el sistema nervioso periférico (2,5,6). Cada nAChR comprende cinco o subunidades (7). Hay nueve subunidades potenciales y tres subunidades, y diferentes subtipos de receptores nAChR poseen composiciones variables de estas subunidades (8,9). Los subtipos de receptores más abundantes presentes en el cerebro humano son 4 2, 3 4 (heterogénico) y 7 (homomérico) (10).

Se sabe que el 3 4 nAChR media los efectos cardiovasculares de la nicotina (11), mientras que se especula que el homomérico 7 nAChR está involucrado en la transmisión sináptica, así como en el aprendizaje y la activación sensorial (12,13). La estimulación de los nAChR en el SNC por la nicotina o la acetilcolina regula la liberación de una variedad de neurotransmisores, como la dopamina, el glutamato, la serotonina, la norepinefrina y el ácido -aminobutírico (14,15). Por tanto, las alteraciones en la expresión o función de los nAChR, como consecuencia de una enfermedad, pueden alterar la liberación de otros neurotransmisores y, por tanto, afectar a la función cerebral. Se sabe comúnmente que la exposición a largo plazo a la nicotina provoca la desensibilización de nAChR (16), lo que provoca un deterioro de la memoria en personas sanas (17). Dicha disfunción cognitiva inducida por la nicotina está asociada con varios mecanismos, incluida la activación de la vía de señalización de la fosfodiesterasa-5 (PDE-5) y la inhibición de la biosíntesis de estrógenos (18,19). En particular, la nicotina estimula la expresión de PDE-5 (19,20), que desempeña un papel en la escisión del monofosfato de guanosina cíclico y el monofosfato de adenosina cíclico que activan las vías de señalización posteriores que contribuyen al deterioro de la memoria (21-23).

La nicotina también bloquea la sintasa de estrógeno (aromatasa) en el cerebro, lo cual es importante para la biosíntesis de estrógeno (18,24). El estrógeno activa los receptores de estrógeno en el cerebro, que funcionan como factores transcripcionales y mejoran la expresión de varios neurotransmisores (incluidos el glutamato, la acetilcolina, la serotonina y la noradrenalina) y, por lo tanto, estimulan los circuitos neuronales necesarios para la codificación de la memoria (25). Por lo tanto, las alteraciones en la biosíntesis de estrógenos debido a la nicotina (20,26), así como la elevación de los niveles de PDE-5 inducida por la nicotina, pueden conducir a un deterioro cognitivo en individuos sanos. En contraste con estos efectos perjudiciales de la nicotina sobre la función cognitiva, algunos estudios informan que la nicotina también tiene efectos beneficiosos sobre la memoria y los procesos de aprendizaje. Por lo tanto, la presente revisión resume los beneficios potenciales de la nicotina sobre la cognición (Fig. 1).

2. Beneficios de la nicotina en la enfermedad de Alzheimer (EA)

La EA es una enfermedad neurodegenerativa que afecta principalmente a los adultos mayores y causa demencia (27). La DA se caracteriza por el depósito de proteínas tau-(A) y amiloide tóxicas en el cerebro (28,29). En particular, se ha demostrado que la acumulación de A inhibe la función mitocondrial, lo que conduce a una mayor formación de especies reactivas de oxígeno y la estimulación de procesos inflamatorios (30). De hecho, varios estudios han revelado que el depósito de A altera la función fisiológica del cerebro y provoca disfunción neuronal (31,32). Desafortunadamente, aún no existe una cura para la DA, y actualmente la enfermedad se maneja ralentizando su progresión con la administración de antioxidantes y fármacos como los inhibidores de la colinesterasa (33). Según la hipótesis colinérgica, el deterioro cognitivo en la EA se debe a deficiencias en la neurotransmisión colinérgica central debido a la pérdida de acetilcolina (34). Por lo tanto, los inhibidores de la colinesterasa (como el donepezilo y la galantamina), que bloquean la degradación de la acetilcolina, siguen siendo el enfoque de primera línea para restaurar la función colinérgica central en la EA.

Además, se han observado cambios en la expresión y densidad de 7 nAChR en el hipocampo en la EA y parecen tener el mayor impacto en la función cognitiva (35). También se ha encontrado que tales 7 nAChR están co-localizados con placas en AD (36). Por lo tanto, los agonistas de 7 nAChR, incluida la nicotina, pueden ser útiles para tratar la EA. Es probable que la estimulación de los nAChR por la nicotina también afecte a las moléculas de señalización posteriores, incluidas las proteínas quinasas, que son importantes reguladores de la plasticidad y la memoria sinápticas (37). En particular, la proteína quinasa B (también conocida como Akt) es una molécula central de la vía de señalización de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K)/Akt, que juega un papel vital en las funciones reguladoras de las neuronas en el SNC, incluida la supervivencia neuronal ( 38‑42), y aprendizaje y codificación de la memoria (38,43,44).

Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que la estimulación de los nAChR por la nicotina o sus análogos activa la vía de señalización PI3K/Akt que, a su vez, regula los procesos de aprendizaje y memoria (42,45). De hecho, se informó que la administración aguda y crónica de nicotina mejora el deterioro cognitivo en pacientes con EA (46‑48). Además, se encontró que la administración aguda de nicotina durante la electroencefalografía (EEG) realizada en pacientes con DA que recibieron inhibidores de la colinesterasa desplazó las lecturas del EEG hacia niveles normales (49). Por tanto, la administración de nicotina puede tener un efecto beneficioso sobre el deterioro cognitivo observado en la EA.

3. Beneficios de la nicotina en la enfermedad de Parkinson (EP)

La EP es el segundo trastorno neurodegenerativo más común después de la EA que afecta a personas mayores (50). Aunque la causa exacta de la EP aún no se conoce por completo, su patogenia implica la pérdida o degeneración de las neuronas dopaminérgicas (neuronas productoras de dopamina) en la sustancia negra del mesencéfalo (51). Esta pérdida de neuronas dopaminérgicas provoca deterioro del control motor, temblores, rigidez y bradicinesia, y deterioro cognitivo (52,53). Los estudios en modelos animales de EP han revelado que la nicotina puede proteger las células cerebrales del daño (54,55). También se informa que fumar cigarrillos reduce el riesgo de aparición de la EP (53), y la nicotina puede ayudar a mejorar algunos síntomas de la EP, como la discinesia y los problemas de memoria (55).

De hecho, los efectos neuroprotectores de la nicotina en la EP se han examinado in vitro e in vivo, y se supone que se deben principalmente a sus efectos favorables a la supervivencia en las neuronas dopaminérgicas (56). Además de activar las vías de señalización a favor de la supervivencia en el cerebro, como la vía PI3K/Akt antes mencionada, la nicotina también puede retardar la progresión de la EP al inhibir la sirtuina 6 (SIRT6), una diacetilasa de clase III dependiente de NAD plus (57). ). Se descubrió que esta supresión de SIRT6 reduce la apoptosis y aumenta la supervivencia de las neuronas (57). De manera consistente, varios estudios informaron que la sobreexpresión de SIRT6 perjudica la formación de la memoria del miedo contextual (58,59). A pesar de esto, otro estudio encontró que la pérdida de SIRT6 en el cerebro también causa deterioro de la memoria (60). Por lo tanto, los efectos posteriores de la nicotina en SIRT6 en la EP requieren más investigación.

4. Beneficios de la nicotina en los procesos de memoria en pacientes con enfermedad tiroidea

Los estudios han revelado que las hormonas tiroideas (61), incluidas la tiroxina (T4) y la triyodotironina (T3), regulan el desarrollo cerebral, la neurogénesis, la sinaptogénesis y la mielinización (62,63). La T3 y la T4 se sintetizan en el timo (64,65), se liberan en el torrente sanguíneo y finalmente ejercen sus efectos al unirse a un receptor nuclear denominado receptor de la hormona tiroidea (TR), que está presente en dos isoformas diferentes, y ( 66). Los niveles de expresión de estas isoformas difieren entre los tejidos: el receptor 1 se expresa principalmente en el corazón y el músculo esquelético (67), mientras que el 1 se expresa principalmente en el hígado, los riñones y el cerebro (68). Los TR también se expresan abundantemente en el hipocampo, que es parte del cerebro responsable de la formación de la memoria (63). Por lo tanto, en enfermedades como el hipertiroidismo, el hipotiroidismo y el cretinismo, en las que se presentan niveles anormales de hormonas tiroideas (69,70), la función del hipocampo puede verse afectada, lo que resulta en un deterioro cognitivo (71).

De hecho, los estudios de neuroimagen han demostrado que la estructura y la función del hipocampo están alteradas en pacientes con hipotiroidismo (72‑74). Cabe destacar que se ha informado que la administración aguda de nicotina activa los TR (particularmente TR en el cerebro) y, por lo tanto, puede mejorar los procesos de aprendizaje y memoria en ciertos individuos (66). Además, la eliminación de TR en ratones no afectó la función de la memoria después de la administración de nicotina, lo que confirma el papel de TR en los procesos de memoria (75). Además, se reveló que la nicotina mejora el deterioro de la memoria causado por el hipotiroidismo a través de la modulación de la calcineurina, que regula la función de la proteína quinasa II dependiente de calmodulina (CaMKII) para mejorar la plasticidad sináptica (76). Sin embargo, los mecanismos subyacentes precisos de la administración de nicotina para mejorar las deficiencias cognitivas en pacientes con enfermedades de la tiroides requieren más investigación.

5. Efectos de la nicotina sobre la función cognitiva en individuos sanos

Cada vez hay más pruebas de que la administración de nicotina puede mejorar la memoria en personas sanas. Por ejemplo, la investigación reveló que la privación del sueño provoca deterioro de la memoria al regular a la baja la fosforilación de CaMKII, que es un regulador esencial de la proliferación celular y la plasticidad sináptica (77‑79). Se descubrió previamente que CaMKII regula la expresión de la subunidad 1 del receptor de glutamato y su tráfico a la superficie sináptica, que es necesaria para la función cerebral normal y la formación de la memoria (80). Consistentemente, se encontró que la administración aguda de nicotina mejora los problemas de memoria causados ​​por la falta de sueño al mejorar la fosforilación de CaMKII (81). Por lo tanto, la nicotina puede mejorar los problemas de memoria causados ​​por la falta de sueño en personas sanas.

6. Las modificaciones de la cromatina inducidas por la nicotina pueden mejorar la memoria y el aprendizaje

Algunos estudios han indicado que la nicotina afecta la cromatina en el núcleo celular (82‑84). La cromatina está compuesta por cuatro subunidades, llamadas histonas, que pueden modificarse mediante acetilación, metilación o fosforilación (85), regulando así la transcripción de genes (86,87). En particular, las histonas acetiltransferasas y las histonas desacetilasas (HDAC) desempeñan funciones esenciales en las modificaciones de la cromatina involucradas en varias funciones celulares, incluida la memoria y la plasticidad sináptica (88,89). Por ejemplo, la inhibición de las HDAC puede aumentar la expresión de genes clave implicados en los procesos de memoria, que están regulados por el complejo transcripcional de proteína de unión al elemento de respuesta cAMP (CREB)-proteína de unión a CREB (89).

En particular, se ha demostrado que HDAC4 es crucial para los procesos de aprendizaje y memoria (89,90). Dado que se ha informado que fumar cigarrillos modula la regulación de la cromatina al alterar la funcionalidad de las HDAC, como HDAC6, en los pulmones (83), también puede tener un efecto similar en el SNC. De hecho, se ha revelado que la nicotina puede inhibir las HDAC en el cerebro y, por lo tanto, mejorar la función de la memoria (84). Sin embargo, se requieren más estudios para investigar el efecto de la nicotina en la función cognitiva a través de la modulación de la cromatina.

7. Efectos electrofisiológicos de la nicotina: Fortalecimiento de las sinapsis

Las neuronas del cerebro se interconectan para formar redes, que se organizan según su función (91). Por lo tanto, comprender estas conexiones permite estimular y registrar ciertas áreas para monitorear la liberación de neurotransmisores y la respuesta del receptor en regiones particulares del cerebro. La potenciación a largo plazo (LTP) se utiliza para medir la plasticidad sináptica y puede proporcionar un modelo celular de aprendizaje y codificación de la memoria. Por ejemplo, se encontró que un aumento en el nivel de glutamato liberado de las neuronas presinápticas a las postsinápticas aumenta el potencial postsináptico excitatorio en el hipocampo durante las tareas de aprendizaje espacial (92). Estudios anteriores informaron que la exposición aguda a la nicotina rescata la LTP en personas con privación del sueño (81).

Además, se ha revelado que la administración crónica de nicotina mejora la LTP en la EA, los modelos de estrés crónico y los modelos de hipotiroidismo (74,93,94). También hay evidencia creciente de que la restauración de LTP debido a la exposición a la nicotina está relacionada con la normalización de la fosforilación de quinasas esenciales, como CREB y CaMKIV (48,78,95). Por lo tanto, la administración de nicotina puede fortalecer las sinapsis entre dos neuronas, lo que mejora la memoria tanto en personas sanas como en aquellas con enfermedades como la EA o el hipotiroidismo.

8. Conclusiones

Los hallazgos informados en los estudios incluidos en el presente artículo de revisión indican que la nicotina puede estimular la función de la memoria. Por lo tanto, aunque la nicotina es similar a otras sustancias psicoactivas, ya que puede inducir dependencia o abuso, también tiene ciertos efectos beneficiosos, que incluyen mejorar la función cognitiva en individuos sanos y restaurar la función de la memoria en pacientes con enfermedades, como AD, PD y hipotiroidismo

Cistanche efecto neuroprotector

Cistanche es un extracto de planta conocido por sus propiedades neuroprotectoras, y se cree que su mecanismo de acción implica efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antiapoptóticos. Hay varias pruebas relevantes y casos de aplicación relacionados con los efectos neuroprotectores de Cistanche, que incluyen:

1. Estudios in vitro: los estudios in vitro han demostrado que el extracto de Cistanche protege a las neuronas del daño inducido por el estrés al reducir el estrés oxidativo y la inflamación.

2. Estudios en animales: Los estudios en animales han demostrado que Cistanche puede proteger contra el daño neuronal causado por isquemia cerebral, lesión cerebral traumática y exposición a neurotoxinas.

3. Estudios en humanos: existe evidencia clínica limitada sobre los efectos neuroprotectores de Cistanche en humanos, pero algunos estudios han sugerido que puede mejorar la función cognitiva y reducir el deterioro de la memoria relacionado con la edad.

Referencias

1 Benowitz NL, Hukkanen J y Jacob P III: química, metabolismo, cinética y biomarcadores de la nicotina. Handb Exp Pharmacol 192: 29‑60, 2009. doi 10.1007/978‑3‑540‑69248‑5_2.

2. Broide RS, Winzer‑Serhan UH, Chen Y y Leslie FM: Distribución del ARNm de la subunidad del receptor nicotínico de acetilcolina alfa7 en el ratón en desarrollo. Frente Neuroanat 13: 76, 2019.

3. Mishra A, Chaturvedi P, Datta S, Sukumar S, Joshi P y Garg A: efectos nocivos de la nicotina. Indian J Med Paediatr Oncol 36: 24‑31, 2015.

4. Bagaitkar J, Demuth DR y Scott DA: El consumo de tabaco aumenta la susceptibilidad a la infección bacteriana. Tob Induc Dis 4: 12, 2008.

5. Unwin N: receptor de acetilcolina nicotínico y la base estructural de la transmisión neuromuscular: conocimientos de las membranas postsinápticas de Torpedo. Q Rev. Biophys 46: 283-322, 2013.

6. Skok VI: receptores nicotínicos de acetilcolina en ganglios autonómicos. Auton Neurosci 97: 1‑11, 2002.

7. Gotti C, Zoli M y Clementi F: Receptores de acetilcolina nicotínicos cerebrales: subtipos nativos y su relevancia. Tendencias Pharmacol Sci 27: 482‑491, 2006.

8. Dani JA: Estructura y función del receptor de acetilcolina nicotínico neuronal y respuesta a la nicotina. Int Rev Neurobiol 124: 3‑19, 2015.

9. Hone AJ y McIntosh JM: Receptores nicotínicos de acetilcolina en el dolor neuropático e inflamatorio. FEBS Lett 592: 1045‑1062, 2018.

10. Zaveri N, Jiang F, Olsen C, Polgar W y Toll L: Novel 3 4 nicotinic acetylcholine receptor-selective ligands. Descubrimiento, estudios de estructura-actividad y evaluación farmacológica. J Med Chem 53: 8187‑8191, 2010.

11. Aberger K, Chitravanshi VC y Sapru HN: Respuestas cardiovasculares a las microinyecciones de nicotina en el bulbo raquídeo ventrolateral caudal de la rata. Cerebro Res 892: 138‑146, 2001.

12. Levin ED, Bettegowda C, Blosser J y Gordon J: AR‑R17779 y el agonista nicotínico alfa7 mejoran el aprendizaje y la memoria en ratas. Comportamiento Pharmacol 10: 675‑680, 1999.

13. Hajos M, Hurst RS, Hoffmann WE, Krause M, Wall TM, Higdon NR y Groppi VE: El agonista selectivo del receptor nicotínico de acetilcolina alfa7 PNU‑282987 [N‑[(3R)‑ 1‑Azabicyclo[2.2.2] clorhidrato de oct‑3‑il]‑4‑clorobenzamida] mejora la actividad sináptica GABAérgica en cortes de cerebro y restaura los déficits de activación auditiva en ratas anestesiadas. J Pharmacol Exp Ther 312: 1213‑1222, 2005.

14. Benowitz NL: Farmacología de la nicotina: Adicción, enfermedad inducida por fumar y terapéutica. Annu Rev Pharmacol Toxicol 49: 57‑71, 2009.

15. D'Souza MS y Markou A: Mecanismos neuronales subyacentes al desarrollo de la dependencia de la nicotina: Implicaciones para nuevos tratamientos para dejar de fumar. Adicto Sci Clin Pract 6: 4‑16, 2011.

16. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS y Brunzell DH: No es 'o esto o lo otro': la activación y la desensibilización de los receptores nicotínicos de acetilcolina contribuyen a los comportamientos relacionados con la adicción a la nicotina y el estado de ánimo. Prog Neurobiol 84: 329‑342, 2008.

17. Sun Z, Smyth K, Garcia K, Mattson E, Li L y Xiao Z: La nicotina inhibe la programación de CTL de la memoria. PLoS One 8: e68183, 2013.

18. Echeverria Moran V: Efectos cerebrales de la nicotina y compuestos derivados. Front Pharmacol 4: 60, 2013.

19. Hotston MR, Jeremy JY, Bloor J, Koupparis A, Persad R y Shukla N: Sildenafil inhibe la regulación positiva de la fosfodiesterasa tipo 5 provocada con nicotina y factor alfa de necrosis tumoral en las células del músculo liso vascular cavernoso: Mediación por superóxido. BJU Int 99: 612‑618, 2007.

20. Henderson VW: cambios cognitivos después de la menopausia: influencia de los estrógenos. Clin Obstet Gynecol 51: 618‑626, 2008.

21. Domek‑Łopacińska K y Strosznajder JB: Metabolismo cíclico de GMP y su papel en la fisiología cerebral. J Physiol Pharmacol 56 (suplemento 2): S15‑S34, 2005.

22. Cui Q and So KF: Implicación de cAMP en la supervivencia neuronal y la regeneración axonal. Anat Sci Int 79: 209‑212, 2004.

23. Peixoto CA, Nunes AK, and Garcia‑Osta A: Phosphodiesterase‑5 inhibitors: Action on the signalingways of neuroinflamation, neurodegeneration, and cognition. Mediadores Inflamm 2015: 940207, 2015.

24. Biegon A, Kim SW, Logan J, Hooker JM, Muench L y Fowler JS: La nicotina bloquea la sintasa de estrógeno cerebral (aromatasa): estudios de tomografía por emisión de positrones in vivo en babuinos hembra. Psiquiatría biológica 67: 774‑777, 2010.

25. Bean LA, Ianov L y Foster TC: receptores de estrógeno, el hipocampo y la memoria. Neuroscientist 20: 534‑545, 2014. 26. Luine VN: Estradiol y función cognitiva: pasado, presente y futuro. Horm Behav 66: 602‑618, 2014.

27. Neugroschl J y Wang S: enfermedad de Alzheimer: diagnóstico y tratamiento en todo el espectro de gravedad de la enfermedad. Monte Sinaí J Med 78: 596‑612, 2011.

28. Murphy MP y LeVine H III: la enfermedad de Alzheimer y el péptido beta amiloide. J Alzheimers Dis 19: 311‑323, 2010.

29. Deshpande A, Mina E, Glabe C y Busciglio J: Diferentes conformaciones de amiloide beta inducen neurotoxicidad por distintos mecanismos en neuronas corticales humanas. J Neurosci 26: 6011‑6018, 2006.

30. Schilling T y Eder C: la producción y el cebado de especies reactivas de oxígeno inducidas por amiloide están reguladas de manera diferencial por los canales iónicos en la microglía. J Cell Physiol 226: 3295‑3302, 2011.

31. Palop JJ y Mucke L: Disfunción neuronal inducida por beta amiloide en la enfermedad de Alzheimer: de las sinapsis a las redes neuronales. Nat Neurosci 13: 812‑818, 2010.

32. Jagust W: ¿El amiloide es dañino para el cerebro? Perspectivas de los estudios de imagen humana. Cerebro 139: 23‑30, 2016.

33. Mendiola‑Precoma J, Berumen LC, Padilla K y Garcia‑Alcocer G: Terapias para la prevención y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Biomed Res Int 2016: 2589276, 2016.

34. Grossberg GT: Inhibidores de la colinesterasa para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer: seguir y permanecer. Curr Ther Res Clin Exp 64: 216‑235, 2003.

35. Cheng Q y Yakel JL: El efecto de la activación del receptor nicotínico 7 en la transmisión glutamatérgica en el hipocampo. Biochem Pharmacol 97: 439‑444, 2015.

36. Buckingham SD, Jones AK, Brown LA y Sattelle DB: Señalización del receptor de acetilcolina nicotínico: roles en la enfermedad de Alzheimer y la neuroprotección amiloide. Pharmacol Rev 61: 39‑61, 2009.

37. Giese KP y Mizuno K: Las funciones de las proteínas quinasas en el aprendizaje y la memoria. Learn Mem 20: 540‑552, 2013. 38. Diez H, Garrido JJ y Wandosell F: roles específicos de las isoformas de Akt en la apoptosis y la regulación del crecimiento de axones en las neuronas. PLoS One 7: e32715, 2012.

39. Huang EJ y Reichardt LF: Neurotrofinas: roles en el desarrollo y la función neuronal. Annu Rev Neurosci 24: 677‑736, 2001.

40. Del Puerto A, Wandosell F y Garrido JJ: Funciones de los receptores purinérgicos neuronales y gliales en el desarrollo neuronal y la enfermedad cerebral. Front Cell Neurosci 7: 197, 2013.

41. Brunet A, Datta SR y Greenberg ME: control independiente y dependiente de la transcripción de la supervivencia neuronal mediante la vía de señalización PI3K-Akt. Curr Opin Neurobiol 11: 297-305, 2001.

42. Shu Y, Zhang H, Kang T, Zhang JJ, Yang Y, Liu H y Zhang L: vía de señal PI3K/Akt involucrada en el deterioro cognitivo causado por la hipoperfusión cerebral crónica en ratas. PLoS One 8: e81901, 2013.

43. Horwood JM, Dufour F, Laroche S y Davis S: Mecanismos de señalización mediados por la cascada de fosfoinositida 3‑quinasa/Akt en la plasticidad sináptica y la memoria en la rata. Eur J Neurosci 23: 3375‑3384, 2006.

44. Chiang HC, Wang L, Xie ZL, Yau A y Zhong Y: la señalización de la quinasa PI3 está involucrada en la pérdida de memoria inducida por A beta en Drosophila. Proc Natl Acad Sci USA 107: 7060‑7065, 2010.

45. Yi JH, Baek SJ, Heo S, Park HJ, Kwon H, Lee S, Jung J, Park SJ, Kim BC, Lee YC, et al: La activación farmacológica directa de Akt rescata la enfermedad de Alzheimer como los problemas de memoria y la plasticidad sináptica aberrante. Neurofarmacología 128: 282‑292, 2018.

46. ​​Newhouse P, Kellar K, Aisen P, White H, Wesnes K, Coderre E, Pfaff A, Wilkins H, Howard D y Levin ED: Tratamiento con nicotina del deterioro cognitivo leve: ensayo clínico piloto doble ciego de 6 meses . Neurología 78: 91‑101, 2012.

47. Majdi A, Kamari F, Sadigh‑Eteghad S y Gjedde A: Perspectivas moleculares sobre los metabolitos de la nicotina que mejoran la memoria en el cerebro: una revisión sistemática. Frente Neurosci 12: 1002, 2018.

48. Srivareerat M, Tran TT, Salim S, Aleisa AM y Alkadhi KA: La nicotina crónica restaura los niveles normales de A y previene la memoria a corto plazo y el deterioro de E‑LTP en un modelo de rata con enfermedad de Alzheimer. Neurobiol Envejecimiento 32: 834‑844, 2011.

49. Knott V, Engeland C, Mohr E, Mahoney C e Ilivitsky V: administración aguda de nicotina en la enfermedad de Alzheimer: un estudio exploratorio de EEG. Neuropsicobiología 41: 210‑220, 2000.

50. Sherer TB, Chowdhury S, Peabody K y Brooks DW: Superación de obstáculos en la enfermedad de Parkinson. Mov Disord 27: 1606‑1611, 2012.

51. Barber M, Stewart D, Grosset D y MacPhee G: Percepción del paciente y del cuidador sobre el manejo de la enfermedad de Parkinson después de la cirugía. Edad 30 años: 171‑172, 2001.

52. Kinoshita KI, Tada Y, Muroi Y, Unno T e Ishii T: la pérdida selectiva de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta después de la administración sistémica de MPTP facilita el aprendizaje de extinción. LifeSci 137: 28‑36, 2015.

53. Ma C, Liu Y, Neumann S y Gao X: La nicotina del tabaquismo y la dieta y la enfermedad de Parkinson: una revisión. Transl Neurodegener 6: 18, 2017. 54. Lu JYD, Su P, Barber JEM, Nash JE, Le AD, Liu F y Wong AHC: El efecto neuroprotector de la nicotina en los modelos de enfermedad de Parkinson está asociado con la inhibición de PARP-1 y caspasa ‑3 escote. PeerJ 5: e3933, 2017. 55. Quik M, O'Leary K y Tanner CM: La nicotina y la enfermedad de Parkinson: Implicaciones para la terapia. Mov Disord 23: 1641‑1652, 2008.

56. Barreto GE, Iarkov A y Moran VE: Efectos beneficiosos de la nicotina, la cotinina y sus metabolitos como agentes potenciales para la enfermedad de Parkinson. Front Aging Neurosci 6: 340‑340, 2015.

57. Nicholatos JW, Francisco AB, Bender CA, Yeh T, Lugay FJ, Salazar JE, Glorioso C y Libert S: La nicotina promueve la supervivencia neuronal y protege parcialmente de la enfermedad de Parkinson al suprimir SIRT6. Acta Neuropathol Commun 6: 120, 2018.

58. Kim H, Kim HS y Kaang BK: memoria de miedo contextual elevada por el agotamiento de SIRT6 en neuronas excitatorias del cerebro anterior del ratón. Cerebro Mol 11: 49, 2018.

59. Yin X, Gao Y, Shi HS, Song L, Wang JC, Shao J, Geng XH, Xue G, Li JL y Hou YN: la sobreexpresión de SIRT6 en el hipocampo CA1 perjudica la formación de la memoria del miedo contextual a largo plazo . Informe científico 6: 18982, 2016.

60. Kaluski S, Portillo M, Besnard A, Stein D, Einav M, Zhong L, Ueberham U, Arendt T, Mostoslavsky R, Sahay A y Toiber D: funciones neuroprotectoras para la histona desacetilasa SIRT6. Representante celular 18: 3052‑3062, 2017.

61. Rousset B, Dupuy C, Miot F y Dumont J: Capítulo 2 Síntesis y secreción de hormonas tiroideas. En: Endotexto. Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al. (editores). MDText.com, Inc. South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK285550/. Consultado el 2 de septiembre de 2015.

62. DiezD, Grijota‑MartinezC, AgrettiP, DeMarcoG, TonaccheraM, Pinchera A, de Escobar GM, Bernal J and Morte B: Thyroid hormone action in the adult brain: Gene expression profiling of the effects of single and multiple dosis of triyodo‑L -tironina en el estriado de rata. Endocrinología 149: 3989‑4000, 2008.

63. Desouza LA, Ladiwala U, Daniel SM, Agashe S, Vaidya RA y Vaidya VA: La hormona tiroidea regula la neurogénesis del hipocampo en el cerebro de rata adulta. Mol Cell Neurosci 29: 414‑426, 2005.

64. Fekete C y Lechan RM: Regulación central del eje hipotálamo-pituitario-tiroideo en condiciones fisiológicas y fisiopatológicas. Endocr Rev 35: 159‑194, 2014.

65. Mariotti S y Beck-Peccoz P: Fisiología del sistema tiroideo hipotálamo-pituitario. En: Endotexto. De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G, et al (eds). MDText.com, Inc., South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK278958. Consultado el 14 de agosto de 2016.

66. Cheng SY: Múltiples mecanismos para la regulación de la actividad transcripcional de los receptores de hormonas tiroideas. Rev Endocr Metab Disord 1: 9‑18, 2000.

67. Bradley DJ, Towle HC y Young WS III: Expresión espacial y temporal de ARNm de receptores de hormonas tiroideas alfa y beta, incluido el subtipo beta 2, en el sistema nervioso de mamíferos en desarrollo. J Neurosci 12: 2288‑2302, 1992.

68. Williams GR: Clonación y caracterización de dos nuevas isoformas beta del receptor de la hormona tiroidea. Mol Cell Biol 20: 8329‑8342, 2000. 69. Brent GA: Mecanismos de acción de la hormona tiroidea. J Clin Invest 122: 3035‑3043, 2012.

70. Yen PM: Bases fisiológicas y moleculares de la acción de la hormona tiroidea. Physiol Rev 81: 1097-1142, 2001. 71. Ge JF, PengL, HuCM y WuTN: Deterioro del rendimiento del aprendizaje y la memoria en un modelo de rata con hipotiroidismo subclínico inducido por electrocauterización de hemitroides. J Neuroendocrinol 24: 953‑961, 2012. 72. Cooke GE, Mullally S, Correia N, O'Mara SM y Gibney J: El volumen del hipocampo está disminuido en adultos con hipotiroidismo. Tiroides 24: 433‑440, 2014.

73. Singh S, Rana P, Kumar P, Shankar LR y Khushu S: cambios neurometabólicos del hipocampo en el hipotiroidismo: un estudio de espectroscopia de resonancia magnética in vivo (1) H antes y después del tratamiento con tiroxina. J Neuroendocrinol: 28, 2016 doi: 10.1111/jne.12399.

74. Alzoubi KH, Aleisa AM, Gerges NZ y Alkadhi KA: La nicotina revierte el deterioro del aprendizaje y la memoria inducido por el hipotiroidismo de aparición en adultos: estudios conductuales y electrofisiológicos. J Neurosci Res 84: 944‑953, 2006.

75. Leach PT, Kenney JW, Connor DA y Gould TJ: participación de los receptores tiroideos en los efectos de la nicotina aguda en la memoria dependiente del hipocampo. Neurofarmacología 93: 155‑163, 2015.

76. Alzoubi KH, Aleisa AM y Alkadhi KA: Estudios moleculares sobre el efecto protector de la nicotina en el deterioro de la potenciación a largo plazo inducido por el hipotiroidismo de inicio en adultos. Hipocampo 16: 861‑874, 2006.

77. Pi HJ, Otmakhov N, El Gaamouch F, Lemelin D, De Koninck P y Lisman J: control CaMKII del tamaño de la columna vertebral y la fuerza sináptica: papel de los estados de fosforilación y acción no enzimática. Proc Natl Acad Sci USA 107: 14437‑14442, 2010.

78. Aleisa AM, Alzoubi KH, Gerges NZ y Alkadhi KA: Deterioro psicosocial inducido por estrés crónico de LTP del hipocampo: posible papel de BDNF. Neurobiol Dis 22: 453‑462, 2006.

79. Misrani A, Tabassum S, Wang M, Chen J, Yang L y Long C: Citalopram previene la reducción inducida por la privación del sueño en la señalización de CaMKII-CREB-BDNF en la corteza prefrontal del ratón. Brain Res Bull 155: 11‑18, 2020.

80. Mao LM, Jin DZ, Xue B, Chu XP y Wang JQ: Fosforilación y regulación de los receptores de glutamato por CaMKII. Sheng Li Xue Bao 66: 365‑372, 2014.

81. Aleisa AM, Helal G, Alhaider IA, Alzoubi KH, Srivareerat M, Tran TT, Al‑Rejaie SS y Alkadhi KA: El tratamiento agudo con nicotina previene el aprendizaje inducido por la privación del sueño REM y el deterioro de la memoria en ratas. Hipocampo 21: 899‑909, 2011.

82. Shilatifard A: modificaciones de cromatina por metilación y ubiquitinación: implicaciones en la regulación de la expresión génica. Revisión anual Biochem 75: 243‑269, 2006.

83. Marwick JA, Kirkham PA, Stevenson CS, Danahay H, GiddingsJ, Butler K, Donaldson K, Macnee W y Rahman I: El humo del cigarrillo altera la remodelación de la cromatina e induce genes proinflamatorios en pulmones de rata. Am J Respir Cell Mol Biol 31: 633‑642, 2004.

84. Volkow ND: Epigenética de la nicotina: Otro clavo en la tos. Sci Transl Med 3: 107ps143, 2011. 85. Kouzarides T: Modificaciones de cromatina y su función. Celda 128: 693‑705, 2007.

86. Brehove M, Wang T, North J, Luo Y, Dreher SJ, Shimko JC, Ottesen JJ, Luger K y Poirier MG: La fosforilación del núcleo de histonas regula la accesibilidad del ADN. J Biol Chem 290: 22612‑22621, 2015.

87. Zhang Y, Griffin K, Mondal N y Parvin JD: la fosforilación de la histona H2A inhibe la transcripción en las plantillas de cromatina. J Biol Chem 279: 21866‑21872, 2004.

88. Legube G y Trouche D: Regulación de las histonas acetiltransferasas y desacetilasas. EMBO Rep 4: 944‑947, 2003.

89. Vecsey CG, Hawk JD, Lattal KM, Stein JM, Fabian SA, Attner MA, Cabrera SM, McDonough CB, Brindle PK, Abel T y Wood MA: Los inhibidores de histona desacetilasa mejoran la memoria y la plasticidad sináptica a través de CREB: dependiente de CBP activación transcripcional. J Neurosci 27: 6128‑6140, 2007. 90. Kim MS, Akhtar MW, Adachi M, Mahgoub M, Bassel‑Duby R, Kavalali ET, Olson EN y Monteggia LM: An essential role for histone deacetylase 4 in synaptic plasticity and formación de la memoria. J Neurosci 32: 10879‑10886, 2012.

91. Pulvermuller F, Garagnani M y Wennekers T: Pensando en circuitos: Hacia una explicación neurobiológica en la neurociencia cognitiva. Biol Cybern 108: 573‑593, 2014.

92. Richter-Levin G, Canevari L y Bliss TV: Potenciación a largo plazo y liberación de glutamato en la circunvolución dentada: vínculos con el aprendizaje espacial. Behav Brain Res 66: 37‑40, 1995.

93. Aleisa AM, Alzoubi KH y Alkadhi KA: La nicotina previene la mejora de la depresión a largo plazo inducida por el estrés en el área del hipocampo CA1: Estudios electrofisiológicos y moleculares. J Neurosci Res 83: 309‑317, 2006.

94. Alkadhi KA: estrés crónico y patogénesis similar a la enfermedad de Alzheimer en un modelo de rata: prevención por nicotina. Curr Neuropharmacol 9: 587‑597, 2011.

95. Alzoubi KH y Alkadhi KA: El tratamiento crónico con nicotina revierte el deterioro inducido por el hipotiroidismo de la fase de inducción de L-LTP: papel crítico de CREB. Mol Neurobiol 49: 1245‑1255, 2014.

Departamento de Farmacología y Toxicología, Facultad de Farmacia, Universidad de Qassim, Buraydah 52571, Qassim, Reino de Arabia Saudita