Modulación de la memoria humana por estimulación cerebral profunda del circuito entorrinal-hipocampal

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Resumen

Trastornos neurológicos que afectan a los humanos.memoriapresentan un gran desafío científico, médico y social. Estimulación cerebral profunda (DBS, por sus siglas en inglés) directa o indirecta del sistema entorrinal-hipocampal, el principalmemoriahub, ha sido estudiado en personas con epilepsia o enfermedad de Alzheimer, con la intención de mejorarmemoriarendimiento o lentomemoriarechazar. A pesar de la variabilidad en los parámetros espaciotemporales de estimulación empleados hasta la fecha, es probable que la DBS futura para la memoria emplee enfoques matizados de ciclo cerrado que sean sinérgicos con los procesos fisiológicos nativos. El potencial para editar humanosmemoria—descifrar, mejorar, iniciar o borrar recuerdos específicos— sugiere interesantes posibilidades terapéuticas, pero también plantea considerables preocupaciones éticas.

Palabras llave: Estimulación cerebral profunda; neuromodulación;memoria; hipocampo; corteza entorrinal

Emily A. Mankin1, Itzhak Fried1,2,3,*

1Departamento de Neurocirugía, Universidad de California, Los Ángeles, Estados Unidos, 90024;

2Departamento de Psiquiatría y Ciencias Bioconductuales, Universidad de California, Los Ángeles, Estados Unidos, 90024;

3Centro Médico de Tel Aviv y Universidad de Tel Aviv, Tel Aviv, Israel

Fondo:

El reto

Uno de los desafíos críticos que enfrenta la sociedad en el siglo XXI es el espectro de una catástrofe cognitiva que afecta a millones de personas en nuestro medio, que enfrentan una pérdida gradual dememoria. Con el aumento del envejecimiento de la población y la prevalencia de diversas demencias, como la enfermedad de Alzheimer (EA), existe una necesidad creciente de encontrar medidas terapéuticas; sin embargo, no se han encontrado agentes farmacológicos efectivos que proporcionen un alivio sintomático que pueda restaurar la calidad de vida. Preservación de humanosmemoria, y su potenciación cuando está en declive es, por tanto, un gran desafío para la condición humana. Por lo tanto, debemos considerar el aumento de la memoria humana mediante la introducción de dispositivos neuroprotésicos que puedan interactuar con el cerebro humano a través de señales eléctricas o químicas. Para lograr un futuro biónico donde el cerebro y la máquina interactúen sin problemas, debemos considerar redes cerebrales específicas donde se haya establecido un papel causal directo en los procesos de memoria. Aquí consideramos la modulación externa del circuito entorrinal-hipocampal, el principal órgano de memoria declarativa y episódica del cerebro humano.

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Hay dos corrientes principales paralelas de descubrimiento que implican al lóbulo temporal medial (MTL), con su circuito hipocampal-entorinal, como el centro de la memoria declarativa (Buzsaki y Moser, 2013). En primer lugar, la literatura sobre roedores ha hecho grandes avances en la localización de los circuitos de la memoria espacial dentro del lóbulo temporal medio (Moser et al., 2008).

En segundo lugar, el lóbulo temporal medio es también el circuito principal del cerebro para transformar la experiencia de los primates humanos y no humanos en representaciones duraderas que luego pueden recuperarse conscientemente. Esto está respaldado por un gran cuerpo de ciencia básica y descubrimiento médico que va desde la neurofisiología de los primates y los estudios de lesiones hasta la electrofisiología humana y los estudios de neuroimagen, así como las lesiones cerebrales que resultan en déficits de memoria específicos (Squire, 2004). En conjunto, esta literatura respalda un modelo unificado del papel del circuito entorrinal-hipocampal que evoluciona a través de las especies para respaldar tanto la memoria espacial como la no espacial, que culmina en la memoria episódica y semántica humana.

Estimulación eléctrica en el cerebro humano.

Los principales medios para modificar la función cerebral son químicos (farmacológicos) y eléctricos. Por lo tanto, la estimulación eléctrica se ha utilizado para tratar la disfunción del cerebro humano en la enfermedad. En particular, la estimulación cerebral profunda (DBS) es una forma invasiva de estimulación eléctrica, en la que se implantan electrodos estimulantes directamente en el cerebro y pueden aplicar corriente eléctrica al tejido cerebral circundante.

Este enfoque se ha adoptado para modular circuitos neuronales con fines terapéuticos. Su uso ha tenido especial éxito en la enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento (Gross y Lozano, 2000). El uso de DBS también se está explorando en varios trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos como la depresión, el TOC y otros, con resultados prometedores (McLaughlin et al., 2016). Más recientemente, varios estudios han abordado el desafío de aplicar DBS al dominio de la memoria con la esperanza de mejorar el deterioro de la memoria que acompaña a varios trastornos, como la enfermedad de Alzheimer, la lesión cerebral traumática y la epilepsia.

Antes de la aplicación terapéutica de DBS, la estimulación eléctrica se empleaba comúnmente para mapear la función cortical. Iniciado por Wilder Penfield durante operaciones en pacientes despiertos bajo anestesia local, la estimulación eléctrica en áreas sensoriales y motoras primarias evocaba movimientos o sensaciones discretos, pero cuando se aplicaba en otros lugares, como las áreas de Broca y Wernicke o la circunvolución angular, interrumpía el desempeño en el habla y el lenguaje. tareas (Penfield y Jasper, 1954, Penfield y Perot, 1963, Penfield y Roberts, 1959). Tal interrupción de funciones cognitivas complejas indicó que los sitios estimulados estaban involucrados en la función probada. Además de dilucidar las regiones del cerebro generalmente involucradas en varias funciones, esto tuvo aplicaciones prácticas inmediatas, lo que permitió a los neurocirujanos identificar la corteza funcional que se debe evitar durante la cirugía (Szelényi et al., 2010, Ojemann et al., 1989).

Ojemann y sus colegas utilizaron estimulación eléctrica (2-10 mA, bipolar a 50 Hz) en la corteza durante tareas estructuradas para mapear procesos de memoria. Encontraron que la estimulación de sitios en la corteza temporal y frontal, cuando se aplica en varias etapas del procesamiento mnemotécnico, interrumpe el rendimiento de la memoria (reconocimiento de material verbal o visuoespacial o recuerdo libre) (Ojemann, 1978, Ojemann, 2003, Fried et al., mil novecientos ochenta y dos). El fundamento de estos estudios era similar al mapeo del lenguaje: las funciones complejas como la memoria deberían verse interrumpidas por una gran estimulación de la materia gris involucrada. El único sitio con la mejora de la memoria provocada por la estimulación fue, de hecho, en el tálamo, donde la estimulación del núcleo ventrolateral durante la codificación dio como resultado un mejor rendimiento en la recuperación posterior (Ojemann, 1975).

Aunque la estimulación cortical no condujo a una mejora de la memoria, tras la estimulación de sitios en el lóbulo temporal, los pacientes informaron ocasionalmente experiencias reales, recuerdos distintos o percepciones. (Penfield y Perot, 1963). Estas experiencias se caracterizaron por la viveza y la autenticidad ("más real que recordar"), pero nunca se activaron dos experiencias al mismo tiempo y los pacientes sabían que estaban en la sala de operaciones. Se sintió que estas experiencias demostraban representaciones duraderas en el lóbulo temporal que se volvieron accesibles a la conciencia humana mediante la sonda estimulante. Penfield luego postuló: "Hay una corriente de conciencia dentro del cerebro... escondido en las áreas interpretativas del lóbulo temporal hay un mecanismo clave que desbloquea el pasado" (Penfield, 1958).

Las respuestas experienciales evocadas por la estimulación eléctrica cortical del lóbulo temporal se han descrito en varias publicaciones desde Penfield (revisado en Lee et al. (2013b)), muchas de las cuales dan la impresión de recuerdos recordados que emergen en la plataforma de la conciencia. Sin embargo, estas respuestas fueron esporádicas y su relación con circuitos neuronales específicos fue difícil de diseccionar, especialmente porque se suponía que la estimulación afectaba a un volumen relativamente grande de tejido y neuropilo. Sin embargo, un informe reciente demostró la capacidad de generar flashbacks de memoria en el 48 % de las personas con enfermedad de Alzheimer a través de una fuerte estimulación (7–10 V) del fórnix y el área subcallosa (Deeb et al., 2019). Estas experiencias incluían tanto recuerdos autobiográficos y episódicos como recuerdos semánticos en forma de conceptos (p. ej., paciente "pensando en su hija"). Algunos de estos recuerdos adquirieron más detalle con niveles crecientes de estimulación. Estas anécdotas de estimulación que evocan recuerdos fuertes han inspirado nuevas líneas de investigación centradas en modular intencionalmente la función neuronal para comprender mejor los procesos neuronales involucrados en la memoria y explorar si dicha modulación podría usarse terapéuticamente.

Consideraciones espaciotemporales de la estimulación

La neuromodulación es una intervención espaciotemporal en la función cerebral que introduce cambios electroquímicos con un perfil temporal distinto en un circuito cerebral particular. Una gran fortaleza de la neuromodulación eléctrica, en comparación con la farmacológica, es su precisión relativa tanto en el dominio espacial como en el temporal. Dado que el sistema entorrinal-hipocampal, con sus complejas fibras aferentes y eferentes, está implicado de manera crítica en la memoria episódica, gran parte del trabajo reciente se ha centrado en la estimulación dentro de este circuito (Figura 1). La intervención puede limitarse a etapas particulares del procesamiento de la información, incluida la codificación, la consolidación y la recuperación. Alternativamente, se puede administrar de manera crónica, ya sea de forma continua, cíclica oa intervalos fijos, sin tener en cuenta los eventos externos. Además, la estimulación puede administrarse independientemente de, o en respuesta a, la actividad cerebral endógena.

El Circuito de Papez incluye el hipocampo (a), que se proyecta a través de la fimbria y el fórnix (b) a los cuerpos mamilares (c), que luego se proyectan a través del tracto mamillotalámico (d) al núcleo anterior del tálamo (e). Las fibras talamocorticales continúan hasta la circunvolución del cíngulo, desde la cual las fibras del cíngulo (f) inervan la circunvolución parahipocampal (g), que incluye la corteza entorrinal (h), así como muchas áreas corticales. El circuito se completa cuando la corteza entorrinal se proyecta hacia el hipocampo a través de varias vías, incluida la vía perforante. Otros componentes del sistema límbico incluyen el hipotálamo, la amígdala (i), el núcleo accumbens y los núcleos septales (j). Aunque no se considera parte del sistema límbico, el Nucleus Basalis de Meynert (k) también ha sido el objetivo de la estimulación cerebral profunda crónica para el tratamiento de la EA, debido a su gran cantidad de proyecciones colinérgicas en todo el cerebro. Las regiones que han sido seleccionadas para DBS y que se revisan aquí están sombreadas en color. Bosquejo del cerebro de Natalie Cherry, inspirado en las disecciones de (Shah et al., 2012).

Izquierda: corte coronal de una resonancia magnética ponderada en T1 de un participante con electrodos cerebrales profundos. Círculos rojos: ubicaciones de macroelectrodos adyacentes (espaciado de 3,5 mm); punto de mira rojo: posición de un electrodo de 100-um de diámetro que se utilizó para la microestimulación. Derecha: Agrandamiento del lóbulo temporal medial. Arriba: vías de sustancia blanca entre la corteza entorrinal y el hipocampo. Abajo: distintas regiones anatómicas del MTL. Adaptado con permiso de (Titiz et al., 2017).

Para cada estudio de DBS, entonces, es importante considerar el SITIO, la ESCALA espacial y temporal, la ETAPA de la memoria, el ESTADO del cerebro y los AJUSTES de estimulación. Aunque a continuación consideramos cada uno de estos por separado, se debe enfatizar que estas variables no son independientes, y su interacción podría afectar dramáticamente los resultados del estudio. Por lo tanto, dos estudios podrían estimular la misma región del cerebro y encontrar diferentes efectos sobre la memoria si otros factores difirieran.

A. Sistema de neuroestimulación sensible de circuito cerrado (RNS) (NeuroPace Inc) utilizado para el tratamiento de la epilepsia. El sistema incluye un neuroestimulador incrustado en el cráneo y conectado a dos cables de cuatro contactos, un cable de profundidad colocado en estructuras cerebrales profundas y/o una tira subdural colocada sobre la corteza. El sistema detecta la actividad cerebral (EEG intracraneal) y puede aplicar estimulación en lugares prescritos. Al detectar actividad epiléptica, puede proporcionar estimulación para evitar convulsiones (Figura ©2015, NeuroPace. Usada con autorización). B. Diseño propuesto para una neuroprótesis de hipocampo de circuito cerrado para la modulación de la memoria humana. Esta unidad incluye cables de profundidad colocados en el circuito entorrinal-hipocampal que brindan capacidades tanto de detección como de estimulación. El dispositivo amplía las capacidades más allá de los DBS y RNS actuales al incluir el registro de unidades individuales además de los potenciales de campo locales, detección y estimulación simultáneas, mayor número de canales (32 a 64), datos inalámbricos y transferencia de energía, y tamaño pequeño del implante. unidad. El diseño también incluye un auricular externo con módulos para el manejo seguro de datos, rechazo de artefactos, modelos de circuito cerrado y una batería para la alimentación. La transferencia de datos entre las partes intracraneal y extracraneal es inalámbrica mediante bobinas de RF en miniatura. (Basado en el diseño del proyecto UCLA DARPA RAM (Restoring Active Memory) (I. Fried, PI); ilustración cortesía de Dejan Markovic).

Hay una gran cantidad de literatura sobre la neuromodulación no invasiva en forma de estimulación eléctrica o magnética transcraneal. Estos métodos tienen una capacidad limitada para dirigirse focalmente a una estructura cerebral específica. Excepto por la referencia ocasional a estos métodos, limitaremos la discusión aquí a la aplicación invasiva y directa de estimulación eléctrica. De manera similar, hacemos referencia a algunos estudios en animales que han sido esclarecedores con respecto a los mecanismos por los cuales la estimulación cerebral profunda puede actuar sobre los circuitos de la memoria, pero una revisión exhaustiva de la literatura sobre animales está fuera del alcance de esta revisión.

Entornos clínicos para la estimulación intracraneal

Al igual que con todos los estudios que involucran electrodos intracraneales en humanos, las cuestiones éticas limitan la población de sujetos a aquellos para quienes existe una necesidad médica apremiante de colocar electrodos. Por lo tanto, una gran cantidad de estos estudios se han realizado en sujetos con epilepsia farmacológicamente refractaria que se sometieron a un control clínico de las convulsiones para identificar las regiones epileptógenas para una posible curación quirúrgica (p. ej., Suthana y Fried, 2012). Debido a que estos pacientes con frecuencia tienen electrodos colocados en el lóbulo temporal medial, son buenos candidatos para estudios de estimulación. Cabe señalar que el circuito hipocampal-entorrinal puede verse afectado en algunos pacientes con epilepsia, por lo que es posible que algunos resultados no se generalicen a la población no epiléptica. Por otro lado, se han derivado muchos conocimientos valiosos sobre la función del lóbulo temporal medial a partir de estudios en esta población, y mejorar la memoria de las personas con epilepsia es, en sí mismo, un objetivo terapéutico.

Además, DBS se ha explorado como un tratamiento potencial para una amplia variedad de enfermedades neuropsicológicas, incluidas enfermedades caracterizadas por deterioro cognitivo y pérdida de memoria, principalmente AD (Lv et al., 2018, Posporelis et al., 2018), aunque algunas También se han realizado ensayos en la enfermedad de Parkinson, demencia (Lv et al., 2018) y lesión cerebral traumática (TBI) (Kundu et al., 2018). La investigación de DBS en pacientes con EA se ha centrado en gran medida en la estimulación continua a largo plazo (meses a años) con la esperanza de que podría revertir o al menos retardar la progresión de la enfermedad (Tabla 1), mientras que la investigación con pacientes con epilepsia ha estudió principalmente si las estimulaciones breves dentro de paradigmas de memoria bien definidos tienen un efecto general positivo o negativo en el desempeño de la memoria posterior para esa tarea (Tabla 2).

¿DÓNDE? SITIO DE ESTIMULACIÓN

Estimulación del hipocampo propiamente dicho

En general, se ha encontrado que la estimulación eléctrica directa del hipocampo propiamente dicho altera la memoria y, por lo tanto, confirma el papel del hipocampo en la función de la memoria de la misma manera que la estimulación eléctrica de las áreas del lenguaje demostró su papel en el lenguaje (Bickford et al., 1958, Chapman et al., 1967, Ommaya y Fedio, 1972, Halgren y Wilson, 1985, Halgren et al., 1985). El primero de estos estudios utilizó altas amplitudes de estimulación, a menudo provocando descargas posteriores, que probablemente fueron la fuente de la amnesia inducida por la estimulación (Halgren y Wilson, 1985). Otros estudios anteriores estimularon múltiples sitios a la vez, por lo que el deterioro de la memoria no puede atribuirse directamente a la estimulación del hipocampo (Halgren et al., 1985).

Las oportunidades clínicas más recientes para estimular eléctricamente el hipocampo suelen implicar la aplicación de varios miliamperios de forma bipolar a través de contactos de 2 mm separados por unos pocos mm. Tal macroestimulación afecta múltiples capas y subregiones neuronales del hipocampo y es difícil ver cómo podría interactuar fisiológicamente de manera positiva con el delicado neuropilo del hipocampo. De hecho, la estimulación hipocampal directa ha llevado a resultados neutrales (Suthana et al., 2012, Coleshill et al., 2004, Lacruz et al., 2010, Fernandez et al., 1996, Kucewicz et al., 2018b) o negativos (Jacobs et al. al., 2016, Coleshill et al., 2004, Lacruz et al., 2010) resultados para la memoria cuando se entregan durante la codificación y se prueban poco después. Sin embargo, en un estudio reciente, la estimulación del hipocampo mejoró el recuerdo en una tarea de asociación de pares de palabras después de un largo retraso en la prueba (10 minutos) (Jun et al., 2019). Una pequeña cantidad de estudios también han abordado las consecuencias a largo plazo de la estimulación continua del hipocampo en personas que recibieron estimulación crónica durante un período de meses a años. En general, cuando la estimulación se aplicó de forma continua, durante todo el día, no se observó ningún cambio a largo plazo en el rendimiento de la memoria (Velasco et al., 2007, McLachlan et al., 2010, Boex et al., 2011, Miatton et al., 2011).

Un estudio reciente utilizó niveles de estimulación más fisiológicos, proporcionando microestimulación a través de muchos electrodos dentro del hipocampo en un circuito cerrado (Hampson et al., 2018). Las grabaciones de los subcampos del hipocampo CA3 y CA1 se utilizaron para modelar los patrones de activación de CA1 en función de la actividad de CA3. Más tarde, durante una tarea de coincidencia retrasada con la muestra, se registró la actividad en CA3 y, según el modelo, se aplicó estimulación en CA1 para imitar su resultado esperado. Esto condujo a un rendimiento significativamente mejorado en 6 de 7 pacientes, en comparación con una condición no estimulada o una condición de estimulación aleatoria, que de hecho perjudicó la memoria en algunos sujetos.

Estimulación del área entorrinal

Suthana et al. (2012) encontraron que la estimulación aplicada en el área entorrinal durante una tarea de navegación espacial mejoró el rendimiento posterior de la memoria, incluso cuando una estimulación idéntica en el hipocampo no proporcionó ningún beneficio. Esto marcó la primera demostración de que estimular una región del cerebro que se proyecta directamente al hipocampo podría ser más efectivo para mejorar la memoria que estimular el hipocampo adecuadamente. Sin embargo, un estudio posterior que utilizó una tarea similar encontró principalmente deterioro en los cinco pacientes que recibieron estimulación entorrinal (Jacobs et al., 2016). El mismo grupo también encontró una tendencia hacia el deterioro en ocho pacientes que recibieron estimulación en la corteza entorrinal durante una tarea de memoria verbal (Jacobs et al., 2016). Aún así, un tercer grupo encontró una mejora de los potenciales relacionados con eventos en el hipocampo después de la estimulación del área entorrinal durante una tarea de memoria de asociación de color de elementos, pero no tuvo un efecto conductual (Hansen et al., 2018). Una posible diferencia entre estos estudios es el sitio de estimulación dentro del área entorrinal, lo que podría conducir a diferentes efectos fisiológicos en el hipocampo. La resolución espacial de la macroestimulación puede ser demasiado grande para determinar la extensión anatómica de la estimulación, o si involucró tractos de materia blanca, materia gris o ambos (Figura 2). Además, las regiones extraentorinales a veces se estimularon simultáneamente con la estimulación entorrinal (p. ej., hipocampo o giro parahipocampal (Jacobs et al., 2016) o corteza perirrinal (Suthana et al., 2012)).

Para mitigar estos factores de confusión, Titiz y sus colegas aplicaron microestimulación (150 μA) a través de microcables pequeños y únicos (100 μm), en lugar de grandes contactos bipolares (Titiz et al., 2017), en un intento por delinear con mayor precisión el espacio. grado de estimulación. Al aplicar la microestimulación durante la fase de codificación de una tarea de reconocimiento de personas, encontraron una mejora de la memoria, pero el efecto fue más fuerte cuando el electrodo estimulante se colocó en la materia blanca (haz angular) del área entorrinal. El haz angular contiene una densa concentración de fibras de la vía perforante (Yassa et al., 2010, Zeineh et al., 2017), que suele ser el sitio de estimulación en estudios de potenciación a largo plazo (Bliss y Lomo, 1973) . La capacidad del electrodo estimulante para dirigirse a este tracto de fibra puede haber sido fundamental para el éxito de la estimulación.

Hasta la fecha, no se han realizado estudios de estimulación crónica en el área entorrinal en humanos. En roedores, sin embargo, algunos estudios de estimulación crónica se han mostrado prometedores. Los roedores con patología de Alzheimer mostraron beneficios para la memoria con la estimulación entorrinal a largo plazo (Mann et al., 2018, Zhang et al., 2015), probablemente debido a los efectos de la estimulación crónica en los procesos neuroanatómicos y moleculares, como un aumento en la neurogénesis y una disminución de A- y otros marcadores moleculares de la patología de Alzheimer (Mann et al., 2018).

Estimulación del fórnix

El fórnix es la vía eferente principal desde el hipocampo, y se proyecta indirectamente hacia el hipocampo y la corteza entorrinal a través de las diversas estaciones del circuito de Papez (Papez, 1937) (Figura 1). Por lo tanto, es una ruta potencial para la modulación de la actividad del hipocampo.

Después de una observación fortuita de flashbacks de memoria con estimulación del fórnix durante un procedimiento DBS y la subsiguiente mejora en los puntajes de memoria varios meses después (Hamani et al., 2008), se lanzó un ensayo clínico de Fase I con un año de tratamiento crónico bilateral de alta frecuencia. estimulación del fórnix en seis participantes con enfermedad de Alzheimer. El estudio estableció la seguridad con resultados clínicos mixtos (Laxton et al., 2010). El metabolismo de la glucosa aumentó después de un año de DBS en algunas regiones (Laxton et al., 2010) y el volumen del hipocampo aumentó (2 de 6 sujetos) o tuvo una tasa de atrofia más lenta en relación con los controles emparejados (Sankar et al., 2015). ). En un ensayo de fase II de seguimiento, a 42 participantes con EA leve se les implantaron estimuladores de fórnix bilaterales (Holroyd et al., 2015). Después de 12 meses, no se encontraron diferencias estadísticas entre los pacientes que recibieron estimulación activa y los que recibieron estimulación simulada (es decir, los estimuladores se implantaron pero se apagaron) en la medida de resultado primaria de deterioro cognitivo o en el metabolismo de la glucosa (Lozano et al., 2016) . Los análisis post-hoc sugirieron que mientras los menores de 65 años experimentaron una exacerbación de los síntomas considerablemente mayor que sus contrapartes no estimulados, los mayores de 65 años experimentaron una ralentización moderada de la progresión de la enfermedad en comparación con el grupo no estimulado (Lozano et al., 2016). Después de un segundo año, durante el cual todos los participantes recibieron estimulación activa, los grupos de activación tardía mostraron tendencias similares en el segundo año que el grupo de activación temprana en el primer año, incluido el aparente empeoramiento de los síntomas para los menores de 65 años (Leoutsakos et al. ., 2018).

Dos estudios pequeños en participantes con epilepsia también probaron la estimulación con nix. En uno, 4 horas de estimulación continua de baja frecuencia condujeron a mejoras moderadas en la porción de recuerdo diferido del MMSE (Koubeissi et al., 2013). Por otro lado, con un tamaño de muestra demasiado pequeño para el análisis estadístico, más de 20 minutos de estimulación theta-burst sugirieron un mejor rendimiento en una prueba de memoria de figuras complejas, pero la disminución en la retención de listas de palabras (Miller et al., 2015).

Los estudios en animales han probado los efectos conductuales de la estimulación del fórnix, junto con marcadores moleculares para una actividad neural o patología de la enfermedad. La estimulación crónica del fórnix mejoró el rendimiento de la memoria en el laberinto acuático de Morris bajo una variedad de paradigmas de estimulación y en roedores sanos y con problemas (Zhang et al., 2015, Hao et al., 2015), así como un rendimiento mejorado para la memoria de reconocimiento de objetos novedosos (Zhang et al., 2015), condicionamiento de miedo contextual (Hao et al., 2015) y una tarea de muestra retrasada que no coincide con la muestra (Sweet et al., 2014). Estos efectos en el rendimiento pueden atribuirse a los cambios moleculares inducidos por la estimulación, como el aumento de la neurogénesis y la carga neuronal y la disminución de la carga patológica (Leplus et al., 2019, Hao et al., 2015). La estimulación theta-burst a más corto plazo del fórnix a menudo rescató el rendimiento en tareas de memoria cuando se probó en roedores con condiciones de deterioro de la memoria, como TBI, inactivación del tabique medial o inyección de escopolamina (Hescham et al., 2013, Shirvalkar et al., 2010, Sweet et al., 2014).

Estimulación de otras áreas dentro del Sistema Límbico y Prosencéfalo

El Circuito de Papez es un conjunto de regiones cerebrales que forman un bucle interconectado que originalmente se propuso como base anatómica de la emoción (Papez, 1937). El circuito incluye el hipocampo, los cuerpos mamilares, el núcleo anterior del tálamo, la circunvolución del cíngulo, la circunvolución parahipocampal y la corteza entorrinal, y los tractos de sustancia blanca que los conectan (Figura 1). La modulación de cualquier componente en este circuito, así como las estructuras límbicas relacionadas, como la amígdala y los núcleos septales, pueden afectar la actividad del hipocampo y, por lo tanto, pueden considerarse para la modulación de la memoria.

La estimulación cerebral profunda del núcleo anterior del tálamo (ANT) se ha probado principalmente en modelos de ratas. Hesham y colegas (2015) no encontraron ningún efecto de la estimulación ANT a corto plazo ni en el comportamiento ni en la expresión de cFos. En una escala a más largo plazo, la estimulación crónica de ANT se ha mostrado más prometedora, probablemente debido a que la estimulación de ANT conduce a un aumento de la neurogénesis (Toda et al., 2008, Hamani et al., 2011). En un modelo de rata de AD, las ratas con estimulación ANT 4 semanas antes de la prueba mostraron un mejor rendimiento en Morris Water Maze. Sin embargo, esta mejora fue menos pronunciada que en los animales que recibieron estimulación en la corteza entorrinal o el fórnix (Zhang et al., 2015). La estimulación ANT crónica ha sido aprobada recientemente como tratamiento para la epilepsia refractaria. Los estudios iniciales han demostrado un efecto mínimo sobre la memoria humana en pacientes con implantes (Oh et al., 2012, Fisher et al., 2010), aunque con un mayor número de pacientes que reciben ANT DBS habrá una oportunidad de probar los efectos de la memoria de manera más extensa.

La estimulación de la amígdala tanto en ratas (Bass y Manns, 2015) como en humanos (Inman et al., 2018) no causó diferencias en la memoria en una prueba de memoria inmediata, pero mejoró la memoria cuando se probó después de un retraso de 1-días. La estimulación también aumentó la coherencia gamma baja entre las regiones del hipocampo CA1 y CA3 (Bass y Manns, 2015) o el acoplamiento theta-gamma entre la amígdala y la corteza perirrinal (Inman et al., 2018).

El tabique medial es una fuente primaria de inervación colinérgica para el hipocampo y juega un papel importante en la estimulación del ritmo theta del hipocampo. En estudios con roedores, la estimulación del tabique medial no ha tenido ningún efecto sobre la memoria en animales de control sanos, pero en modelos de roedores con epilepsia y TBI, la estimulación del tabique medial a frecuencia theta mejoró la memoria, incluso recuperándola a niveles equivalentes a los de personas no lesionadas. animales en aquellos con TBI (Lee et al., 2013a, Izadi et al., 2019).

El núcleo basal de Meynert en el prosencéfalo basal es la principal fuente de inervación colinérgica en toda la corteza, incluidas proyecciones recíprocas densas con cortezas límbicas y paralímbicas (Mesulam, 2013). La degeneración de este núcleo está implicada en los síntomas de la demencia, por lo que se ha propuesto como un objetivo potencial de DBS para la EA (Gratwicke et al., 2013). Si bien la estimulación crónica de esta área no ha detenido la progresión de la EA en estudios piloto pequeños (2 a 6 sujetos), parece haber frenado el deterioro cognitivo en relación con los controles emparejados (medido por ADAS-cog, memoria ADAS y puntajes MMSE) , tanto en la etapa temprana como en la tardía de la EA (Kuhn et al., 2015a, Kuhn et al., 2015b).

Estimulación Neocortical

El sistema entorrinal-hipocampal tiene extensas conexiones con la neocorteza. Hay una gran convergencia de información multisensorial desde la neocorteza temporal hacia el hipocampo a través de la corteza entorrinal, así como conexiones frontales con la MTL (Von Der Heide et al., 2013). Por lo tanto, la estimulación eléctrica de la neocorteza temporal y frontal puede utilizar estas conexiones altamente funcionales para modular el circuito entorrinal del hipocampo y afectar la función de la memoria.

Varios estudios de pacientes con epilepsia sometidos a evaluación con electrodos neocorticales han utilizado la estimulación cortical directa para sondear o modular la función de la memoria. Aunque los primeros estudios encontraron que la estimulación de la corteza lateral inducía déficits de memoria verbal o visuoespacial específicos (Penfield y Roberts, 1959, Fried et al., 1982, Ojemann, 1978), un estudio reciente encontró que la corteza temporal lateral era el único sitio, entre varios probados, donde la estimulación mejoró la memoria para listas de palabras (Kucewicz et al., 2018b). En otro estudio, la estimulación en la circunvolución frontal superior izquierda mejoró los tiempos de reacción en una tarea de memoria de trabajo (Alagapan et al., 2019).

Un enfoque que aprovechó la amplia cobertura de electrodos en muchos pacientes con epilepsia usó datos registrados de múltiples sitios para construir un clasificador para predecir el éxito o el fracaso de la memoria posterior en función de la actividad neuronal durante la codificación. Ezzyat y sus colegas (2017) se propusieron identificar estados en los que el cerebro podría presumiblemente beneficiarse de la estimulación. Primero demostraron mediante un análisis retrospectivo que si el cerebro ya estaba en un estado favorable para la codificación, la estimulación tendía a afectar la codificación posterior. Por otro lado, si el cerebro estaba en mal estado para la codificación, la estimulación tendía a aumentar el rendimiento de la memoria posterior (Ezzyat et al., 2017). La aplicación de este modelo y la estimulación prospectiva de la corteza temporal lateral de forma selectiva cuando el modelo predijo un estado de codificación deficiente condujo a una mejora en el rendimiento de la memoria para listas de palabras estimuladas en comparación con el rendimiento en listas sin estimulación (Ezzyat et al., 2018). Este estudio es único, en el sentido de que utilizó un enfoque de circuito cerrado para prescribir estimulación basada en señales cerebrales registradas en tiempo real.

El análisis de la actividad neuronal de múltiples sitios también puede permitir identificar regiones cerebrales conectadas funcionalmente que están moduladas por demandas de memoria. Kim y sus colegas identificaron pares de electrodos cuya actividad se correlacionó durante la recuperación de la memoria espacial y luego los estimularon conjuntamente, lo que condujo a un deterioro selectivo de la memoria espacial (Kim et al., 2018). De manera similar, Fell y sus colegas (2013) probaron si estimular el hipocampo y la corteza rinal en fase entre sí o en un protocolo de antifase podría tener efectos diferenciales. Encontraron una tendencia hacia la estimulación en fase que resultó en una mejor memoria que la ausencia de estimulación, que a su vez fue mejor que la estimulación en antifase. Juntos, estos estudios sugieren que se debe considerar la estimulación en múltiples sitios al diseñar protocolos para la modulación de amplias redes de memoria.

¿CUÁNDO? PERFIL TEMPORAL DE ESTIMULACIÓN

Así como el sitio de estimulación ha variado entre los diferentes métodos de investigación, también lo ha hecho el perfil temporal de la estimulación. Esto se relaciona con varias consideraciones, incluida la etapa de memoria en la que se proporciona la estimulación, el perfil temporal de la propia forma de onda de la estimulación, la duración de la estimulación y el retraso entre la simulación y la prueba. Recientemente, a medida que los métodos de circuito cerrado se han vuelto más accesibles, también se ha investigado la relación entre el tiempo de estimulación y el estado del cerebro.

Etapa de la memoria

Aunque el enfoque tradicional de la investigación de la memoria emplea una división en etapas de codificación, consolidación y recuperación, en el comportamiento continuo de la "vida real" estas etapas se entremezclan y no se pueden separar fácilmente en distintos segmentos de tiempo. La mayoría de las investigaciones que involucran estimulación basada en ensayos o basada en ítems ha proporcionado estimulación durante o justo antes de la codificación. Estos estudios, que produjeron resultados variables en el rendimiento de la memoria, se han revisado anteriormente.

De manera similar a la codificación, la estimulación del hipocampo durante la recuperación tuvo un efecto perjudicial o nulo en el rendimiento de la memoria (Halgren et al., 1985, Lacruz et al., 2010, Merkow et al., 2017). La estimulación durante la codificación y la recuperación puede tener efectos combinados, de modo que la memoria cambia en mayor medida que la estimulación solo durante uno u otro (Halgren et al., 1985, Lacruz et al., 2010). Sin embargo, el momento de la estimulación puede ser un factor crítico para la recuperación. normando et al. (2019) informaron un aumento transitorio específico del contenido en ondas de onda aguda (SWR) en el hipocampo antes del recuerdo libre. Esto podría servir como biomarcador temporal para la estimulación, similar a lo que se ha informado en roedores durante el sueño (ver más abajo; Maingret et al., 2016).

Las tareas de distracción a menudo se usan entre el entrenamiento y la prueba para aumentar la dependencia de la memoria en el hipocampo, por lo que la estimulación neocortical durante este período puede afectar la capacidad del hipocampo para mantener la memoria durante la distracción. De hecho, la estimulación directa del hipocampo durante una tarea de distracción entre la codificación y la recuperación condujo a un mayor deterioro que durante la codificación o la recuperación solas (Merkow et al., 2017).

El sueño es una ventana temporal importante cuando se produce la consolidación de la memoria dependiente del hipocampo, principalmente durante el sueño de ondas lentas (SWS). Existe una amplia literatura sobre roedores que respalda un modelo en el que el diálogo hipocampo-cortical durante el sueño de ondas lentas promueve la estabilización de las huellas de memoria lábiles para el almacenamiento a largo plazo (Buzsaki, 1989). Estos estudios identificaron firmas eléctricas específicas de consolidación, particularmente ondas de onda aguda, que ahora se consideran un mecanismo clave para la consolidación de la memoria.

En ratas, la supresión de las ondas mediante la estimulación de la comisura ventral del hipocampo durante las ondas agudas interrumpió los procesos de consolidación, lo que resultó en un peor rendimiento de la memoria (Girardeau et al., 2009). Maigret y sus colegas (2016) aplicaron estimulación neocortical en el lóbulo frontal sincronizada con las ondas de onda aguda, lo que mejoró el acoplamiento hipocampo-cortical y resultó en un mejor rendimiento en una tarea de memoria espacial en roedores.

Fernandez-Ruiz et al (2019) demostraron que la prolongación de ondas espontáneas mediante estimulación optogenética aumentaba la memoria en roedores durante el aprendizaje del laberinto, lo que lleva a preguntarse si la estimulación eléctrica en humanos también podría prolongar las ondas.

Las intervenciones durante SWS podrían modular los procesos de consolidación en humanos. Varios grupos han utilizado estimulación no invasiva (p. ej., estimulación de corriente continua transcraneal o estimulación magnética transcraneal) durante SWS. Proporcionar estimulación rítmica a la frecuencia de ondas lentas endógenas ha llevado a una mayor actividad de ondas lentas en pruebas de circuito abierto y cerrado (Marshall et al., 2006, Massimini et al., 2007, Bellesi et al., 2014). Unos relativamente pocos estudios que probaron la capacidad de la estimulación no invasiva para evocar ondas lentas también examinaron el impacto de esta intervención en la memoria; no obstante, un metanálisis de estos estudios sugiere que, en promedio, hay un beneficio positivo para la memoria con esta manipulación (Barham et al., 2016). La estimulación sensorial, especialmente las ráfagas rítmicas de ruido emitidas en el rango de frecuencia de onda lenta, también ha llevado a una mayor actividad de onda lenta (Bellesi et al., 2014), con al menos un estudio que informa una mejora concomitante de la memoria (Ngo et al. , 2013).

Juntos, estos estudios no invasivos en roedores y humanos sugieren que la etapa de consolidación de la memoria es un objetivo potencial para la mejora de la memoria a largo plazo. La capacidad de observar y responder en tiempo real a las características locales del sueño del hipocampo, que no se pueden medir ni enfocar de manera no invasiva, así como de intervenir directamente en diferentes puntos dentro del circuito hipocampal-entorinal-neocortical hace que el registro y la estimulación del cerebro sean profundos. durante el sueño una vía especialmente prometedora para tal mejora.

Parámetros de estimulación

La forma de onda de estimulación es probablemente un factor en el éxito de la estimulación para inducir cambios en la memoria. Los parámetros de estimulación pueden variar desde una estimulación continua de alta frecuencia hasta incluso un solo pulso. Siguiendo el modelo del éxito de la aplicación de DBS en la enfermedad de Parkinson, muchos estudios han aplicado estimulación continua de alta frecuencia a 130 Hz. La mayoría de estos estudios han considerado los efectos a largo plazo de la estimulación de alta frecuencia en pacientes con EA o han examinado los cambios en los marcadores moleculares de la memoria, la enfermedad y la actividad neuronal en modelos animales. La investigación en modelos animales a menudo parece prometedora, con una mayor presencia de cFos plus (Stone et al., 2011, Gondard et al., 2015, Hescham et al., 2016) y BrdU plus (Stone et al., 2011, Hao et al. ., 2015, Mann et al., 2018), niveles más altos de acetilcolina (Hescham et al., 2016), respuesta BOLD mejorada (Ross et al., 2016), marcadores reducidos de patología de la enfermedad (Mann et al., 2018 , Leplus et al., 2019), e incluso alguna mejora del comportamiento (Stone et al., 2011, Hao et al., 2015, Zhang et al., 2015, Mann et al., 2018). Desafortunadamente, los cambios de comportamiento correspondientes generalmente no se han confirmado en humanos (Laxton et al., 2010, Oh et al., 2012, Boex et al., 2011, Lozano et al., 2016).

Los esfuerzos para mejorar la memoria de elementos específicos generalmente se han dirigido a frecuencias de estimulación que reflejan ritmos endógenos prominentes en el hipocampo: la estimulación de 50 Hz está dentro del rango del ritmo gamma endógeno, mientras que la estimulación de 5 a 10 Hz pretende imitar la frecuencia theta. Los resultados variaron entre estos protocolos, y la estimulación de frecuencia theta mostró con más frecuencia una mejora (Koubeissi et al., 2013, Alagapan et al., 2019, Izadi et al., 2019, Lee et al., 2013a) y una división de estimulación de 50 Hz entre mostrar deterioro (Coleshill et al., 2004, Jacobs et al., 2016, Merkow et al., 2017, Halgren y Wilson, 1985) y mejora (Inman et al., 2018, Suthana et al., 2012, Bass y Manns, 2015, Fell et al., 2013). La combinación de estos enfoques al anidar un pulso de estimulación de mayor frecuencia dentro de un ritmo de baja frecuencia ha sido un enfoque prometedor en roedores (Boix-Trelis et al., 2006, Sweet et al., 2014), que a menudo produce una mejora de la memoria cuando la frecuencia es baja o alta. -la estimulación de frecuencia no lo hizo (Sweet et al., 2014, Shirvalkar et al., 2010). En humanos, la estimulación de ráfagas theta aún no está bien estudiada, pero ha mostrado resultados iniciales prometedores (Titiz et al., 2017, Miller et al., 2015).

Otro factor importante de la forma de onda de estimulación es la amplitud de la corriente de estimulación. Halgren demostró que la estimulación lo suficientemente fuerte como para causar descargas provocaba deterioro de la memoria (Halgren y Wilson, 1985). Por lo tanto, muchos estudios han elegido amplitudes de estimulación justo por debajo del umbral posterior a la descarga. Aunque la variabilidad en otros parámetros de estimulación impide un metanálisis del efecto de la amplitud, es notable que muchos de los estudios en los que la estimulación causó deterioro de la memoria utilizaron este enfoque, aplicando amplitudes de estimulación en el rango de miliamperios en lugar de microamperios. Una posible explicación de este efecto puede ser que es más probable que la estimulación de gran amplitud inhiba la activación neuronal, incluso a varios centímetros del sitio de estimulación (Mohan et al., 2019, Herrington et al., 2016).

Tiempo relativo a la actividad cerebral

Si la estimulación es para mejorar la memoria, es probable que funcione actuando en concierto con los mecanismos de memoria naturales del cerebro. Las estrategias de circuito cerrado que tienen en cuenta la actividad cerebral en curso se han utilizado de manera efectiva en estudios con animales, como mejorar la memoria bloqueando temporalmente la estimulación a ondas de onda aguda (Fernandez-Ruiz et al., 2019, Maingret et al., 2016) o apuntando una fase particular de los ritmos endógenos (Siegle y Wilson, 2014). Ha habido un número relativamente pequeño de estudios de estimulación de circuito cerrado en la memoria humana. Los estudios iniciales incluyen métodos de circuito cerrado que tienen en cuenta patrones de picos (p. ej., Hampson et al., 2018) o estados cerebrales derivados de datos (Ezzyat et al., 2017, 2018). Hasta ahora, estos métodos de circuito cerrado parecen prometedores para mejorar la memoria, pero se necesitarán más estudios para confirmar y refinar estos métodos.

La formación de la memoria implica mecanismos de plasticidad sináptica que requieren la coordinación de los potenciales de acción entre las poblaciones neuronales. En humanos, Rutishauser y sus colegas (2010) han demostrado que la codificación exitosa de la memoria en humanos se predice mediante una estrecha coordinación de la sincronización de los picos con la oscilación theta local. La estimulación dirigida a una sincronización precisa en relación con los ritmos cerebrales continuos es una estrategia que aún no se ha probado. en DBS humana. Sin embargo, el acoplamiento fase-amplitud entre bandas de frecuencia parece ser importante en la memoria humana (Mormann et al., 2005, Axmacher et al., 2010) y el sueño (Staresina et al., 2015, Niknazar et al., 2015). La evidencia de roedores también indica que la codificación y la recuperación pueden estar activas en distintas fases del ciclo theta (Hasselmo et al., 2002) o frecuencia de gamma (Colgin et al., 2009), lo que sugiere que apuntar a la fase o frecuencia apropiada podría amplificar los efectos de la estimulación. Se ha demostrado que enfocarse en ritmos de sueño específicos a través de sistemas de circuito cerrado es lo más efectivo para mejorar la consolidación a través de la estimulación auditiva (Ngo et al., 2013, Batterink et al., 2016, Bellesi et al., 2014).

¿QUÉ ESTAMOS MODULANDO?

La memoria es un fenómeno multifacético que existe en diferentes formas (Squire, 2004) y en diferentes escalas de tiempo. Incluso dentro del dominio de la memoria dependiente del hipocampo, existen múltiples variaciones que deben tenerse en cuenta. Los métodos que modulan la memoria de reconocimiento, por ejemplo, pueden no tener efectos similares en el recuerdo libre. Incluso dentro de un solo dominio, los efectos del mismo paradigma de estimulación pueden variar con el material a reconocer (como caras frente a palabras) (Lacruz et al., 2010). Las tareas que se basan principalmente en el procesamiento verbal frente al visual pueden lateralizarse de manera diferencial en el procesamiento humano (Smith y Milner, 1989, Fried et al., 1982, Ojemann, 1983, Haxby et al., 1996), de modo que el hemisferio de entrega de estimulación importa (Titiz et al., 2017).

El olvido es un proceso que ocurre con el tiempo. Si un beneficio de memoria de la estimulación estuviera relacionado con la protección contra el olvido, estos beneficios podrían enmascararse si la prueba de memoria se realiza demasiado pronto después del aprendizaje. La estimulación de la amígdala, por ejemplo, no mostró cambios aparentes en el rendimiento de la memoria para una prueba de memoria inmediata, pero mejoró la memoria de reconocimiento después de un retraso de un día tanto en humanos como en ratas (Inman et al., 2018, Bass y Manns, 2015) . De manera similar, si la estimulación provoca cambios moleculares que mejoran la memoria, dar tiempo para que ocurran estos cambios también puede descubrir efectos que no serían obvios en una prueba inmediata. Por ejemplo, ratones sanos que recibieron estimulación entorrinal seis semanas antes

a la codificación había mejorado las estrategias de búsqueda en el laberinto acuático de Morris después de un retraso de 4-semanas; estas escalas de tiempo son consistentes con el tiempo requerido para que un aumento inducido por estimulación en la neurogénesis afecte la memoria de un evento próximo (Stone et al., 2011). Por lo tanto, los estudios futuros deben seguir a los pacientes durante períodos de tiempo más prolongados.

Varias condiciones patológicas diferentes pueden provocar problemas de memoria, como demencia, epilepsia y lesión cerebral traumática. Cada uno viene con su propia causa subyacente, y enfocarse específicamente en los cambios neuronales subyacentes de cada condición puede ser fundamental para intervenciones exitosas. A veces es difícil separar el efecto de la estimulación sobre el proceso de la enfermedad y su efecto directo sobre la función de la memoria (p. ej., en la EA, mejorar los procesos de la memoria frente a ralentizar la progresión de la enfermedad). En pacientes con epilepsia, un mecanismo que parece afectar la memoria es cuando las descargas interictales inducen eventos fisiológicos, como husos de sueño, en momentos inapropiados (Gelinas et al., 2016). En tales casos, un método de estimulación de circuito cerrado dirigido a suprimir las descargas interictales podría ser efectivo.

Un avance relativamente reciente en el tratamiento de la epilepsia ha sido el advenimiento de dispositivos implantables crónicamente que estimulan en un circuito cerrado cuando se detectan ciertas firmas electrográficas (Figura 3A). Un estudio de seguimiento de 2-años de pacientes con epilepsia del lóbulo temporal con dichos dispositivos encontró un aumento bastante pequeño (2 por ciento) en las puntuaciones de memoria verbal (Loring et al., 2015).

DIRECCIONES FUTURAS

La neuromodulación de la memoria humana se ha centrado principalmente en el sistema entorrinal del hipocampo y su amplia red de objetivos eferentes y aferentes. Los estudios realizados hasta la fecha han implicado una variabilidad sustancial en las características espaciales y temporales de la intervención. Por lo tanto, es imperativo que los datos se compartan entre los investigadores, se establezcan criterios para monitorear una gran cantidad de variables relevantes en los centros de investigación (Suthana et al., 2018) y los estudios se planifiquen e interpreten en estrecha asociación con la neurociencia básica. El circuito entorrinal-hipocampal es una de las redes cerebrales más extensamente estudiadas y produce algunas de las correlaciones más sorprendentes entre los mecanismos neuronales y el comportamiento. Sin embargo, todavía existe una brecha sustancial entre el conocimiento obtenido de la ciencia básica y la capacidad de aplicarlo para modular los mecanismos de memoria en humanos. Por lo tanto, a pesar de la abrumadora cantidad de pacientes con trastornos neurológicos que afectan la memoria, advertimos contra el lanzamiento prematuro de grandes estudios de DBS en este campo y recomendamos estudios adaptativos más pequeños donde las variables espaciotemporales de modulación se puedan cambiar más fácilmente (Fried, 2015, Fried, 2016) .

Mientras miramos hacia el futuro de la modulación de la memoria, debemos considerar qué estamos tratando de modular. La mayoría de los estudios hasta la fecha se han llevado a cabo en pacientes con trastornos neurológicos, ya sea epilepsia o EA, en los que la memoria se ve afectada en diversos grados. Los estudios crónicos que aplican estimulación continua, como los estudios de fórnix en la EA, han tenido como objetivo principal alterar el proceso de la enfermedad que causa el deterioro de la memoria, mientras que los estudios agudos se han centrado en alterar transitoriamente la actividad neuronal para promover un estado mnemotécnico del cerebro. Sin embargo, estos no son enfoques mutuamente excluyentes. Por ejemplo, podría ser útil incluir estudios agudos de la memoria, donde los efectos momentáneos de la estimulación sobre la memoria pueden probarse directamente, en la población de pacientes con EA.

Mejorar la memoria probablemente requerirá aprovechar los mecanismos de memoria natural del cerebro de una manera más matizada que la mayoría de lo que ya se ha intentado. Es probable que la amplitud de la estimulación sea fundamental para saber si la estimulación actúa como una lesión o como un impulso, siendo menos probable que las amplitudes de los niveles fisiológicos induzcan una inhibición neuronal generalizada.

Aunque DBS se introdujo como un enfoque terapéutico para la enfermedad de Parkinson con la idea de que podría imitar una lesión, el pensamiento actual adopta un enfoque modulador de la red motora anormal que subyace a los síntomas de la enfermedad. La modulación de la cognición en general, y de la memoria en particular, puede resultar más desafiante ya que la evaluación de las variables moduladas es mucho menos obvia tanto para el paciente como para el médico en comparación con las variables motoras manifiestas, como el temblor o la rigidez. Además, en enfermedades como la EP y la epilepsia, el objetivo de la estimulación es detener o amortiguar los ritmos cerebrales oscilatorios anormales que generan síntomas, mientras que, en el caso de la memoria, el objetivo es facilitar la actividad de la red neuronal que conduce a la memoria. Lograr esto probablemente requerirá ajustar los parámetros de estimulación lejos de los protocolos de estimulación de alta frecuencia que se han utilizado habitualmente para DBS, con un enfoque en la identificación de parámetros que conducen a cambios fisiológicos que son consistentes con un rendimiento positivo de la memoria.

Queda trabajo sustancial para verificar los efectos fisiológicos de los protocolos de estimulación revisados ​​aquí, ya que muchos estudios informan solo efectos conductuales. Entre los que han informado efectos fisiológicos, es común un cambio en el poder gamma, posiblemente un reflejo de los potenciales de acción, o el acoplamiento theta-gamma (Inman et al., 2018, Shirvalkar et al., 2010, Stypulkowski et al., 2017, Ezzyat et al., 2017, Kucewicz et al., 2018a). Con respecto a la mejora de la codificación mediante estimulación entorrinal, se ha propuesto que el mecanismo subyacente implica el restablecimiento de los ritmos nativos del hipocampo humano (Suthana et al., 2012) o el arrastre de neuronas dentro de los subcampos del hipocampo (Diamantaki et al., 2018). El trabajo futuro también debería dilucidar las circunstancias en las que la estimulación influye directamente en el pico neuronal, modula la excitabilidad de las estructuras aguas abajo, arrastra el disparo neuronal hacia la coherencia o induce la potenciación a largo plazo (LTP). Por ejemplo, el uso de la estimulación theta-burst de la vía perforante (Titiz et al., 2017) puede mejorar la codificación a través de LTP en los subcampos del hipocampo. La capacidad de grabar en microcables y rechazar artefactos de estimulación ha permitido seguir formas de onda pico entre períodos de estimulación y no estimulación (O'Shea y Shenoy, 2018), lo que proporcionará información valiosa sobre los efectos inmediatos y retardados de la estimulación en individuos. respuestas neuronales.

Así como los primeros estudios aclararon las áreas del cerebro involucradas en funciones cognitivas particulares, los estudios más nuevos pueden usar la estimulación para mejorar nuestra comprensión de los mecanismos neuronales que subyacen a la memoria, ya que la estimulación eléctrica puede abordar la causalidad en lugar de la mera correlación. Por ejemplo, El-Kalliny y sus colegas (2019) demostraron una relación entre el rendimiento de la memoria y una deriva gradual en la potencia espectral de baja frecuencia en el lóbulo temporal, luego demostraron que el uso de estimulación eléctrica para cambiar esta deriva moduló el rendimiento de la memoria en consecuencia. De manera similar, evaluar cómo los patrones de actividad del hipocampo fueron modulados por la microestimulación que mejoró o no mejoró la especificidad de la memoria (Titiz et al., 2017) podría arrojar luz sobre las teorías de la separación del patrón del hipocampo humano.

Tales estudios destacan la importancia del diálogo entre la ciencia básica de la memoria y su modulación por estimulación eléctrica. La identificación de los diferentes efectos fisiológicos de la estimulación cuando la memoria se mejora o se impide proporcionará información sobre los mecanismos de la memoria, mientras que una mayor comprensión de las firmas de la memoria exitosa frente a la fallida proporcionará puntos de referencia contra los cuales probar el diseño de protocolos de estimulación. Un estudio reciente mostró que la estimulación de la corteza cingulada posterior aumentó la potencia gamma en el hipocampo, pero el resultado del comportamiento fue un deterioro de la memoria, lo que indica que un aumento en la actividad del hipocampo no necesariamente produce una mejora en la memoria (Natu et al., 2019) . En general, entonces, la evidencia convergente de múltiples estudios que informan no solo los efectos conductuales sino también fisiológicos de la estimulación pueden mejorar nuestra comprensión de los procesos de memoria y cómo mejorarlos.

El uso de métodos de circuito cerrado para calcular y enviar códigos neuronales apropiados directamente al hipocampo puede ser más efectivo que la estimulación externa fija, pero requerirá una comprensión mucho más clara del código neuronal nativo del hipocampo humano (Hampson et al., 2018). En ausencia de dicho modelo, dirigir la estimulación a los tractos de materia blanca puede ser un enfoque más fisiológico para manipular la actividad del hipocampo y reducir la interrupción de los cálculos neuronales en curso en las capas celulares del hipocampo (Titiz et al., 2017), utilizando un tren constante de estimulación de alta frecuencia que va desde 50 Hz a 200 Hz, como se ha utilizado en varios estudios hasta la fecha, puede basarse en la suposición amplia de que tales frecuencias reclutan células individuales en regiones objetivo dentro del circuito entorrinal del hipocampo. Seleccionar una forma de onda de estimulación más fisiológica, como frecuencias anidadas, podría mejorar el acoplamiento theta-gamma u otros patrones oscilatorios relevantes para la memoria. En general, cuanto más imita la estimulación los procesos fisiológicos nativos de la memoria, más probable es que resulte eficaz para mejorar la memoria.

Un desafío importante para el campo será traducir los hallazgos de los experimentos a corto plazo en tratamientos crónicos efectivos para personas que sufren problemas de memoria. El primer paso es aumentar la interrelación entre los estudios de memoria a corto plazo con pacientes con epilepsia y los estudios a más largo plazo de pacientes con implantes crónicos para EA o epilepsia. Los pacientes con epilepsia sometidos a estimulación para la memoria deben ser seguidos durante períodos de tiempo más prolongados para permitir el control de los efectos de la estimulación, como los inducidos por cambios moleculares, que pueden tardar en manifestarse. Por el contrario, el uso de parámetros naturalistas de circuito cerrado en pacientes sometidos a estimulación crónica, en lugar de centrarse exclusivamente en el objetivo de ralentizar la progresión de la enfermedad, puede aumentar su eficacia para mejorar la memoria (Senova et al., 2018). Los pacientes con epilepsia del lóbulo temporal que han recibido neuroestimuladores implantados de forma crónica, como el neuroestimulador sensible (RNS; Figura 3A), pueden ser una población de sujetos ideal para estos estudios cruzados, ya que su respuesta fisiológica a la estimulación y las pruebas de memoria se pueden registrar a largo plazo .

Otro desafío para el desarrollo de dispositivos neuroprotésicos viables será la transformación de experimentos de memoria estrictamente controlados, donde la estimulación y las tareas pueden combinarse cuidadosamente, para aplicar la estimulación adecuada durante el proceso continuo.

experiencias de la vida diaria. El uso de modelos de circuito cerrado para derivar el momento de una intervención mediante el análisis de estados del cerebro (p. ej., Ezzyat et al., 2017, 2018) o la evaluación de demandas externas específicas y la activación de la estimulación eléctrica en consecuencia pueden resultar estrategias útiles. Actualmente es difícil imaginar un método para la detección automática de si un individuo tiene problemas con la codificación o recuperación de información. Por lo tanto, las estrategias que tienen como objetivo la codificación y la recuperación de manera diferencial pueden ser difíciles de lograr. Sin embargo, a medida que avanza la investigación, podemos encontrar marcadores neuronales de intención o necesidad de codificación o recuperación. Mientras tanto, uno podría imaginar dar control a los usuarios de un dispositivo, permitiéndoles seleccionar un modo de "aprendizaje" versus un modo de "recuperación/prueba".

Una importante estrategia prometedora para la neuromodulación de la memoria puede implicar la mejora de la consolidación durante el sueño en función de la medición de biomarcadores de actividad neuronal que ocurren espontáneamente, como ondas lentas, husos y ondulaciones. En general, el sueño proporciona un período de tiempo relativamente estable con información ambiental limitada y actividad eléctrica decodificable y, por lo tanto, puede estar maduro para la neuromodulación para mejorar la consolidación de las huellas de la memoria.

Quizás la frontera final para la neuromodulación de la memoria sea refinar la especificidad de la modulación. La mayoría de los estudios en humanos hasta la fecha han involucrado intervenciones para mejorar las condiciones generales para codificar nueva información. La especificidad se limitó a los tipos de memoria o material evaluado (p. ej., memoria espacial, memoria para rostros o listas de palabras, etc.). Pero la pregunta permanece: ¿podemos mejorar o incluso "inceptar" una memoria seleccionada específica? Mediante el uso de técnicas optogenéticas en roedores, ha sido posible manipular engramas seleccionados, es decir, el subconjunto específico de células del hipocampo que contienen la clave de un recuerdo en particular, y activar un comportamiento que indica que se ha inducido el recuerdo (Ramírez et al., 2013). . En otro estudio, la estimulación durante el sueño NREM en roedores provocada por la reactivación de una célula de lugar en particular, inició un recuerdo de emoción positiva en un lugar en particular, evidenciado por la preferencia del animal por este lugar en el comportamiento de vigilia posterior (De Lavilléon et al., 2015). ).

Enfoques similares pueden ofrecer no solo el inicio sino también la eliminación de recuerdos específicos.

Consideraciones éticas: oportunidades y riesgos

Surgen varias cuestiones éticas al considerar el uso de la estimulación cerebral profunda para la modificación de la memoria. Las preocupaciones se pueden dividir en gran medida en consideraciones sobre la naturaleza invasiva de DBS y cuestiones relacionadas con la intervención externa en la memoria de un ser humano individual. Como procedimiento quirúrgico, la estimulación cerebral profunda conlleva riesgos relativamente pequeños, incluso en pacientes frágiles como los pacientes de edad avanzada con enfermedad de Alzheimer (Laxton et al., 2010). Estos riesgos incluyen principalmente infección y sangrado, lo que puede resultar en un déficit neurológico. Muchos estudios con múltiples electrodos de profundidad intracraneal (SEEG) implantados por razones de diagnóstico en pacientes con epilepsia donde comúnmente se pueden implantar más de 10 electrodos, muestran tasas bajas (1 a 2 por ciento) de hemorragia intracraneal o infección (Fenoy y Simpson, 2014).

Sin embargo, como una terapia invasiva que requiere someterse a neurocirugía, DBS debe realizarse con precaución. De hecho, advertimos contra los esfuerzos para aplicar DBS en individuos sanos. Aunque se ha encontrado que es seguro y bien tolerado, incluso para uso a largo plazo, puede haber riesgos imprevistos para las intervenciones quirúrgicas en el parénquima cerebral, incluidos posibles efectos secundarios neuropsicológicos desconocidos (Kubu y Ford, 2007). Por ejemplo, se ha descubierto que la depresión es un posible efecto secundario del uso de DBS en el ANT para la epilepsia (Tröster et al., 2017). Las preguntas éticas adicionales que rodean a DBS generalmente incluyen la selección de pacientes, el consentimiento informado y la igualdad de acceso a una intervención de alto costo (Bell et al., 2009, Unterrainer y Oduncu, 2015). La cuestión del consentimiento informado es especialmente relevante para el caso de la expansión de DBS para el tratamiento de la demencia u otro deterioro cognitivo.

La modificación de la memoria, especialmente si alcanza el nivel en el que se pueden manipular recuerdos específicos, plantea su propio conjunto de desafíos éticos. Debido a que nuestros recuerdos están fuertemente ligados a nuestro sentido del yo y de la identidad, la modificación de la memoria tiene implicaciones significativas para nuestra autonomía como seres humanos libres. ¿Nos precipitamos hacia una era en la que se puede editar la memoria humana?

Es cierto que difícilmente se podría argumentar en contra de proporcionar un impulso de memoria a un paciente con enfermedad de Alzheimer temprana que quiere seguir siendo un miembro activo y productivo de su entorno laboral y familiar. ¿Es tal "ayuda para la memoria" diferente de un audífono o un implante coclear? ¿Debería tratarse de manera diferente a los "difíciles de recordar" que a los "difíciles de oír"? Incluso cuando se trata de manipular recuerdos específicos, ¿se puede argumentar en contra de la eliminación de un recuerdo nocivo en un individuo con trastorno de estrés postraumático (TEPT), donde la capacidad de olvidar o disminuir una experiencia traumática específica puede aliviar un sufrimiento inmenso?

Por otro lado, ¿quién debe decidir bajo qué circunstancias se puede editar una memoria? ¿Especialmente si tal edición pudiera implicar no solo la decodificación y mejora de los recuerdos humanos, sino también el inicio y la eliminación de recuerdos específicos deseados o no deseados? ¿Cómo interactuaría la modificación de memorias individuales con toda la red de memoria? ¿Distorsionaría el sentido de la realidad y la identidad de una persona? (Hui y Fisher, 2015, Liao y Sandberg, 2008). Estas preguntas pueden ser de especial interés en las poblaciones vulnerables a las que se dirige la DBS, como aquellas con demencia, lesiones en la cabeza o PTSD. Si las tecnologías de edición de memoria avanzan significativamente, será importante contar con medidas de seguridad para evitar posibles usos indebidos, como la necesidad de múltiples niveles de escrutinio con cambios en los protocolos de estimulación. También se deben considerar escenarios más siniestros de aplicaciones equivocadas o abusivas de manipulación de la memoria o "piratería" de la mente humana para fines no terapéuticos.

La era actual implica el rápido desarrollo de varias tecnologías (Figura 3). Por un lado, los dispositivos implantados de circuito cerrado que interactúan con el cerebro humano en la vida diaria ya se encuentran en uso clínico o de investigación avanzada. Estos incluyen el dispositivo de neuroestimulación sensible (RNS, NeuroPace), aprobado por la FDA para su uso en epilepsia, y el RC plus S (Medtronic), capaz de transmitir señales neuronales en línea en individuos que se comportan. Al mismo tiempo, los dispositivos de registro y estimulación con cientos de electrodos y miles de canales de neurona única y datos de potencial de campo local ya se utilizan en la investigación con animales y están a punto de traducirse al uso humano. Estos incluyen la sonda Neuropixel (Jun et al., 2017) y la sonda implantada robóticamente de Neuralink (Musk, 2019). La gran cantidad de datos que producirán estas tecnologías, junto con el increíble ascenso de la inteligencia artificial, puede traducirse en un uso terapéutico para la manipulación de la memoria, incluso sin una comprensión suficiente de los mecanismos cerebrales subyacentes.

A medida que la investigación y la tecnología continúan impulsando la posibilidad de mejorar y modificar la memoria, debemos participar activamente en estas discusiones, alentando a especialistas en ética, neurocientíficos, neurólogos, neurocirujanos, psicólogos, ingenieros, cuidadores y otros ciudadanos interesados ​​a unirse a la conversación sobre el mejores formas de avanzar en la intervención responsable en uno de los pilares básicos de la individualidad y autonomía humana, nuestra memoria.