Efectos moduladores de las medicinas herbarias chinas sobre el metabolismo energético en las enfermedades cardíacas isquémicas-Ⅰ

INTRODUCCIÓN

La cardiopatía isquémica (CI) es la causa más común de muerte entre las enfermedades cardiovasculares, lo que impone una carga social y económica sustancial. El Estudio de Carga Global de Enfermedades de 2017 (GBD 2017) informó que el número total de muertes por CI aumentó de 7,30 a 8,93 millones entre 2007 y 2017 a nivel mundial (GBD 2017 Causas de Muerte Colaboradores, 2018). La CI se compone principalmente de enfermedad coronaria (que incluye angina, infarto de miocardio no fatal y muerte coronaria), isquemia miocárdica asintomática, muerte cardíaca súbita e insuficiencia cardíaca isquémica.Wang, 2014; Guo y otros, 2018). Los enfoques terapéuticos actuales dependen principalmente de intervenciones médicas como las estatinas, los fármacos antiplaquetarios y los receptores beta.bloqueadores beta (bloqueantes beta) e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), además de procedimientos quirúrgicos como la intervención coronaria percutánea (PCI) y la cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG). Aunque estas terapias médicas y quirúrgicas han demostrado ser eficaces para reducir la morbilidad y la mortalidad después de la CI, millones de pacientes todavía presentan síntomas clínicos, como opresión en el pecho, palpitaciones cardíacas, dificultad para respirar y fatiga. Por lo tanto, es crucial desarrollar nuevas estrategias de tratamiento que involucren diferentes mecanismos en la isquemia miocárdica e incluso en la reperfusión.

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El metabolismo energético cardíaco juega un papel importante en la progresión de las enfermedades cardiovasculares. Van Bilsen et al. (2004) propusieron el concepto de remodelación metabólica del miocardio. Con el desarrollo de la ciencia moderna y las tecnologías avanzadas, se reconoce cada vez más que las alteraciones en la energía del miocardio, como cambios en la utilización del sustrato energético, alteración de la fosforilación oxidativa mitocondrial y reducción en la capacidad de transferencia y utilización del trifosfato de adenosina (ATP), desempeñan un papel crucial en la mecanismos de la CI (Fukushima et al., 2015; Tuomainen y Tavi, 2017). La privación de energía cardíaca conduce a disfunción contráctil cardíaca, remodelación del ventrículo izquierdo e incluso insuficiencia cardíaca (IC). En consecuencia, cada vez hay más pruebas que respaldan que la modulación del metabolismo energético cardíaco puede ser un medio eficaz para mejorar la función cardíaca y ralentizar la progresión a insuficiencia cardíaca (Neubauer, 2007; Lang et al., 2015; Qi y Young, 2015; Yang et al., 2016 ; Tuomainen y Tavi, 2017). Las medicinas herbarias chinas (CHM) han llamado mucho la atención recientemente como una posible estrategia terapéutica para la prevención y el tratamiento de la isquemia miocárdica mediante la modulación del metabolismo energético. Es una estrategia novedosa paraproteger el miocardio isquémico contra la CI. Esta revisión se centra en la eficacia potencial de las hierbas, los principales componentes bioactivos (MBC) y las fórmulas herbales chinas (CHF) para modular el metabolismo energético cardíaco en la CI y los mecanismos asociados.

OBJETIVOS Y SEÑALIZACIÓN DEL METABOLISMO ENERGÉTICO CARDIACO PARA MEDICAMENTOS HERBARIOS CHINOS

La teoría de la medicina tradicional china sobre la "sangre Qi" está relacionada con el metabolismo energético cardíaco

El corazón de un adulto sano tiene demandas de energía constantemente elevadas y necesita contraerse para suministrar al cuerpo sangre y oxígeno de forma continua. Como centrales eléctricas de los cardiomiocitos, las mitocondrias suministran continuamente la energía necesaria para la contracción del músculo cardíaco. En condiciones normales, la mayor parte de la generación de ATP en el corazón de un adulto sano proviene de la fosforilación oxidativa mitocondrial, y el resto se deriva principalmente de la glucólisis. En un corazón isquémico, la fosforilación oxidativa mitocondrial alterada proporciona un suministro insuficiente de ATP a los cardiomiocitos. La evidencia disponible sugiere que el metabolismo energético cardíaco tiene una buena correlación con la función cardíaca. La capacidad reducida de transducción de energía cardíaca conduce a disfunción de la bomba cardíaca, alteración del flujo sanguíneo, disfunción contráctil cardíaca e incluso insuficiencia cardíaca (Huss y Kelly, 2005). La búsqueda de estrategias de tratamiento para modular el metabolismo energético cardíaco es uno de los principales desafíos en las enfermedades cardiovasculares.

Medicina tradicional china (MTC)se caracteriza por un "concepto holístico" de que el organismo es considerado como un todo. En la medicina tradicional china, el Qi y la sangre son las sustancias esenciales de los organismos que mantienen la actividad vital de los humanos. El Qi tiene funciones de promoción, calentamiento, consolidación y retención, que proporcionan energía para promover la circulación sanguínea y mantener la sangre fluyendo dentro de los vasos. Como el primer clásico médico chino y el origen de la teoría de la MTC, el Suwen del Clásico Interno del Emperador Amarillo describe el corazón que gobierna la sangre y los vasos. Significa que Heart-Qi promueve y mantiene la formación y circulación de sangre en los vasos para nutrir los órganos y tejidos, retener el equilibrio de los líquidos corporales y mantener las actividades fisiológicas normales. La abundancia del corazón, la suficiente sangre y la permeabilidad vascular son tres componentes principales que controlan la circulación normal de la sangre. En el corazón, Heart-Qi impulsa la síntesis de ATP a través de la ATP sintasa en las mitocondrias cardíacas para proporcionar la energía vital necesaria para la contracción y relajación del músculo cardíaco. Los síntomas de la isquemia miocárdica en pacientes clínicos incluyen principalmente opresión en el pecho, palpitaciones del corazón, dificultad para respirar y debilidad. Estos síntomas de isquemia miocárdica corresponden a los síntomas del síndrome de deficiencia de Qi cardíaco, que además causa trastornos de la circulación sanguínea y alteraciones de la microcirculación cardíaca que conducen al síndrome de estasis sanguínea. La deficiencia de Qi del Corazón también puede causar insuficiencia del Yang del Corazón, que se acompaña de una serie de síntomas como sudor frío e intolerancia al frío y a las extremidades frías. Además, la deficiencia de Qi cardíaco puede inducir hiperpermeabilidad microvascular, lo que provoca exceso de líquido, flema, edema y hemorragia. Basado en la teoría de la medicina tradicional china sobre la "sangre Qi", las hierbas medicinales chinas que pueden tonificar o regular el Qi y activar la sangre son prometedoras como un enfoque terapéutico importante para la modulación del metabolismo energético cardíaco en cardiología.

Los posibles objetivos del metabolismo energético cardíaco de las medicinas herbarias chinas

Las hierbas medicinales chinas, como las hierbas botánicas naturales, tienen una larga historia de uso clínico en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y tienen propiedades de numerosos objetivos farmacológicos potenciales. Tienen un gran y único potencial en el manejo del metabolismo energético cardíaco, especialmente en los aspectos de la función mitocondrial, el metabolismo de los lípidos y el metabolismo de la glucosa. Algunos de estos posibles objetivos se describen a continuación, categorizados por el proceso de metabolismo energético cardíaco. El proceso metabólico involucrado en el metabolismo energético cardíaco consta de tres componentes principales (Figura 1), a saber, preferencia de sustrato energético, fosforilación oxidativa mitocondrial y transferencia y utilización de ATP (Neubauer, 2007).

La utilización del sustrato energético representa el primer componente. Los cardiomiocitos pueden metabolizar todo tipo de sustratos energéticos, incluidos ácidos grasos, glucosa, glucógeno, lactato, cuerpos cetónicos y ciertos aminoácidos (Heggermont et al., 2016). Los ácidos grasos libres (AGL) y la glucosa ingresan primero al miocardio desde el plasma y luego se convierten respectivamente en acil-coenzima A (acil-CoA) y piruvato, el producto final glicolítico, en el citoplasma de los cardiomiocitos. La acil-CoA grasa de cadena larga se transporta a las mitocondrias a través de la carnitina palmitoil transferasa 1 y 2 (CPT1 y CPT2), mientras que el piruvato es absorbido por el transportador mitocondrial de piruvato (MPC) a las mitocondrias (Arumugam et al., 2016; Noordali et al. ., 2018).

El segundo componente es la fosforilación oxidativa mitocondrial, que suministra más del 95% del ATP que necesita el corazón maduro. Normalmente, la betaoxidación de ácidos grasos (FAO), la principal fuente de fosforilación oxidativa mitocondrial, proporciona más de dos tercios de las demandas energéticas del miocardio adulto, y el resto lo proporciona la oxidación de sustratos como carbohidratos, lactato y cetonas. cuerpos y varios aminoácidos (Heggermont et al., 2016). Estos flujos de sustrato mitocondrial a través de pasos metabólicos específicos (especialmente la betaoxidación de ácidos grasos y la oxidación de piruvato) producen acetil coenzima A (acetil-CoA), que posteriormente ingresa al ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) (Kolwicz et al., 2013). La nicotinamida adenina dinucleótido (NADH) y la flavina adenina dinucleótido (FADH2) se generan mediante el ciclo del TCA y la beta-oxidación, respectivamente (Schwarz et al., 2014). NADH y FADH2 alimentan electrones de alta energía a la cadena de transporte de electrones mitocondrial (ETC), generando un gradiente electroquímico a través de complejos ETC (complejo IV) a través de la membrana mitocondrial interna (IMM) que posteriormente impulsa la síntesis de ATP (Huss y Kelly, 2005). Entre ellos, la ATP sintasa (complejo V), como paso final de la fosforilación oxidativa mitocondrial, genera ATP fosforilando el adenosín difosfato (ADP). La transferencia de electrones entre complejos está mediada por la ubiquinona (CoQ) y el citocromo c (cyt c). Además de generar NADH y FADH2, el ciclo del TCA también produce un exceso de citrato en el citosol, donde se convierte en acetil CoA (Murphy et al., 2016; Noordali et al., 2018). El acetil CoA citosólico se convierte además en malonil CoA mediante la acetil CoA carboxilasa (ACC), mientras que el malonil CoA, un potente inhibidor CPT-1, se puede volver a convertir en acetil CoA mediante la malonil CoA descarboxilasa (MCD), regulando así la entrada de FFA en las mitocondrias una vez más (Fukushima et al., 2015; Noordali et al., 2018). El tercer componente comprende la transferencia y utilización cardíaca de ATP a través del sistema de creatina quinasa (CK) (Neubauer, 2007; Fukushima et al., 2015). Los fosfatos de alta energía se transfieren del ATP generado mediante la fosforilación oxidativa en las mitocondrias a la creatina (Cr), formando así fosfocreatina (PCr) y ADP por la acción de la creatina quinasa mitocondrial. La fosfocreatina se difunde rápidamente desde las mitocondrias hacia las miofibrillas y luego reforma ATP y Cr mediante la acción de la creatina cinasa miofibrilar (Neubauer, 2007). Posteriormente, la miosina ATPasa utiliza el ATP para producir la fuerza de contracción cardíaca, mientras que la Cr libre se difunde de regreso a las mitocondrias.

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La posible señalización transcripcional del metabolismo energético cardíaco de las medicinas herbarias chinas

Los mecanismos del metabolismo energético cardíaco son complejos y están controlados principalmente por proteínas metabólicas (enzimas y componentes transcripcionales) que regulan la expresión de una gran cantidad de genes implicados en el metabolismo energético del miocardio a través de múltiples vías metabólicas (Stanley et al., 2005). En particular, la estructura y función mitocondrial están reguladas por numerosos genes, incluidos los 37 codificados en el ADN mitocondrial y un número considerable codificados en el ADN nuclear (Ham y Raju, 2016). Cada vez está más claro que múltiples vías de señalización y diafonía nuclear-mitocondrial desempeñan un papel importante en la regulación del metabolismo energético cardíaco en condiciones isquémicas (Qi y Young, 2015; Murphy et al., 2016).

Las medicinas herbarias chinas también pueden modular numerosas vías potenciales debido a sus propiedades multicomponentes. Algunas de estas posibles vías se describen a continuación (Figura 2). La proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina (AMPK) es un sensor de energía intracelular crítico, y su activación está involucrada en múltiples vías de señalización, incluida la modulación del metabolismo de la glucosa y los ácidos grasos, la función mitocondrial y la autofagia (Murphy et al., 2016; Nishida y Otsu , 2016). AMPK consta de tres subunidades proteicas: una subunidad catalítica, que contiene el sitio Thr172 que debe fosforilarse para la activación de AMPK, y dos subunidades reguladoras (g y b) (Zaha y Young, 2012). La actividad de AMPK se activa en parte por un aumento en la relación AMP/ATP en estados de baja energía. Durante la isquemia miocárdica, la actividad de AMPK en el miocardio se activa como respuesta adaptativa al estrés de los cardiomiocitos, lo que lleva a una serie de cambios en las vías metabólicas. La activación de AMPK aumenta la captación celular de glucosa al mediar el transporte del transportador de glucosa 4 (GLUT4) desde el citosol a la membrana del sarcolema en la isquemia en una etapa adaptativa temprana (Russell et al., 2004; Qi y Young, 2015), y promueve glucólisis a través de la fosforilación de la fosfofructocinasa 2 (PFK2) (Marsin et al., 2000). AMPK puede inhibir la actividad de la glucógeno sintasa (GS), que promueve indirectamente la utilización de glucógeno (Qi y Young, 2015). Además, AMPK también desempeña un papel fundamental en la modulación del metabolismo de los lípidos. La AMPK activada facilita la captación miocárdica de ácidos grasos al promover la translocación del transportador de ácidos grasos CD36 (Luiken et al., 2003). Mientras tanto, la activación de AMPK da como resultado una disminución de los niveles de malonil-CoA mediante la inactivación de ACC, que promueve efectivamente la oxidación de ácidos grasos al aliviar la supresión de CPT-1 (Dyck y Lopaschuk, 2006) (Figura 1). Mientras tanto, el proceso de biogénesis mitocondrial se mantiene en un equilibrio dinámico, que sufre constantes fusiones y fisiones. Se sabe que la proteína 1 relacionada con la dinamina (Drp1) y la fisión 1 (Fis1) promueven la fisión mitocondrial. Las mitofusinas 1 y 2 (MFN1 y MFN2) median principalmente

fusión de membrana, mientras que Opa1 es el principal responsable de la fusión de membrana interna. El desequilibrio de la dinámica mitocondrial conduce a defectos en la morfología mitocondrial y disfunción mitocondrial durante contextos isquémicos. La activación de AMPK inducida por hipoxia puede promover la fisión mitocondrial mediante la fosforilación del factor de fisión mitocondrial (MFF), que se considera un receptor de la membrana externa mitocondrial para Drp1, una enzima esencial para proporcionar una fuerza impulsora en la fisión mitocondrial (García y Shaw, 2017). ). Además, la autofagia está regulada por la activación de AMPK, que restaura la función miocárdica deteriorada a través del objetivo mecanicista de la rapamicina (mTOR) (Wu et al., 2020a).

El coactivador del receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARg) (PGC-1a) es un mediador bien caracterizado de la biogénesis mitocondrial y respiratoria, y su actividad también puede modularse mediante la fosforilación de AMPK (Gundewar et al., 2009) ( Figura 2). Además de la fosforilación de AMPK, la actividad de PGC- 1a está estrechamente controlada por la desacetilación de la desacetilasa sirtuina-1 dependiente de NAD+ -(SIRT1), que promueve la biogénesis mitocondrial (Fernández-Marcos y Auwerx, 2011; Zaha y Young, 2012; Ham y Raju, 2016). Como cofactor, se sabe que PGC-1a controla la expresión de múltiples receptores nucleares y factores de transcripción, regulando así todo el fenotipo metabólico de los cardiomiocitos. PGC-1a modula la biogénesis mitocondrial y la fosforilación oxidativa activando directamente factores respiratorios nucleares (NRF1 y NRF2) y el factor de transcripción del receptor alfa relacionado con estrógenos (ERRa). NRF1 activa la síntesis posterior del factor de transcripción mitocondrial A (mtTFA), que regula la replicación, la transcripción y el mantenimiento del ADNmt (Kang y Hamasaki, 2005; Rowe et al., 2010). Como principal socio transcripcional de PGC-1a, ERRa puede inducir un aumento en la expresión de NRF2, modulando el ciclo y la diferenciación de los cardiomiocitos y la biogénesis mitocondrial (Ham y Raju, 2016). PGC-1a también coactiva PPARa, que participa en el metabolismo de los ácidos grasos en los cardiomiocitos (Finck, 2007; Lehman et al., 2000). Además, la activación de PGC-1a mejora la respiración mitocondrial al aumentar la expresión del citocromo c, las subunidades II y IV de la citocromo c oxidasa (COX II y IV) y la ATP sintasa (Choi et al., 2008; Espinoza et al. , 2010).

EFECTOS MODULADORES DE LAS MEDICAMENTOS HERBARIOS CHINOS SOBRE EL METABOLISMO ENERGÉTICO EN LA CI

El metabolismo energético cardíaco es altamente flexible en cuanto a los sustratos energéticos, con un equilibrio dinámico que se modifica con el envejecimiento, así como con los contextos fisiológicos y patológicos (Huss y Kelly, 2005; Arumugam et al., 2016). El aumento de la betaoxidación de los ácidos grasos con el envejecimiento se acompaña de una disminución progresiva del metabolismo glucolítico. El corazón fetal utiliza la oxidación de la glucosa como fuente importante de energía, mientras que el miocardio adulto depende considerablemente más del metabolismo de los ácidos grasos. Curiosamente, durante condiciones isquémicas, el perfil metabólico cardíaco muestra similitudes significativas con el del feto. Se considera que este fenómeno vuelve a la "fase fetal" (Tuomainen y Tavi, 2017). Además de los cambios en la utilización del sustrato cardíaco, las alteraciones en la función y la ultraestructura mitocondrial desempeñan un papel crucial en los mecanismos de la CI. Las mitocondrias cardíacas, como centrales eléctricas de los cardiomiocitos, implican una serie compleja de procesos de fosforilación oxidativa. No sólo son una fuente primaria de síntesis de ATP y producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en los miocitos cardíacos, sino que también desempeñan un papel fundamental en el proceso de apoptosis. La hipoxia/isquemia miocárdica inhibe una serie de procesos de fosforilación oxidativa mitocondrial y desvía el piruvato a lactato, lo que conduce a la acidificación celular. El cardiomiocito isquémico muestra una marcada reducción de la capacidad para sintetizar ATP, un aumento significativo de la producción de ROS mitocondrial, afluencia de calcio e incluso sobrecarga de Ca2+, lo que conduce a una transición de la permeabilidad de la membrana mitocondrial, pérdida del potencial de membrana mitocondrial (MMP) y pérdida del potencial de membrana mitocondrial (MMP). Hinchazón con liberación de citocromo c. Estos fenómenos provocan además la activación del apoptosoma y la apoptosis mediada por caspasa (Ham y Raju, 2016). En la reperfusión, se produce una serie de trastornos mitocondriales, incluido el rápido restablecimiento de la fosforilación oxidativa, la inhibición de la actividad de la cadena respiratoria, la acumulación de ROS mitocondrial, la sobrecarga de Ca2+, la apertura del poro de transición de permeabilidad de la membrana mitocondrial (mPTP), la dependencia mitocondrial. apoptosis e incluso muerte celular (Ham y Raju, 2016; Wu et al., 2020a).

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Los tratamientos modernos, como los IECA y los betabloqueantes, tienen efectos indirectos sobre el metabolismo cardíaco además de sus efectos clásicos, pero no influyen directamente en el metabolismo energético cardíaco (Neubauer, 2007). Cada vez hay más evidencia que sugiere que la modulación del metabolismo cardíaco puede ser un enfoque terapéutico prometedor en pacientes con CI (Noordali et al., 2018; Doehner et al., 2014; Heggermont et al., 2016). Actualmente se utilizan en ensayos clínicos moduladores metabólicos conocidos como la trimetazidina, la L-carnitina y la coenzima Q10. Los mecanismos metabólicos de estos moduladores implican principalmente la inhibición de la oxidación de ácidos grasos, la estimulación de la oxidación de la glucosa y la protección de la función mitocondrial (Suner y Cetin, 2016; Di Napoli et al., 2007; Xue et al., 2007; Fotino et al. ., 2013). En la medicina tradicional china, las hierbas medicinales chinas se utilizan ampliamente en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares en las clínicas. Los CHM tienen sus ventajas que se deben a las propiedades farmacológicas de múltiples componentes, múltiples objetivos y múltiples vías. Un número cada vez mayor de estudios ha demostrado que los HMC que reponen Qi o Yang y activan la sangre o resuelven la estasis sanguínea pueden regular el metabolismo energético cardíaco en la CI (Wong y Ko, 2013; Chen et al., 2015; Zhang et al., 2013; Li et al., 2018a).

En este artículo, resumimos principalmente los efectos metabólicos y los mecanismos subyacentes de las hierbas medicinales chinas, el principal componente bioactivo de los HMC y las fórmulas herbarias chinas en la CI, respectivamente (Tablas 1 y 2). En particular, el modelo de infarto agudo de miocardio suele ser inducido mediante ligadura de la arteria coronaria descendente anterior izquierda (LAD), que es el modelo quirúrgico animal más utilizado. El modelo de infarto de miocardio inducido por isoproterenol (Iso) es un modelo de IM no quirúrgico bien desarrollado (Kumar et al., 2016). Por lo tanto, los principales criterios de inclusión incluyeron el modelo de IM iso-incluido, el modelo de IM inducido por ligadura de la arteria coronaria LAD y el modelo de lesión por isquemia y reperfusión (I/R) miocárdica. Los principales criterios de exclusión incluyeron entrenamiento físico, análisis metabolómico, modelo de insuficiencia cardiaca inducida por angiotensina II, modelo de insuficiencia cardiaca inducida por ligadura de la aorta abdominal, isquemia miocárdica inducida por cloruro de cobalto y lesión miocárdica inducida por doxorrubicina.

Efectos metabólicos y mecanismos de las hierbas y principales componentes bioactivos

Qi vigorizante y reponedor

Astrágalo mongholicus Bunge (Astragali Radix)

Astragalus mongholicus Bunge (Astragalus membranaceus, AM), también conocido como Huang-qi en China, se considera una de las principales medicinas reponedoras de Qi. Clasificada como una hierba de primer nivel en "Shen Nong Ben Cao Jing", Astragalus mongholicus Bunge se usa ampliamente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares (Ma et al., 2013). Estudios recientes se han centrado en sus efectos cardioprotectores, especialmente los relacionados con la mejora del metabolismo energético. El extracto de Astragali Radix (ARE) ejerce un efecto cardioprotector contra el infarto de miocardio inducido por la ligadura de LAD al rectificar los niveles de FFA, ácido pirúvico (PA) y ácido láctico (LA) en suero y tejido de miocardio, produciendo así más energía (Jin et al. ., 2014). Los astragalósidos se extraen aproximadamente de Astragali Radix. Los astragalósidos (5 mg/kg/día, ip) mostraron efectos protectores al reequilibrar la homeostasis del Ca2+ intracelular y regular el metabolismo energético en la lesión isquémica del miocardio inducida por Iso. Sin embargo, aún no se ha informado sobre el mecanismo de los astragalósidos (Chen et al., 2006). Se ha informado que el astragalósido IV (AS-IV), un componente bioactivo importante de los astragalósidos, mejora la disfunción cardíaca y modula el metabolismo energético en el modelo de rata MI. El mecanismo metabólico puede estar mediado mediante la promoción de la expresión del Complejo V y de la subunidad delta de la ATP sintasa (ATP5D) (Cui et al., 2018). Otro ensayo identificó las funciones metabólicas de ASIV en la isquemia miocárdica y la lesión por isquemia/reperfusión. AS-IV también mejoró la expresión de ATP5D y el Complejo V (Tu et al., 2013). Estos resultados indican que AS-IV puede regular el metabolismo energético a través de la respiración mitocondrial. Además, AS-IV puede modular la biosíntesis de energía. Zhang et al. (2015) encontraron que AS-IV mejoró la hemodinámica cardíaca, la energía mediada

biosíntesis y expresión de ATP5D y PGC-1a reguladas positivamente en la lesión cardíaca inducida por Iso. En los miocitos ventriculares de rata neonatal (NRVM), el mecanismo cardioprotector de AS-IV puede estar mediado mediante la regulación de la señalización del factor nuclear NF-kB/PGC-1a (Zhang et al., 2015). La glucógeno sintasa quinasa-3b (GSK-3b), una proteína quinasa de serina/treonina, interactúa con proteínas mitocondriales como PI3K-Akt, PGC-1a y subunidades de mPTP, que juega un papel esencial en relación con la biogénesis mitocondrial, la permeabilidad mitocondrial y el metabolismo del glucógeno (Yang et al., 2017a). La formononetina es el principal compuesto isoflavonoide de Radix Astragali. La formononetina mejoró la fosforilación de GSK-3b y Akt en células H9c2 durante la privación de oxígeno-glucosa (OGD) y la reoxigenación, reduciendo así la actividad de GSK-3b hacia la apertura de mPTP (Cheng et al., 2016). Kaempferol, un flavonoide natural, existe en Astragalus mongholicus Bunge y Panax ginseng CAMey. Kaempferol mostró efectos cardioprotectores a través de la vía mitocondrial contra la lesión por isquemia/reperfusión en NRVM. Los mecanismos cardioprotectores pueden estar mediados por SIRT1 (Guo et al., 2015). Los polisacáridos del astrágalo (AP) podríanmejorar la biosíntesis de energía cardíaca y prevenir la lesión isquémica cardíaca inducida por Isoregulando el factor de necrosis tumoral TNF-a/PGC-1una biosíntesis de energía mediada por señales, tanto in vivo como in vitro. Entre ellos, ATP5D, PGC-1a y piruvato deshidrogenasa quinasa isoforma 4 (PDK4) aumentaron, lo que significa que la AP puede estar relacionada con el metabolismo energético (Luan et al., 2015).

Panax ginseng CAMey. (RG)

Panax ginseng CAMey. (Radix ginseng), también conocido como Ren Shen, es bien conocido por su efecto de "reposición de Qi" en la medicina tradicional china y figura como una hierba de primer nivel en "Shen Nong Ben Cao Jing". En la última década, los ingredientes activos representativos de Radix ginseng (incluidos Ginsenósido Rb1, Ginsenósido Rd, Ginsenósido Rg1, Ginsenósido Rg5, Panax ginsengPolisacáridoy ginsenósidos totales) han demostrado ejercer efectos significativos sobre el metabolismo energético. Se ha demostrado que el ginsenósido Rb1 (Rb1), uno de los principales ingredientes eficaces del Panax ginseng, modula el metabolismo energético en la isquemia miocárdica y la lesión por reperfusión, la hipertrofia e incluso la insuficiencia cardíaca (Zheng et al., 2017). En modelos de infarto de miocardio en ratas, Rb1 podría aumentar la expresión del ATP5D mitocondrial y del complejo V (Cui et al., 2018). En la lesión por isquemia/reperfusión, Rb1 redujo el tamaño del infarto, inhibió la apertura de mPTP, restauró la MMP y reguló positivamente la expresión de p-AKT y p-GSK-3b. Estos resultados indican que los efectos protectores de Rb1 contra la lesión miocárdica inducida por I/R pueden estar asociados con la protección de la función mitocondrial (Li et al., 2016b). De manera similar, Rb1 podría proteger los miocitos cardíacos y modular el metabolismo energético contra la lesión miocárdica inducida por I/R a través de la vía de señalización RhoA (Cui et al., 2017). Ginsenoside Rd (Rd) es otro extracto biológicamente activo de Panax ginseng CAMey. Wang y cols. (2013) descubrieron que Rd ejercía efectos cardioprotectores al estabilizar la MMP y atenuar la liberación del citocromo c mitocondrial en la lesión por isquemia/reperfusión miocárdica. Como compuesto principal del Radix ginseng, el ginsenósido Rg1 (Rg1) moduló el metabolismo energético en lesiones por isquemia/reperfusión al mejorar el contenido de ATP y la actividad de los complejos de la cadena respiratoria de las mitocondrias, lo que podría estar parcialmente relacionado con su unión a RhoA y la consiguiente inhibición de RhoA. /Vía ROCK (Li et al., 2018b). In vitro, el tratamiento con Rg1 (12,5 mM) ejerció un efecto cardioprotector al regular la dinámica mitocondrial y se logró moderando la desregulación de la glutamato deshidrogenasa (GDH) y MFN2. Sin embargo, Rg1 no tuvo efectos significativos sobre MFN1, OPA1 y Drp1 (Dong et al., 2016). La hexoquinasa II mitocondrial (HK-II), como molécula clave en la glucólisis, puede mantener la integridad mitocondrial y prevenir la muerte mitocondrial (Roberts y Miyamoto, 2015). El ginsenósido Rg5 (Rg5) mejoró la lesión isquémica del miocardio inducida por isoinhibición al inhibir la oxidación de los ácidos grasos y regular el desequilibrio de la dinámica mitocondrial. Rg5 puede mejorar la disfunción mitocondrial al regular la unión de HKII mitocondrial y reducir el reclutamiento de Drp1 en las mitocondrias mediante la activación de Akt (Yang et al., 2017c). El polisacárido de Panax ginseng (PGP) tuvo efectos cardioprotectores y protegió la función mitocondrial en la lesión I/R del miocardio. In vitro, PGP redujo la liberación de citocromo c mitocondrial, mantuvo la MMP y restableció la respiración mitocondrial (Zuo et al., 2018). Se ha informado que los ginsenósidos totales (TGS) de RG mejoran el metabolismo energético al aumentar el metabolismo de la glucosa y activar la expresión de proteínas relacionadas con el ciclo de TCA en el miocardio isquémico de rata (Wang et al., 2012).

Rhodiola rosea L. (RR) Se ha demostrado que Rhodiola rosea L., una planta muy conocida en el Tíbet, trata una amplia gama de afecciones cardiovasculares, incluidas la cardiopatía isquémica, la arritmia y la angina de pecho (Yu et al., 2014; Liu et otros, 2016). Salidroside (SAL) es el componente principal extraído y purificado de Rhodiola. Chang et al. (2016) informaron que SAL tenía efectos cardioprotectores al regular el metabolismo energético en la lesión miocárdica inducida por oclusión de la arteria coronaria. SAL mejoró el contenido de ATP y glucógeno a través del eje AMPK/PGC-1a y de las vías de señalización AMPK/NFkB (Chang XY et al., 2016).

Ganoderma lucidum (GL)

El Ganoderma lucidum (hongo Reishi), conocido popularmente como Lingzhi en los países asiáticos, tiene efectos antioxidantes y cardioprotectores. El extracto de Ganoderma lucidum mejoró la lesión isquémica del miocardio al mejorar la disfunción mitocondrial en ratas con infarto de miocardio inducido. El mecanismo puede estar relacionado con las actividades de las enzimas del ciclo del TCA y los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial, como los complejos I, II, III y IV (Sudheesh et al., 2013). El polisacárido del atrio de Ganoderma (PSG-1) se considera un ingrediente bioactivo importante en Ganoderma Lucidum. Li y col. (2010) informaron que el PSG-1 protegía a los cardiomiocitos mediante vías mitocondriales en la lesión NRVM inducida por hipoxia/reoxigenación. El PSG-1 redujo la liberación de citocromo c de las mitocondrias al citosol y mejoró los niveles de MMP (Li et al., 2010).

Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino (GPM)

Como uno de los medicamentos reponedores de Qi, Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino ejerce efectos antihipertensivos, antihiperlipidemia, antiinflamatorios y antienvejecimiento (Zhang et al., 2018a). Los gipenósidos (GP) son las principales saponinas de Gynostemma pentaphyllum, que poseen efectos cardioprotectores en ratas con infarto de miocardio. Yu et al. (2016) encontraron que el GP redujo significativamente el tamaño del infarto de miocardio y protegió la función mitocondrial en la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica. GP mejoró los niveles de ATP, reguló las actividades enzimáticas de la cadena de respiración mitocondrial y mantuvo la integridad de la membrana mitocondrial (Yu et al., 2016).

CISTANCHE TUBULOSA NATURAL PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES PHGS75% ECH 30% ACT 12%