Mecanismos moleculares de los trastornos del metabolismo de los lípidos en la enfermedad renal crónica

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Hamid Moradi et al.

1. RESUMEN

La enfermedad renal crónica (ERC) es una afección progresiva caracterizada por un daño renal prolongado que, con el tiempo, puede conducir a una enfermedad renal en etapa terminal (ESRD). La ERC se puede clasificar en diferentes etapas según la extensión del daño renal y el grado de disfunción renal, y la ESRD que requiere terapia de reemplazo renal se considera la etapa final. Es importante tener en cuenta que la ERC en todas sus formas se asocia con aterosclerosis acelerada, enfermedad cardiovascular (CV) y malos resultados cardiovasculares. Si bien una serie de factores contribuyen al alto riesgo de mortalidad CV en esta población de pacientes, la dislipidemia se considera un factor clave en la patogenia de la enfermedad CV en la ERC. Los mecanismos moleculares responsables de los trastornos lipídicos asociados con la ERC son únicos y están muy influenciados por la etapa de la enfermedad renal, la presencia y el grado de proteinuria y, en pacientes con ESRD, la modalidad de terapia de reemplazo renal. Este artículo proporciona una descripción detallada de los mecanismos moleculares que causan la dislipidemia y la naturaleza de los trastornos de lípidos asociados con la ERC y la ESRD.

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2. INTRODUCCIÓN

La prevalencia de la enfermedad renal crónica (ERC) continúa aumentando en todo el mundo y se estima que hay aproximadamente 25 millones de pacientes con ERC de moderada a grave (etapa III-V) en los Estados Unidos (EE. UU.) (1). Además, estimaciones de proyecciones recientes indican que China puede tener una mayor prevalencia de pacientes con ERC que EE. UU. en un futuro próximo (2, 3). Por lo tanto, la ERC es una epidemia global con importantes consecuencias sociales, de salud y económicas, cuyo impacto total aún no se ha realizado por completo. Es importante señalar que, si bien la pérdida progresiva de la función renal en la ERC contribuye de manera importante a la morbilidad y la mortalidad, la mayoría de estos pacientes sucumben a la enfermedad CV y ​​sus complicaciones en lugar de a la insuficiencia renal (4). Por lo tanto, la comprensión de los mecanismos responsables de la enfermedad cardiovascular y la mortalidad asociada a la ERC tiene un valor preventivo y terapéutico significativo. En este sentido, es bien sabido que la enfermedad y lesión renal están asociadas con alteraciones sustanciales en el metabolismo de los lípidos y el perfil de lipoproteínas plasmáticas. Si bien la ECV asociada con la ERC es compleja con muchos elementos que contribuyen a su patogenia, es probable que la dislipidemia sea uno de los factores que desempeña un papel causal en las complicaciones CV de la ERC, incluido el desarrollo y la progresión de la aterosclerosis (5) (6, 7). Hay varios factores importantes que pueden alterar el metabolismo de los lípidos e influir en la naturaleza de las anomalías de los lípidos observadas en pacientes con ERC. Estos incluyen el estadio y la gravedad de la enfermedad renal, la presencia y el grado de proteinuria y las características únicas de cada modalidad de terapia de reemplazo renal. Si bien mencionaremos brevemente algunas de las características únicas de la dislipidemia asociada con proteinuria y modalidades específicas de terapia de reemplazo renal, una discusión detallada de estos temas está más allá del alcance de esta revisión. En este manuscrito, brindamos una descripción general de la naturaleza de los trastornos de los lípidos y los mecanismos moleculares responsables de estas anomalías en pacientes con ERC. factor

3.1. Dislipidemia de CKD y ESRD

La dislipidemia en la mayoría de los pacientes con ERC sin proteinuria significativa y en pacientes con ESRD mantenidos en hemodiálisis se caracteriza por hipertrigliceridemia, niveles plasmáticos elevados de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y restos de quilomicrones, acumulación de lípidos y lipoproteínas oxidados, la baja concentración plasmática de apolipoproteína I (ApoAI) y los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) (Figura 1) (8–10). A diferencia de los pacientes con proteinuria intensa que tienen hipercolesterolemia, los valores de colesterol sérico y colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) están frecuentemente dentro o por debajo de los límites normales en pacientes con ESRD mantenidos en hemodiálisis y pacientes con CKD sin proteinuria en rango nefrótico. Además, su LDL es altamente aterogénico y consiste en partículas pequeñas y densas que contienen cantidades significativas de triglicéridos residuales (10–12). Además, la concentración plasmática de lipoproteína(a), (Lp(a)), especialmente la Lp(a) de bajo peso molecular, está elevada y contribuye al riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con CKD/ESRD (13, 14). Sin embargo, los pacientes con CKD con proteinuria significativa a menudo presentan hipercolesterolemia y concentraciones elevadas de LDL en plasma. Asimismo, las pérdidas de proteína en el líquido de diálisis peritoneal pueden provocar hipercolesterolemia y niveles elevados de LDL en pacientes con ESRD mantenidos en diálisis peritoneal (15, 16). Finalmente, el nivel de HDL en plasma está elevado en una minoría de pacientes con ESRD que presentan un riesgo paradójicamente mayor de mortalidad general y cardiovascular (17).

3.1.1. Alteraciones en el metabolismo de triglicéridos y lipoproteínas ricas en triglicéridos

Para comprender la patogenia del metabolismo anormal de los triglicéridos en la ERC, proporcionamos una breve descripción de los procesos fisiológicos que son clave para la homeostasis de los triglicéridos en condiciones normales. Los principales vehículos para el transporte y suministro de triglicéridos en el plasma son las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y los quilomicrones. Estas lipoproteínas ricas en triglicéridos proporcionan una fuente vital de ácidos grasos para las células/tejidos del cuerpo que dependen de ellas para generar y almacenar energía. Los ácidos grasos absorbidos en el intestino por los enterocitos se ensamblan en triglicéridos y se incorporan a la apolipoproteína B-40 (ApoB-40) dentro de las células intestinales formando quilomicrones nacientes que luego se liberan en la circulación linfática y eventualmente sistémica. Mientras tanto, los triglicéridos hepáticos se empaquetan junto con los ésteres de colesterol y los fosfolípidos en la apolipoproteína B-100 (ApoB-100) para formar VLDL nacientes y se liberan a la circulación. Es en el suero donde las VLDL y los quilomicrones adquieren la apolipoproteína E (ApoE) y C (Apoc) de la lipoproteína de alta densidad rica en ésteres de colesterol-2 (HDL-2). La adquisición de estas apolipoproteínas es un paso crítico en el metabolismo normal de las lipoproteínas ricas en triglicéridos dado que su unión a la superficie endotelial dentro de los capilares depende de la ApoE. Una vez unida al endotelio de los capilares de los tejidos periféricos, la enzima lipoproteína lipasa (LPL), responsable de la hidrólisis del contenido de triglicéridos y la liberación de ácidos grasos de estas lipoproteínas, se activa a través de la apolipoproteína CII (ApoCII). La liberación de ácidos grasos a través de la acción de la LPL conduce a la transformación de VLDL en lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y de quilomicrones en remanentes de quilomicrones. La mayoría de los ácidos grasos liberados en este proceso son absorbidos por las células vecinas y almacenados o utilizados como fuente de energía. Mientras tanto, los remanentes de IDL y quilomicrones vuelven a entrar en la circulación donde los remanentes de quilomicrones finalmente son eliminados por la proteína hepática relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL) (LRP). En el caso de IDL, sufre una mayor alteración cuando su contenido de triglicéridos y fosfolípidos se intercambia con éster de colesterol de HDL-2 a través de la acción de la proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP). Además, el contenido de triglicéridos y fosfolípidos de IDL se elimina aún más por la enzima lipasa hepática para su absorción por el hígado. Los últimos pasos dan como resultado el agotamiento del componente triglicérido y el enriquecimiento de IDL con ésteres de colesterol que conducen a su transformación en LDL, una lipoproteína que normalmente no contiene cantidades significativas de triglicéridos. Es importante tener en cuenta que una parte del contenido de VLDL circulante también puede eliminarse mediante el receptor de VLDL, un miembro de la familia de receptores de LDL que se une e internaliza VLDL. Este receptor está altamente expresado en tejidos como los miocitos y los adipocitos que dependen de los triglicéridos para la producción y almacenamiento de energía (18, 19).

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Es bien sabido que la ERC se asocia con una depuración deficiente de quilomicrones, VLDL y sus remanentes, lo que conduce a un aumento significativo de los triglicéridos séricos (20). Hay varios mecanismos moleculares que explican estas anomalías. Primero, hay una reducción significativa en los receptores de VLDL que puede conducir a una disminución de la depuración de VLDL (21–23). Esto se demostró en estudios que utilizaron animales con ERC experimental en los que la expresión de ARNm de músculo esquelético y cardíaco y la abundancia de proteínas del receptor de VLDL se redujeron significativamente en comparación con los controles (21). Estos hallazgos están respaldados por evidencia reciente que reveló que los niveles elevados de VLDL y quilomicrones en pacientes diabéticos con ERC se asocian con una producción hepática disminuida de VLDL ApoB-100, por lo que identifican una menor eliminación de apolipoproteínas en lugar de una mayor síntesis, como una causa principal de hipertrigliceridemia en esta población de pacientes (24). Otro mecanismo crítico responsable de la hipertrigliceridemia en la ERC ha reducido significativamente el nivel y la actividad de la enzima LPL (25, 26). Como paso limitante de la velocidad en la hidrólisis de los ácidos grasos en quilomicrones y VLDL, la LPL desempeña un papel crucial en el metabolismo de los triglicéridos y la energía. Al igual que el receptor VLDL, la LPL se expresa en gran medida en las células involucradas en el metabolismo energético. La enzima se sintetiza dentro de las células y se libera en el espacio extracelular donde se une al endotelio de los capilares a través de la interacción de sus dominios de unión a heparina cargados positivamente con los proteoglicanos de sulfato de heparán cargados negativamente (27). Esto se logra principalmente a través de la proteína de unión 1 anclada a glicosilfosfatidilinositol derivada del endotelio (GPIHBP1) que ancla la LPL en el endotelio además de servir como ligando para la unión de quilomicrones (28, 29). Esto permite que LPL entre en contacto y medie la hidrólisis de triglicéridos en quilomicrones y VLDL. La función de LPL normalmente se evalúa midiendo su actividad enzimática en tejido o plasma tratado con heparina dado que la heparina puede desalojar y liberar LPL del endotelio. Como se mencionó anteriormente, el contenido de ApoCII de las lipoproteínas ricas en triglicéridos juega un papel clave en este proceso al activar la LPL. Esto contrasta con la apolipoproteína CIII (ApoCIII), que se ha demostrado que inhibe la función de la LPL. Los mecanismos moleculares que subyacen a la disminución de la expresión y la actividad de LPL en la ERC son varios. En primer lugar, la proporción de ApoCIII a ApoCII aumenta significativamente en pacientes con ERC, lo que conduce a un efecto inhibidor general sobre la actividad de la LPL (9, 30). Además, se ha demostrado que el hiperparatiroidismo secundario, que ocurre comúnmente en la ERC y se vuelve progresivamente más grave con el avance de la enfermedad renal, regula a la baja la expresión del ARNm de LPL y su abundancia de proteínas en animales con ERC experimental (31–35). El impacto nocivo del hiperparatiroidismo en el nivel de LPL se confirmó aún más en estudios que mostraron que la actividad lipolítica del plasma posterior a la heparina mejora significativamente en animales con ERC que se sometieron a paratiroidectomía (36). Otro mecanismo importante responsable de la disfunción de LPL en la ERC es la deficiencia de GPIHBP1. Como se mencionó anteriormente, GPIHBP1 juega un papel clave en la función y el metabolismo de la LPL al anclar la LPL al endotelio y mejorar su interacción con las lipoproteínas ricas en triglicéridos, como los quilomicrones. Se ha demostrado que los animales con ERC experimental tienen una reducción significativa en la expresión de ARNm y la abundancia de proteínas de GPIHBP1 en el músculo esquelético, el miocardio y el tejido adiposo en comparación con los controles normales (37). Estudios en pacientes con ESRD en hemodiálisis de mantenimiento también han confirmado la marcada reducción de la actividad lipolítica post-heparina en plasma (38–40). Se cree que la anticoagulación con heparina utilizada para prevenir la coagulación en el circuito de hemodiálisis provoca la liberación y degradación de la LPL unida al endotelio, lo que finalmente conduce a la deficiencia de LPL (41). Además, la heparinización de los pacientes en hemodiálisis conduce a la liberación de proteínas similares a la angiopoyetina (ANGPTL) 3 y 4 que, a su vez, provocan hipertrigliceridemia. ANGPTL4 es una glicoproteína que se expresa en el hígado, el intestino delgado, el músculo esquelético, el miocardio y el tejido adiposo (42, 43). La unión de ANGPTL4 a LPL conduce a la conversión de LPL de dímero activo a monómero inactivo, lo que conduce a la inhibición de LPL. En consecuencia, la regulación positiva de ANGPTL4 provoca un deterioro del metabolismo de VLDL y quilomicrones y promueve la hipertrigliceridemia a través de la inactivación de LPL. Se ha demostrado que los niveles plasmáticos de ANGPTL4 en pacientes con ESRD en hemodiálisis de mantenimiento son varias veces más altos que los sujetos de control y se correlacionan positivamente con los niveles séricos de ácidos grasos libres (44). También es importante tener en cuenta que ANGPTL4 inhibe la lipasa hepática, lo que limita la eliminación del contenido de triglicéridos HDL e IDL por parte del hígado, lo que puede aumentar aún más la concentración plasmática de triglicéridos (45). Los efectos deletéreos de ANGPTL4 y ANGPTL3 sobre la LPL son mitigados por GPIHBP1, que estabiliza esta enzima y previene su inhibición (46). Por lo tanto, el aumento de las concentraciones séricas de ANGPTL4 y 3 junto con la reducción de la abundancia de proteínas de GPIHBP1 trabajan juntos para causar una disfunción LPL significativa en la ERC y la ESRD (47). También se debe tener en cuenta que otros factores que reducen la expresión y la actividad de la LPL, como la resistencia a la insulina, la reducción de la actividad física y la disminución de la conversión de tiroxina (T4) a triyodotironina (T3), ocurren comúnmente en la ERC avanzada y, por lo tanto, pueden contribuir a la deficiencia de LPL (48). –51). Otro mecanismo importante responsable del metabolismo anormal de los triglicéridos en la ERC es la deficiencia de proteína relacionada con el receptor de LDL (LRP). La expresión del gen LRP hepático y la abundancia de proteínas se reducen significativamente en animales con ERC experimental en comparación con los controles (52).

La enzima intracelular, 11beta hidroxiesteroide deshidrogenasa (11beta-HSD), cataliza la conversión de cortisona inerte en cortisol y corticosterona activos. La 11beta-HSD tipo 1, que es una versión predominante de la 11beta-HSD en la mayoría de las células, cataliza la regeneración de glucocorticoides activos y, por lo tanto, amplifica las acciones celulares de los glucocorticoides. La 11beta-HSD1 se expresa ampliamente en el hígado, tejido adiposo, músculo, islotes pancreáticos, cerebro adulto, células inflamatorias y gónadas (53). Recientes experimentos in vitro y estudios in vivo de modelos animales de CKD demostraron que la CKD da como resultado una elevación de 11beta-HSD1 hepática, que al amplificar la señalización de glucocorticoides intracelulares contribuye a la regulación positiva de genes lipogénicos, acumulación de lípidos intracelulares y elevación de glucosa sérica, ácidos grasos y triglicéridos (54, 55).

En conjunto, la hipertrigliceridemia de la ERC es causada por una serie de mecanismos que incluyen la deficiencia y disfunción de LPL y LRP, la deficiencia del receptor VLDL y la regulación positiva de 11beta-HSD tipo 1 hepático (ver figura 2).

3.1.2. Alteraciones en el metabolismo del colesterol y de las lipoproteínas de baja densidad

Las dos fuentes de colesterol son la absorción dietética y la producción endógena. La producción endógena de colesterol normalmente se compensa con su catabolismo a través de la conversión a ácidos biliares. La enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol es la HMG-CoA reductasa y la enzima limitante de la velocidad en el catabolismo del colesterol es la colesterol 7alfa hidroxilasa. Los ésteres de colesterol producidos por el hígado u otros tejidos periféricos se transportan en el suero a través de lipoproteínas ricas en ésteres de colesterol, principalmente LDL. En condiciones normales, la gran mayoría de las partículas IDL se convierten en LDL mediante la acción de enzimas como LPL, CETP y lipasa hepática. Este proceso conduce al enriquecimiento del colesterol y la extracción del contenido residual de triglicéridos de IDL, transformándolo así en LDL. Las partículas de LDL se eliminan de la circulación a través del receptor de LDL que se expresa en el hígado y los tejidos periféricos, incluidos los macrófagos y las células mesangiales. En el hígado, el colesterol recién sintetizado o importado es esterificado por la acil-CoA colesterol aciltransferasa (ACAT), lo que permite su almacenamiento intracelular en vesículas citoplasmáticas o su empaquetamiento y secreción en VLDL. Al promover la esterificación y la retención intracelular de colesterol en los tejidos periféricos, el aumento de la actividad de ACAT puede promover la toxicidad de los lípidos y la formación de células espumosas. Además, al disminuir el colesterol libre intracelular, ACAT juega un papel importante en la regulación transcripcional y postraduccional de la maquinaria de producción de colesterol celular. La enfermedad renal crónica en ausencia de proteinuria intensa no cambia significativamente la expresión ni las actividades de la HMG CoA reductasa ni de la colesterol 7alfa-hidroxilasa (56). Esto contrasta con la ERC con proteinuria de rango nefrótico que conduce a una regulación positiva significativa de la expresión génica de la HMG-CoA reductasa, la abundancia de proteínas y la actividad enzimática (57). Además, los pacientes con ESRD mantenidos en diálisis peritoneal crónica también muestran un perfil de lípidos séricos similar dado que la pérdida significativa de proteínas en el efluente del dializado peritoneal puede simular una proteinuria intensa (15). Se ha demostrado que la expresión del receptor de LDL hepático no cambia en modelos experimentales de ERC sin proteinuria significativa (56). Sin embargo, en presencia de glomeruloesclerosis significativa y proteinuria intensa, se desarrolla una deficiencia del receptor de LDL hepático que conduce a hipercolesterolemia (16). Mientras tanto, se ha demostrado que la ERC se asocia con una regulación positiva significativa de la expresión del gen ACAT, la abundancia de proteínas y la actividad enzimática en el hígado, los riñones y los tejidos vasculares (58–60). El aumento de la actividad de ACAT conduce a la acumulación de lípidos intracelulares que pueden causar lipotoxicidad y aterosclerosis. Si bien estas últimas anomalías pueden desempeñar un papel en el metabolismo aberrante del colesterol en la ERC, un componente más matizado y crítico de la dislipidemia asociada a la ERC sigue siendo la transformación defectuosa de IDL a LDL. Como se mencionó anteriormente, las deficiencias de LPL en la lipasa hepática y en el músculo esquelético y el tejido adiposo en la ERC conducen a una conversión deficiente de IDL ricas en triglicéridos en LDL ricas en colesterol sin triglicéridos (22, 61). Por lo tanto, la composición de las LDL en pacientes con ERC avanzada se altera de tal manera que consiste principalmente en partículas pequeñas y densas (LDL densas pequeñas) que contienen niveles anormalmente altos de triglicéridos residuales (26, 62). Estas partículas de LDL son considerablemente más propensas a la oxidación y más difíciles de eliminar por los receptores de LDL. En este sentido, también existe evidencia sustancial que indica que la ERC avanzada se asocia con niveles séricos elevados de Lp(a). Lp(a) es una lipoproteína aterogénica y protrombótica que estructuralmente consiste en una partícula de LDL modificada que tiene una ApoA altamente glicosilada unida a ApoB-100 por un puente disulfuro. La Lp(a) ejerce sus efectos aterogénicos al promover la oxidación de las LDL, inhibir la fibrinolisis a través de la competencia con los sitios de unión del plasminógeno y facilitar la adhesión de los monocitos (63–65). Los niveles séricos elevados de isoformas pequeñas de Lp(a) se consideran un factor de riesgo de ECV y las concentraciones elevadas de Lp(a) son resistentes a los fármacos hipolipemiantes como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas). Se encontró que los niveles séricos de Lp(a) están elevados en pacientes con ESRD en hemodiálisis y se ha demostrado que el tiempo de residencia plasmática de estas partículas se duplica en comparación con sujetos sin ERC(66). Se encontró que la tasa de síntesis de Lp(a) en estos pacientes era similar a la de los controles y, por lo tanto, es menos probable que el aumento de la síntesis sea un factor en los niveles séricos elevados de Lp(a) (67, 68). Por otro lado, es probable que el aumento de los niveles séricos de Lp(a) en la ERC se deba a la falta de catabolismo renal de esta lipoproteína. Esta suposición está respaldada por la observación de que la restauración de la función renal por trasplante se asocia con niveles reducidos de Lp(a) (13). Dado que los métodos de rutina utilizados para medir el colesterol no distinguen entre LDL y colesterol derivado de Lp(a), la medición del colesterol LDL en suero refleja el contenido de colesterol de ambas lipoproteínas. Por lo tanto, mientras que el nivel de colesterol LDL en suero puede estar en el rango normal en pacientes con ERC avanzada, su contenido elevado de Lp(a) en suero puede contribuir significativamente a los niveles de colesterol LDL totales medidos o calculados. Por lo tanto, no sorprende que los pacientes con ERC avanzada y ESRD sufran un riesgo significativamente mayor de enfermedad CV y ​​mortalidad a pesar de que la mayoría de ellos carecen de hipercolesterolemia y niveles elevados de colesterol LDL que tradicionalmente se han asociado con peores resultados CV (69). ). También es concebible que la acumulación de Lp(a) proaterogénica y LDL pequeña y densa oxidada que pueden contribuir al estrés oxidativo y la inflamación de la ERC tengan un impacto significativo en la diátesis aterogénica en esta población de pacientes, independientemente de los niveles séricos de colesterol total y LDL.

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3.1.3. Alteraciones en el metabolismo de las lipoproteínas de alta densidad

Hay numerosos estudios que demuestran que en la población general, el aumento de las concentraciones séricas de colesterol HDL se asocia con un menor riesgo de enfermedad CV y ​​mortalidad y mejores resultados (70, 71). De hecho, HDL es una lipoproteína multifacética que no solo juega un papel clave en la eliminación del exceso de colesterol del tejido periférico (transporte inverso de colesterol), sino que también posee propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antitrombóticas clave que juegan un papel crucial en su funcionamiento general. efecto protector. Por lo tanto, más importantes que las concentraciones séricas de colesterol HDL son sus propiedades funcionales. La importancia de este punto es cada vez más evidente dada la evidencia emergente de que bajo ciertas condiciones, como inflamaciones crónicas en pacientes con ERC avanzada, el HDL puede transformarse en una partícula proinflamatoria que puede desempeñar un papel causal en la enfermedad CV (72). Para comprender los procesos moleculares por los cuales las HDL pueden volverse disfuncionales, primero brindamos una breve descripción de los procesos involucrados en el metabolismo de las HDL y sus funciones asociadas en condiciones normales.

El paso inicial en la generación de HDL es una síntesis de su cadena principal de proteínas que se compone principalmente de ApoAI y, en menor medida, de apolipoproteína AII (ApoAII). Después de generarse en el hígado y los intestinos, estas apolipoproteínas se liberan a la circulación donde se unen al transportador A1 (ABCA-1) del casete de unión a ATP hepático e intestinal y adquieren fosfolípidos y colesterol, formando el naciente (pobre en lípidos) Partícula HDL (73–75). Además, la unión de HDL naciente a ABCA-1 y al transportador de casete de unión a ATP G1 (ABCG-1) en el tejido periférico (como los macrófagos) conduce a la activación de la hidrolasa de éster de colesterol (CEH) y la movilización del excedente. colesterol intracelular en forma de colesterol libre y su salida a la superficie de la partícula HDL pobre en lípidos (73-77). Además, HDL adquiere cantidades considerables de lípidos y fosfolípidos de las lipoproteínas que contienen ApoB circulantes (tales como quilomicrones y VLDL e IDL). El colesterol libre luego es reesterificado por la lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) y esta conversión genera ésteres de colesterol hidrofóbicos que se incrustan en el núcleo de la partícula HDL discoide pobre en lípidos, una acción que puede describirse como "carga" de la HDL. partícula. Este proceso da como resultado la transformación de HDL3 pobre en lípidos discoide en HDL2 esférica rica en ésteres de colesterol, también conocida como HDL madura (78). La maduración de las HDL es importante dado que las HDL pobres en lípidos pueden ser eliminadas de la circulación y degradadas por la ATP sintasa de la cadena beta hepática. HDL también recibe triglicéridos de IDL y LDL a cambio de ésteres de colesterol a través de la acción de la CETP. Posteriormente, el exceso de lípidos y otras cargas se transportan de regreso al hígado. HDL en este punto puede unirse a sus receptores hepáticos, incluido el receptor depurador B1 (SR-B1). La unión de HDL a SR-B1 no da como resultado su internalización; más bien acopla y descarga su contenido de lípidos a través de las acciones de la lipoproteína y la lipasa hepática. El acoplamiento de HDL permite que posteriormente se libere de nuevo a la circulación en su forma reducida en lípidos y triglicéridos para repetir este ciclo (73–76). Este proceso que consiste en eliminar el exceso de lípidos y triglicéridos del tejido periférico (como los macrófagos cargados de lípidos) para metabolizarlos en el hígado se denomina transporte inverso de colesterol y es un aspecto crítico de la función de las HDL. Además, para revertir el transporte de colesterol, el HDL posee una serie de propiedades vitales antiinflamatorias, antioxidantes y antitrombóticas (79). El complejo HDL contiene una gran cantidad de proteínas, incluidas enzimas antioxidantes como la paraoxonasa-1 y la glutatión peroxidasa, que pueden inhibir/revertir el daño oxidativo causado por las especies reactivas del oxígeno (ROS) (78). HDL también tiene actividad antitrombótica a través de su asociación con la acetilhidrolasa del factor activador de plaquetas (PAF) (80). Además, existe un creciente cuerpo de evidencia que indica que, a través de varios mecanismos, la HDL tiene una importante actividad antiinflamatoria (81). Por ejemplo, el HDL por sí mismo puede prevenir la producción de citocinas proinflamatorias inducida por LDL o citocinas, como la proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) (82, 83). Además, HDL y ApoAI pueden prevenir la adhesión de los monocitos a las células endoteliales al reducir la expresión inducida por LDL de moléculas de adhesión como la molécula de adhesión de células vasculares-1 y la molécula de adhesión intercelular-1 en células endoteliales y CD 11b en monocitos (84, 85). De hecho, las importantes propiedades antiinflamatorias de ApoAI han llevado al uso potencial de los péptidos miméticos de ApoAI como herramienta terapéutica en el tratamiento de una variedad de afecciones inflamatorias (86, 87). Los beneficios para la salud de la función antiinflamatoria de las HDL van más allá de su función cardioprotectora, ya que existe evidencia de que las HDL también pueden desempeñar un papel en la prevención/reversión de la inflamación sistémica crónica al eliminar los fosfolípidos oxidados y los ácidos grasos de otras lipoproteínas y al eliminar las proteínas proinflamatorias. moléculas como endotoxinas y amiloide-A sérico (SAA) (88–90). En consecuencia, HDL tiene una serie de características funcionales que van más allá de su papel en el transporte inverso del colesterol y contribuyen significativamente a sus efectos protectores generales.

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Hay tres componentes en el metabolismo y la función anormales de las HDL asociadas a la ERC. Primero, la ERC está asociada con una deficiencia significativa de ApoAI y HDL y esto puede conducir a una disminución del transporte inverso de colesterol y una función reducida de HDL. En segundo lugar, la ERC se asocia con una maduración defectuosa de HDL y un transporte inverso de colesterol alterado, que se debe principalmente a una salida de colesterol mediada por ApoAI alterada, deficiencia de LCAT y sobreexpresión de ACAT. Finalmente, la ERC se asocia con una disminución significativa de la actividad antitrombótica, antioxidante y antiinflamatoria de las HDL, lo que puede ser causa y consecuencia de la modificación oxidativa de las HDL que se manifiesta en pacientes con ESRD (91). En consecuencia, la deficiencia de HDL, la maduración alterada y la disfunción de HDL pueden conducir a la intensificación del estrés oxidativo, la inflamación y la acumulación de LDL y fosfolípidos oxidados, creando un medio proaterogénico e inflamatorio que conduce a resultados adversos (92).

La ERC y su progresión a ESRD dan como resultado anomalías significativas en el tamaño, el contenido y el metabolismo de las HDL (79). La ERC avanzada se asocia con una disminución de los niveles de colesterol HDL en suero y una maduración alterada de HDL de HDL pobre en éster de colesterol discoide a HDL rica en éster de colesterol esférico (8, 17, 93, 94). Uno de los mecanismos subyacentes de la deficiencia de HDL en la ERC es la reducción de los niveles plasmáticos de ApoAI que, como se muestra en una serie de estudios in vivo e in vitro, es causado por la inestabilidad del ARN de ApoAI y la regulación a la baja de su biosíntesis hepática (95, 96). Además, se ha demostrado que los pacientes con CKD y ESRD en hemodiálisis de mantenimiento tienen un mayor catabolismo de ApoAI, lo que agrava su producción reducida (97, 98). Además, se ha encontrado que los pacientes con ESRD tienen una alta prevalencia de autoanticuerpos anti ApoAI que pueden causar deficiencia y disfunción funcional de ApoAI (99). Otro factor importante que contribuye a la disfunción de las HDL en la ERC son las modificaciones oxidativas e inducidas por la mieloperoxidasa de la ApoAI que, al limitar la capacidad de las HDL para unirse a ABCA-1, alteran el transporte inverso del colesterol en la ERC (100) (101). Un mecanismo importante responsable del deterioro de la maduración de las HDL en la ERC es la regulación negativa significativa de la expresión del ARNm de la LCAT hepática y la reducción del nivel y la actividad de la LCAT en plasma que, al limitar la conversión del colesterol libre en ésteres de colesterol, limita la absorción del colesterol por las HDL (102–106) (107). ). Además, existe un aumento en el contenido de triglicéridos HDL en pacientes con ESRD, lo que probablemente se deba a la reducción de la LPL y la actividad de la lipasa hepática, dado que los niveles séricos de CETP y la actividad son normales en estos pacientes (35, 108, 109). Además, la ERC conduce a una marcada regulación al alza de la ACAT1 arterial y renal que favorece el almacenamiento de lípidos intracelulares en forma de ésteres de colesterol y, por lo tanto, disminuye la disponibilidad de colesterol libre para la absorción por las HDL (58–60).

Hay evidencia acumulada de que la ERC está asociada con un deterioro significativo de las propiedades antioxidantes y antiinflamatorias de HDL (79, 110). El deterioro de la actividad antioxidante de HDL en pacientes con ESRD se asocia con una reducción significativa de las enzimas antioxidantes asociadas a HDL, paraoxonasa1 y glutatión peroxidasa (107, 111). Además, se han demostrado propiedades antioxidantes y antiinflamatorias de HDL reducidas en pacientes con ERC, independientemente de su edad, sexo, etapa de la ERC, comorbilidades o modalidades de reemplazo renal (112–114) (115). También hay evidencia emergente de que la ERC avanzada y la ESRD no solo se asocian con una actividad antiinflamatoria de HDL significativamente reducida, sino que, en un subconjunto de pacientes, HDL paradójicamente se vuelve de naturaleza proinflamatoria (116, 117). Esto se demostró en una serie de estudios que demostraron que las HDL de pacientes en hemodiálisis tenían una actividad antiquimiotáctica reducida y, paradójicamente, estimulaban la producción de citoquinas inflamatorias por parte de las células inmunitarias (113, 118). Se encontró que las características proinflamatorias de las HDL de los pacientes con ESRD estaban asociadas con la presencia de contenido de proteínas aterogénicas, incluida la lipoproteína enriquecida con amiloide A sérico, cuyas acciones proinflamatorias se demostraron mediante experimentos in vitro (119). La naturaleza proinflamatoria de HDL puede intensificar el estrés oxidativo generalizado y la inflamación en pacientes con ESRD. De hecho, existe evidencia de que los niveles elevados de ApoAI oxidada están asociados con un alto riesgo de mortalidad cardiovascular en pacientes en hemodiálisis (120). La importancia clínica de las anomalías antes mencionadas se destaca en estudios recientes que han demostrado que la asociación de niveles elevados de colesterol HDL sérico con una mejor mortalidad CV disminuye significativamente en pacientes con una TFG estimada reducida (121). Además, hemos demostrado que en pacientes con ESRD en hemodiálisis de mantenimiento, la proporción reducida de triglicéridos séricos a HDL y los niveles elevados de colesterol HDL sérico se asociaron paradójicamente con un aumento de la mortalidad CV y ​​por todas las causas (122). Un estudio reciente en una gran cohorte de veteranos de los EE. UU. encontró que los deciles más bajos y más altos de los niveles de colesterol HDL en suero se asociaron con riesgos significativamente mayores de incidencia y progresión de la ERC (123). Por lo tanto, las concentraciones elevadas de colesterol HDL en suero no se asocian necesariamente con mejores resultados en pacientes con ERC (121). Esto, combinado con el hecho de que se ha demostrado que el HDL de pacientes con CKD/ESRD en hemodiálisis de mantenimiento tiene capacidades de transporte reverso de colesterol deterioradas que pueden conducir a una disfunción del HDL y explicar las asociaciones paradójicas del nivel sérico de HDL con los resultados observados en estudios epidemiológicos (124 , 125).

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4. RESUMEN Y PERSPECTIVA

La ERC produce cambios profundos en el metabolismo de los lípidos y el perfil de lípidos plasmáticos caracterizados por hipertrigliceridemia, lipoproteínas ricas en triglicéridos elevadas, LDL densas pequeñas aumentadas, Lp(a) elevada y niveles plasmáticos disminuidos,

composición y función deteriorada de HDL y acumulación de lipoproteínas oxidadas aterogénicas y proinflamatorias. Las anomalías del metabolismo de los lípidos contribuyen a la inflamación sistémica predominante, el estrés oxidativo y la alta incidencia de morbilidad y mortalidad cardiovascular y general en esta población. Además, el suministro deficiente de combustible lipídico al músculo esquelético y los tejidos adiposos que da como resultado hipertrigliceridemia juega un papel importante en la patogenia del síndrome de desgaste, debilidad y disminución de la capacidad física comúnmente observados en pacientes con ERC avanzada. Los agentes terapéuticos actualmente disponibles que se usan para tratar la dislipidemia en la población general no son efectivos para mejorar los trastornos de lípidos asociados con la ERC. Dado el papel nocivo que la alteración del metabolismo de los lípidos puede desempeñar en la patogenia de los resultados adversos en la población con ERC, se necesitan con urgencia estrategias diagnósticas y terapéuticas novedosas y eficaces para mejorar los resultados en esta población vulnerable y en expansión. En este sentido, es importante señalar que la evaluación de la composición y los aspectos funcionales de los lípidos/lipoproteínas en la ERC no solo puede proporcionar información valiosa sobre el riesgo de ECV y mortalidad, sino que también puede usarse para identificar posibles dianas terapéuticas. Por ejemplo, estudios clínicos recientes en pacientes sin ERC han mostrado una fuerte correlación entre la capacidad de salida de colesterol HDL in vitro y la incidencia/prevalencia de CVD126. Si bien no se ha encontrado que la capacidad de salida del colesterol HDL tenga el mismo valor pronóstico en pacientes con ERC, evaluaciones más detalladas de estos aspectos de la función de las lipoproteínas (como las propiedades antioxidantes y antiinflamatorias de las HDL) pueden revelar información importante que puede ser valiosa en el cuidado de pacientes con ERC127–129. Se necesitan estudios futuros para delinear aún más el papel de estas áreas en desarrollo de investigación de lípidos y lipoproteínas en la patogénesis, progresión y mortalidad de las ECV asociadas con la ERC.

5. AGRADECIMIENTOS

HM cuenta con el apoyo de un premio de desarrollo profesional de la Oficina de Investigación y Desarrollo del Departamento de Asuntos de Veteranos (1 IK CX 001043- 01A2). El Dr. Vaziri y el Dr. Moradi contribuyeron igualmente a este artículo.

6. REFERENCIAS

1. USRDS. USRDS, Informe anual de datos: Atlas de enfermedad renal en etapa terminal en los Estados Unidos. Institutos Nacionales de Salud NIDDK. (2016)

2. CP Kovesdy y K. Kalantar-Zadeh: Entra el dragón: ¿una epidemia china de enfermedad renal crónica? Lanceta. 379, 783–5 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60115-9

3. L. Zhang, F. Wang, L. Wang, W. Wang, B. Liu, J. Liu, M. Chen, Q. He, Y. Liao, X. Yu, N. Chen, JE Zhang, Z Hu, F. Liu, D. Hong, L. Ma, H. Liu, X. Zhou, J. Chen, L. Pan, W. Chen, W. Wang, X. Li y H. Wang: prevalencia de enfermedad renal crónica en China: una encuesta transversal. Lanceta. 379, 815–22 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60033-6

4. RT Gansevoort, R. Correa-Rotter, BR Hemmelgarn, TH Jafar, HJ Heerspink, JF Mann, K. Matsushita y CP Wen: Enfermedad renal crónica y riesgo cardiovascular: epidemiología, mecanismos y prevención. Lanceta. 382, 339–52 (2013)

DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60595-4

5. R. Segura y AM Gotto, Jr.: anomalías de lípidos y lipoproteínas en la enfermedad renal. Perspect Nephrol Hypertens. 3, 159–200 (1976)

6. PO Attman y P. Alaupovic: Patogénesis de la hiperlipidemia en el síndrome nefrótico. Soy J Nephrol. 10, 69–75 (1990) DOI: 10.1159/000168197

7. JH Baxter, HC Goodman y RJ Havel: alteraciones de los lípidos y lipoproteínas séricas en la nefrosis. J Clin Invest. 39, 455–65 (1960) DOI: 10.1172/JCI104058

8. ND Vaziri: Dislipidemia de la insuficiencia renal crónica: la naturaleza, los mecanismos y las posibles consecuencias. Am J Physiol Renal Physiol. 290, F262–72 (2006)

DOI: 10.1152/ajprenal.00099.2005

9. ND Vaziri, H. Moradi: Mecanismos de dislipidemia de insuficiencia renal crónica. Hemodial Int. 10, 1–7 (2006) DOI: 10.1111/j.1542-4758.2006.01168.x

10. GA Kaysen: Nuevos conocimientos sobre el metabolismo de los lípidos en la enfermedad renal crónica. J Ren Nutr. 21, 120–3 (2011) DOI: 10.1053/j.jrn.2010.10.017

11. D. O'Neal, P. Lee, B. Murphy y J. Best: Distribución del tamaño de las partículas de lipoproteínas de baja densidad en la enfermedad renal terminal tratada con hemodiálisis o diálisis peritoneal. Am J enfermedad renal. 27,84–91 (1996) DOI: 10.1016/S0272-6386(96)90034-7

12. I. Rajman, L. Harper, D. McPake, MJ Kendall y DC Wheeler: perfiles de subfracción de lipoproteínas de baja densidad en insuficiencia renal crónica. Trasplante de Nephrol Dial. 13, 2281–7 (1998)

DOI: 10.1093/ndt/13.9.2281

13. F. Kronenberg, E. Kuen, E. Ritz, R. Junker, P. Konig, G. Kraatz, K. Lhotta, JF Mann, GA Muller, U. Neyer, W. Riegel, P. Reigler, V. Schwenger y A. Von Eckardstein: Concentraciones séricas de lipoproteína(a) y fenotipos de apolipoproteína(a) en insuficiencia renal leve y moderada. J Am Soc Nephrol. 11, 105–15 (2000)