Mecanismos moleculares subyacentes a la inflamación mediada por IL-33-en la enfermedad inflamatoria intestinal Parte 1

Abstracto:

La interleucina-33 (IL-33) es una citocina definida por su función pleiotrópica, que actúa como una citocina extracelular típica o como un factor de transcripción nuclear. La IL-33 y su receptor, la supresión de la tumorigenicidad 2 (ST2), interactúan con la inmunidad innata y adaptativa y se consideran reguladores críticos de los trastornos inflamatorios. El eje IL-33/ST2 está involucrado en el mantenimiento de la homeostasis intestinal; en función de su papel como mediadores pro o antiinflamatorios de la inmunidad innata de primera línea, su expresión es de gran importancia en las defensas de las mucosas. La inmunidad de las mucosas comúnmente presenta un desequilibrio en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).

Esta revisión resume los principales aspectos celulares y moleculares de IL-33 y ST2, centrándose principalmente en la evidencia actual de los efectos proinflamatorios y antiinflamatorios del eje IL-33/ST2 en el curso de la enfermedad ulcerosa. colitis y enfermedad de Crohn, así como los mecanismos moleculares que subyacen a la asociación de la señalización de IL-33/ST2 en la patogénesis de la EII. Aunque la IL-33 modula e impacta el desarrollo, el curso y la recurrencia de la respuesta inflamatoria, el papel exacto de esta molécula es esquivo y parece estar asociado con el subtipo de la enfermedad o el estadio de la enfermedad. El desciframiento de los mecanismos mediados por IL-33/ST2- implicados en la patología de la EII muestra un gran potencial para la aplicación clínica como dianas terapéuticas en el tratamiento de la EII.

Los factores de transcripción nuclear son una clase importante de proteínas que juegan un papel importante en la expresión y regulación génica. En el sistema inmunitario, los factores de transcripción nuclear participan en la regulación de muchas respuestas inmunitarias, afectando así la inmunidad del organismo.

Específicamente, los factores de transcripción nuclear pueden controlar la proliferación, diferenciación y función de las células inmunitarias, regular la interacción entre las células inmunitarias y promover o inhibir la aparición y el desarrollo de respuestas inmunitarias. Por ejemplo, los factores de transcripción como NF-κB, AP-1 y STAT están involucrados en la activación y diferenciación de muchas células inmunitarias, lo que afecta la supervivencia y la función de las células inmunitarias; mientras que los factores de transcripción como FOXP3, T-bet y GATA3 regulan las respuestas inmunitarias. La diferenciación y la función de los diferentes tipos de células inmunitarias en el cuerpo humano afectan el tipo y el alcance de la respuesta inmunitaria.

Por lo tanto, los factores de transcripción nuclear están estrechamente relacionados con la inmunidad. Para el cuerpo, mantener el equilibrio de los factores de transcripción nuclear y regular adecuadamente su actividad puede promover la mejora de la inmunidad y prevenir la aparición de muchas enfermedades relacionadas con la inmunidad. Por lo tanto, debemos prestar atención a mejorar nuestra inmunidad. Cistanche tiene un efecto significativo en la mejora de la inmunidad. La ceniza de carne contiene varios ingredientes biológicamente activos, como polisacáridos, dos hongos, Huang Li, etc. Estos ingredientes pueden estimular el sistema inmunológico de varios tipos de células, aumentando su actividad inmunológica.

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Palabras clave:

intereucina-33; receptor ST2; Enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; Enfermedad inflamatoria intestinal; Patogénesis.

1. Introducción

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un término utilizado principalmente para describir dos enfermedades gastrointestinales autoinmunes crónicas: la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC). Estos trastornos se caracterizan por respuestas inmunitarias innatas y adaptativas descontroladas que dan como resultado una inflamación mucosa sostenida. Los mecanismos subyacentes a la patogenia de la EII son un tema de gran interés [1,2].

La interacción entre los factores ambientales y la predisposición genética, los defectos en la integridad de la barrera intestinal, los cambios en la comunidad de la microbiota intestinal y la alteración de la regulación de las respuestas inmunitarias son los principales factores contribuyentes relacionados con la patogenia y el desarrollo de la EII [3-10]. La compleja interacción entre las respuestas inmunitarias adaptativa e innata está mediada por varias citocinas; la alteración de esta diafonía puede dar lugar a la instigación y propagación de la inflamación de la mucosa. La interleucina (IL)-1, un mediador integral de las respuestas inmunitarias innatas, constituye un grupo de 11 citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias (siete ligandos con función agonista (IL-1 , IL-1 , IL-18, IL-33, IL-36, IL-36 e IL-36) y cuatro ligandos antagonistas (antagonista del receptor de IL-1 ( IL-1Ra), IL-36Ra, IL-37 e IL-38) [11]. La longitud de la proteína precursora y los segmentos N-terminales para cada precursor, conducir a la segregación del grupo IL-1 en tres subfamilias: IL-1, IL-18 e IL-36. La subfamilia IL-1 está compuesta por las citocinas IL-1, IL-1 e IL-33, y transporta los segmentos más grandes [11].

Esta familia contribuye de manera crítica a la regulación de las respuestas inflamatorias, la reparación del tejido deteriorado y el mantenimiento de la homeostasis intestinal mediante la estimulación de las vías de señalización involucradas en las respuestas inmunitarias innatas [12]. Específicamente, IL-33 actúa como un importante mediador del daño tisular y una interfaz entre la inmunidad innata y adaptativa. La desregulación de IL-33 y la señalización de su receptor se ha implicado fuertemente en una variedad de enfermedades inflamatorias, incluida la EII [13–16], destacando esta citoquina como una molécula crítica de la inmunidad de la mucosa.

Esta revisión proporciona una descripción general de las características celulares y moleculares de la IL-33 y su receptor, la supresión de la tumorigenicidad 2 (ST2), describe la evidencia actual sobre los efectos proinflamatorios y antiinflamatorios de la IL-33 /ST2 en el curso de la CU y la EC, y analiza los mecanismos moleculares que subyacen a la compleja asociación entre el eje de señalización IL-33/ST2 y la patogenia de la EII.

2. Función biológica IL-33

IL-33, también conocida como IL-F11, se descubrió originalmente como un activador de las células T colaboradoras tipo 2 (Th2) [17,18]. IL-33, una proteína de 30 kDa, compuesta por 270 aminoácidos, juega un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis y la reparación de los tejidos, en las respuestas inmunitarias de tipo 2, en la inflamación inducida por desencadenantes alérgicos y no alérgicos y en las infecciones virales y tumores malignos [19,20]. Esta citoquina se libera comúnmente en respuesta a la apoptosis, el daño celular, el estrés mecánico o la estimulación de la respuesta inmunitaria como una molécula biológicamente activa de longitud completa, y se considera miembro de la familia de las "alarminas" [20] (Figura 1).

La creciente evidencia ha destacado a la IL-33 como una citocina pleiotrópica, que no solo activa las células Th2, sino que también induce las células Th1, las células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2) y las células T reguladoras (Tregs) [17,18]. Más allá de la inmunidad adaptativa, la IL-33 se expresa en una amplia variedad de tipos de células, incluidas las células derivadas de tejidos, el endotelio vascular, la barrera epitelial, los fibroblastos del estroma y las células presentadoras de antígenos (APC), al encontrarse con una infección microbiana, exposición a alérgenos o daño tisular [17,18]. La liberación de IL-33 conduce a la estimulación de las vías de señalización dependientes de la respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 (MyD88) en células que expresan el receptor similar a la interleucina 1 1, también conocido como IL1RL1 y ST2 [21] (Figura 2).

Figura 2. Activación de la señalización IL-33/ST2. La IL-33 de longitud completa está compuesta por un dominio nuclear N-terminal y un dominio de citocina similar a IL-1-C-terminal, dividido por un dominio central. IL-33 señala a través de una gran variedad de células inmunes promoviendo su función. La unión de IL-33 al receptor señuelo sST2 impide la señalización de ST2/IL-33, mientras que la unión de IL-33 a ST2 da como resultado la activación del factor de transcripción NF-κB y las MAP quinasas, lo que conduce a la transcripción de genes relacionados. Esta figura fue creada con BioRender (https://biorender.com (consultado el 29 de noviembre de 2022)). IL-33, interleucina-33; ST2, supresión de tumorigenicidad 2; sST2, ST2 soluble; IL-1RAcP, proteína accesoria del receptor de IL-1; MyD88, respuesta primaria de diferenciación mieloide 88; TRAF6, factor 6 asociado al receptor del factor de necrosis tumoral; IRAK 1, cinasa asociada al receptor de interleucina; NF-κB, factor nuclear κB; MAPK, proteínas quinasas activadas por mitógeno; AP-1, proteína activadora 1; células Th1, células T auxiliares 1; células Treg, células T reguladoras; células DC, células dendríticas; células CD8, células T citotóxicas; células NK, células asesinas naturales; células iNKT, células T asesinas naturales invariantes; Células ILC2, células linfoides innatas del grupo 2.

2.1. Señalización IL-33/ST2

ST2 es un receptor de longitud completa que atraviesa la membrana que existe en dos formas diferentes como variantes de corte y empalme, la forma soluble (sST2) y la forma unida a la membrana. La forma sST2 actúa como un receptor señuelo y es responsable del secuestro de IL-33 libre, mientras que ST2 induce la vía de señalización MyD88/factor nuclear κB (NF-κB) para promover la función de las células inmunitarias [22]. ST2 se expresa constitutivamente en varias células inmunitarias, incluidas las células Th1, células Th2, células T citotóxicas (CD8), Tregs, células ILC2, mastocitos, macrófagos polarizados M2, neutrófilos, basófilos, eosinófilos, células asesinas naturales (NK) y células invariantes células T asesinas naturales (iNKT) [17,19,23,24]. ST2 también se expresa en otros tipos de células; sin embargo, su expresión es inducible y depende del microambiente celular. Aunque la IL-33 se expresa en gran medida en el tejido de la mucosa y los miofibroblastos, la ST2 se expresa principalmente en las células inmunitarias, lo que permite que el eje IL-33/ST2 actúe como puente entre la orquestación del sistema inmunitario y la lesión tisular, lo que probablemente se considera un componente esencial en las respuestas inmunitarias intestinales [12]. IL-12 induce la expresión de ST2 en las células Th1 y en las células T citotóxicas, mientras que la expresión de IL-33 es crítica para la activación de estas poblaciones celulares [25,26]. IL-33 actúa tanto a nivel intracelular como extracelular. Intracelularmente, la IL-33 modula la expresión de varios genes, actuando como un factor nuclear [20].

Extracelularmente, la IL-33 funciona como una citocina que activa las células inmunitarias [20]. La IL humana-33 contiene una señal de localización nuclear (NLS) N-terminal que controla la transferencia de citoquinas al núcleo, un dominio central caracterizado como un dominio "sensor de proteasa" y una IL C-terminal{{5 }}región similar con actividad de citoquinas [19,27,28]. Varias proteasas son responsables de la escisión de la IL-33 dentro de su dominio central y producen la forma IL-33 madura [29]. Por el contrario, la escisión de IL-33 por caspasas en el dominio similar a IL-1-durante la apoptosis conduce a la inactivación de la molécula [29,30]. Este proceso reduce la actividad biológica de la IL-33, lo que lleva a la hipótesis de que la presencia de proteasas extracelulares puede inactivar la IL-33 de longitud completa, lo que evita los posibles efectos perjudiciales inducidos por los altos niveles circulantes de IL-33 [31].

Sin embargo, en el microambiente de la inflamación, la escisión proteolítica N-terminal por las proteasas, la elastasa de neutrófilos y la catepsina G puede elevar su potencia [32], subyacente a la IL-33 en la modulación de la respuesta al daño celular.

IL-33 se une a su receptor transmembrana ST2, seguido de una alteración conformacional que resulta en la interacción de ST2 con la proteína accesoria del receptor de IL-1 (IL1RAcP), una molécula crucial para IL-33 señalización [17,33]. El complejo IL-33/ST2/IL1-RAcP es responsable de la dimerización del receptor de interleucina Toll (TIR) ​​[17]. Este complejo promueve la señalización intracelular a través de la diferenciación de MyD88, la quinasa asociada al receptor de interleucina (IRAK) 1 y 4, y el factor 6 asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAF6) [17,27]. A través de los mecanismos antes mencionados, las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAP) y NF-κB se activan, promoviendo la cascada inflamatoria. Paralelamente, este complejo induce la expresión de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) y la quinasa Jun, que a su vez promueve la regulación a la baja de los factores de transcripción forkhead box p3 (Foxp3) y GATA3 [20].

Carriere et al. presentaron la importancia del secuestro nuclear de IL-33 y la gran potencia de la señalización de IL-33/ST2 en el desarrollo de inflamación aguda. Los resultados de este estudio demostraron que una alteración en la parte N-terminal de IL-33 impidió la interacción de la citocina con la cromatina, lo que resultó en el desarrollo de una respuesta inflamatoria, con esplenomegalia, aumento del flujo de entrada a los ganglios linfáticos y colitis. desarrollo [34]. La ablación genética de ST2 condujo al cese de la respuesta inflamatoria [34]. Estos hallazgos indican el papel de la señalización de IL-33/ST2 como puente entre el daño tisular y la orquestación del sistema inmunitario, lo que puede contribuir de manera crítica al mantenimiento de la inmunidad intestinal.

2.2. Señalización de IL-33/ST2 e inmunidad de la mucosa

Más allá del papel de la vía de señalización IL-33/ST2 como heraldo de primera línea del daño del tejido intestinal, IL-33/ST2 también conecta la inmunidad innata y adaptativa con la inmunidad de la mucosa del huésped, al inducir la respuesta de tipo 2 en células T, ILC y macrófagos [35,36]. Un aspecto interesante de la IL-33 es su papel como alarmina, actuando en la barrera tisular, provocando inflamación y fibrosis durante el daño agudo de la mucosa [37].

La molécula biológicamente activa de IL-33 se encuentra en el núcleo unida a la cromatina [34]. La lisis celular conduce al reclutamiento de neutrófilos, eosinófilos y células NK por IL-33, así como a la proliferación de células tipo 2, comenzando así el proceso fibrótico y la cicatrización de heridas [38,39]. Durante este procedimiento, la IL-33 también actúa como factor transcripcional y, a través de su unión a la subunidad p65 de NF-κB, promueve la activación de las células endoteliales [40].

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