Papel de las defensinas en la biología tumoral Parte 1

Abstracto:

Durante mucho tiempo, las defensinas se han considerado simplemente péptidos antimicrobianos. A lo largo de los años, se han descubierto más funciones relacionadas con el sistema inmunitario para las subfamilias -defensina y -defensina. Esta revisión proporciona información sobre el papel de las defensinas en la inmunidad tumoral. Dado que las defensinas están presentes y se expresan de manera diferente en ciertos tipos de cáncer, los investigadores comenzaron a desentrañar su papel en el microambiente tumoral. Se ha demostrado que los péptidos de neutrófilos humanos son directamente oncolíticos al permeabilizar la membrana celular. Además, las defensinas pueden dañar el ADN e inducir la apoptosis de las células tumorales. En el microambiente tumoral, las defensinas pueden actuar como quimioatrayentes para subconjuntos de células inmunitarias, como las células T, las células dendríticas inmaduras, los monocitos y los mastocitos.

Además, al activar los leucocitos objetivo, las defensinas generan señales proinflamatorias. Además, se han informado efectos inmunoadyuvantes en una variedad de modelos. Por tanto, la acción de las defensinas va más allá de su efecto antimicrobiano directo, es decir, la lisis de los microbios que invaden las superficies mucosas. Al provocar un aumento de los eventos de señalización proinflamatoria, lisis celular (generación de antígenos) y atracción y activación de células presentadoras de antígenos, las defensinas podrían tener un papel relevante en la activación del sistema inmunitario adaptativo y en la generación de inmunidad antitumoral, por lo que podrían contribuyen al éxito de la inmunoterapia.

Apuntar a los glóbulos blancos es un nuevo enfoque en el tratamiento del cáncer y las enfermedades inmunitarias, que puede activar el sistema inmunitario y, por lo tanto, mejorar la inmunidad. La terapia dirigida de leucocitos consiste en activar selectivamente las células inmunitarias, como las células T, las células B y las células asesinas naturales, y guiarlas para que ataquen las células cancerosas o cuerpos extraños en el cuerpo, para lograr el propósito del tratamiento.

La clave para enfocarse en la terapia con glóbulos blancos es estimular la respuesta del sistema inmunitario y tomar las medidas apropiadas para garantizar que tenga un impacto mínimo en las células atacadas. Durante este proceso, las células inmunitarias se activan y liberan citocinas y catalizadores, sustancias químicas que activan la respuesta de otras células inmunitarias, lo que provoca un aumento de la inflamación en el cuerpo, lo que aumenta la inmunidad.

Por lo tanto, la terapia de leucocitos dirigida puede activar el sistema inmunológico del cuerpo, mejorar la inmunidad y cooperar con el sistema inmunológico del cuerpo para producir mejores efectos terapéuticos. Se puede ver que debemos prestar especial atención a la mejora de la inmunidad. Cistanche puede mejorar significativamente la inmunidad. La ceniza de carne contiene varios componentes biológicamente activos, como polisacáridos, dos hongos, Huang Li, etc. Estos ingredientes pueden estimular el sistema inmunológico de varios tipos de células y aumentar su actividad inmunológica.

Haga clic en beneficios para la salud de la cistanche

Palabras clave:

defensinas; biología tumoral; células inmunes.

1. Introducción

Las defensinas son una familia de pequeños péptidos catiónicos que contienen seis residuos de cisteína conectados a través de tres enlaces disulfuro intramoleculares, con una lámina central que domina su estructura [1,2]. Se han descubierto tres subfamilias. Lehrer y sus colegas identificaron las primeras -defensinas de mamíferos a partir de granulocitos de conejo en 1984. Más tarde, en 1985, informaron las primeras secuencias de defensinas humanas, a las que inicialmente se refirieron como péptidos antibióticos derivados de neutrófilos o péptidos de neutrófilos humanos (HNP) [3,4 ]. También introdujeron el término "defensinas" para los péptidos altamente relacionados HNP-1 a 3, en función de sus propiedades antibacterianas, antivirales y antifúngicas que potencian la defensa del huésped [4].

Más tarde, se descubrió HNP-4, con el mismo esqueleto de cisteína que los otros HNP mieloides, pero con una secuencia ligeramente diferente y significativamente más aminoácidos hidrofóbicos [5]. Solo alrededor del 2 por ciento del contenido total de defensina de los neutrófilos es HNP-4, que es probablemente la razón por la que se pasó por alto durante el descubrimiento de las tres primeras HNP [6]. No todos los mamíferos tienen defensinas leucocíticas, ya que solo se han informado en primates, conejos y algunas otras especies de roedores [2].

En este sentido, es importante señalar que los ratones carecen de defensinas de neutrófilos [7]. En consecuencia, investigar el papel de las defensinas de los neutrófilos en modelos murinos solo es posible en ratones transgénicos. Sin embargo, las células de Paneth intestinales murinas producen defensinas, que también se denominan criptas [8]. Al igual que las defensinas de neutrófilos, las criptas entéricas tienen propiedades antimicrobianas, pero las criptas murinas superan en gran medida al grupo de cuatro defensinas mieloides humanas [9,10]. Alrededor de la época del descubrimiento de las criptas de ratón, también se descubrió que las células Paneth humanas secretaban dos defensinas: la defensina humana 5 y la defensina humana 6 (HD-5 y HD-6), que comparten propiedades con las mieloides -defensinas [11,12]. HD-5 y HD-6 concluyen el grupo de las seis -defensinas humanas conocidas.

La siguiente subfamilia que se identificó fue la -defensinas. Aunque su nombre sugiere que surgieron después de las -defensinas, las -defensinas son mucho más antiguas a escala evolutiva, ya que los genes de -defensina (DEFA) descienden de los genes de -defensina (DEFB) y ambas familias parecen haber evolucionado a partir de una pre-defensina común. gen de defensina de mamíferos [13,14]. Las -defensinas humanas también son más numerosas, ya que se han identificado casi 40 genes de -defensinas humanas [15,16]. Curiosamente, las -defensinas se detectaron por primera vez en la mucosa traqueal de las vacas [17], y se purificaron -defensinas adicionales a partir de neutrófilos bovinos [18]. Fue en 1995, diez años después de la primera descripción de -defensinas en humanos, que se aisló la primera -defensina humana: la -defensina humana-1 o hBD-1 [19]. Desde entonces, se han descubierto más -defensinas, y todas ellas se expresan en tejidos epiteliales y/o mucosos proporcionando protección antimicrobiana en sitios que están casi continuamente en contacto con microorganismos [16].

La siguiente subfamilia que se identificó fue la -defensinas. Aunque su nombre sugiere que surgieron después de las -defensinas, las -defensinas son mucho más antiguas a escala evolutiva, ya que los genes de -defensina (DEFA) descienden de los genes de -defensina (DEFB) y ambas familias parecen haber evolucionado a partir de una pre-defensina común. gen de defensina de mamíferos [13,14]. Las -defensinas humanas también son más numerosas, ya que se han identificado casi 40 genes de -defensinas humanas [15,16]. Curiosamente, las -defensinas se detectaron por primera vez en la mucosa traqueal de las vacas [17], y se purificaron -defensinas adicionales a partir de neutrófilos bovinos [18]. Fue en 1995, diez años después de la primera descripción de -defensinas en humanos, que se aisló la primera -defensina humana: la -defensina humana-1 o hBD-1 [19]. Desde entonces, se han descubierto más -defensinas, y todas ellas se expresan en tejidos epiteliales y/o mucosos proporcionando protección antimicrobiana en sitios que están casi continuamente en contacto con microorganismos [16].

En general, la estructura de las defensinas humanas se caracteriza por una hoja antiparalela de triple cadena, sostenida por tres enlaces disulfuro [1,21,22] (Figura 1). En las defensinas, estos enlaces disulfuro se forman entre los residuos de cisteína 1 a 6, 2 a 4 y 3 a 5, mientras que en las -defensinas se forman entre los residuos de cisteína 1 a 5, 2 a 4 y 3 a 6, lo que da como resultado una estructura ligeramente diferente. [2].

Poco después de su descubrimiento, se concluyó que las defensinas actúan principalmente como antimicrobianos, pero incluso en ese momento se sugirió que las defensinas también pueden desempeñar un papel en la inflamación, la lesión tisular y otros procesos [26].

Actualmente, las defensinas se incluyen en la familia de las alarminas. Los alarmins se han estudiado a fondo en el contexto de su papel como defensores de primera línea que protegen al anfitrión. Son proteínas o péptidos que actúan como iniciadores de una amplia gama de procesos relacionados con el sistema inmunitario [27]. Pertenecen a la familia más amplia de DAMP (patrones moleculares asociados al daño) y se pueden subdividir según su origen: algunos se derivan de gránulos, como las defensinas, la catelicidina y la neurotoxina derivada de eosinófilos; algunas son de origen nuclear, como la caja 1 del grupo de alta movilidad; y algunos se originan en el citoplasma, por ejemplo, las proteínas de choque térmico [27]. La mayoría de las alarminas derivadas de gránulos también se conocen como péptidos antimicrobianos o AMP, y este subgrupo incluye a las defensinas.

En circunstancias normales, los sistemas inmunitarios innato y adaptativo trabajan juntos para protegernos de amenazas ajenas, como bacterias y virus. Sin embargo, aunque el cáncer se origina a partir de células 'propias', nuestro sistema inmunitario puede reconocer y eliminar células malignas debido a su composición antigénica alterada y su comportamiento biológico [28,29]. La inestabilidad genética de las células cancerosas es la principal fuente de antígenos específicos de tumores [29]. Además, las anomalías epigenéticas, que cambian la expresión génica, también desempeñan un papel importante en el cáncer y pueden provocar la transcripción de genes normalmente restringidos al desarrollo fetal durante la vida adulta [29,30]. Además de ser antigénicos, muchos tumores intentan escapar del sistema inmunitario creando un entorno inmunosupresor.

Por lo tanto, está claro que la interacción entre el sistema inmunitario y las células tumorales es compleja y, con el auge de la inmunoterapia, no se debe pasar por alto la importancia de la inmunidad antitumoral y el posible escape inmunitario. Aquí resumimos los roles potenciales de las defensinas en el microambiente tumoral (TME), ya que cada vez más evidencia indica funciones relacionadas con el sistema inmunológico más allá de la simple actividad antimicrobiana.

2. Efecto directo sobre las células tumorales

Primero, de manera similar a su efecto antimicrobiano, las -defensinas pueden tener un efecto citotóxico directo sobre las células tumorales. Los posibles mecanismos de acción varían desde interacciones físicas directas con la membrana hasta la activación de vías de muerte celular (Figura 2). HNP-1 to 3 indujo la muerte celular en células A549 y células T Jurkat asociadas con lesión mitocondrial y otras vías no especificadas, con signos de activación de caspasa-3/-7 [31,32]. Además, HNP-1 se acumuló en el retículo endoplásmico antes de la activación de la caspasa-3 en las células A549 [33]. Cuando se expresó HNP-1 recombinante en células A549, provocó una inhibición significativa del crecimiento debido a un mecanismo apoptótico (probablemente similar) desencadenado por el HNP-1 intracelular. Esta actividad antitumoral también se demostró in vivo, ya que se observaron apoptosis de células tumorales, disminución de la densidad de microvasos y aumento de la infiltración de linfocitos en ratones tratados con un plásmido de expresión eucariota que codifica HNP-1 [34].

En un estudio biomecánico con células PC-3, Gaspar y sus colegas demostraron la citotoxicidad de HNP-1, que provocó modificaciones morfológicas asociadas con la permeabilización de la membrana [35]. Sugirieron un proceso de daño celular de dos pasos: primero, la membrana se permeabiliza permitiendo que las HNP ingresen a la célula, y luego se produce el daño del ADN, ya que las HNP pueden inducir roturas de ADN monocatenario [35,36]. Dependiendo de la concentración de defensina, la ruptura de la membrana puede ser causada por la dimerización de HNP-1, donde el lado hidrofóbico del dímero se enfrenta a las cadenas lipídicas de la membrana mientras que el lado polar forma un poro acuoso, lo que provoca la fuga celular [37]. ]. La "selectividad" relativa de las HNP para las membranas de las células cancerosas puede explicarse por el enriquecimiento en fosfatidilserina en las membranas de las células cancerosas, lo que las hace más aniónicas y aumenta la posibilidad de interacción con las HNP catiónicas [35,38]. Altas concentraciones locales de HNP-1 (mayores o iguales a 10 µg/mL) también ejercieron efectos citotóxicos sobre queratinocitos, células epiteliales primarias y fibroblastos [39,40].

De manera similar, la exposición de células de carcinoma de células escamosas orales a altas concentraciones de HNP-1 resultó en un efecto oncolítico [41]. las defensinas purificadas a partir de neutrófilos también mostraron un efecto antitumoral sinérgico cuando se administraron con el antibiótico nisina, al inducir la apoptosis en las líneas celulares de próstata (PC-3) y cáncer colorrectal (HCT-116) [42] . Las defensinas derivadas de los neutrófilos no solo son citotóxicas, sino que la -defensina 5, que se expresa principalmente en las células de Paneth, afecta la viabilidad de las células tumorales. La proliferación de células de cáncer de colon y la capacidad de formación de colonias se redujeron significativamente por la sobreexpresión de DEFA5. En ratones desnudos, la sobreexpresión de este gen suprimió el crecimiento tumoral. Los mecanismos detrás de su efecto supresor de tumores involucran a la fosfoinositida 3-quinasa, ya que DEFA5 se une directamente a su complejo de señalización, lo que lleva a un retraso en el crecimiento celular y metástasis [43]. Curiosamente, la hBD-1 puede alterar la transducción de señales del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) y la hBD-1 derivada de la orina pudo suprimir el crecimiento del cáncer de vejiga [44].

En líneas celulares de carcinoma hepatocelular (CHC) humano, la expresión de hBD-1 se regula drásticamente a la baja, y rescatar su expresión suprime efectivamente la proliferación celular y la capacidad de formación de colonias. Cuando se probó en un modelo de carcinoma hepatocelular de ratón desnudo, la expresión de hBD-1 inhibió el crecimiento tumoral al inducir la degradación de proteínas y el estrés del retículo endoplásmico (ER), y esto posteriormente activó la vía de la quinasa N-terminal (JNK) de c-Jun, que mediado el efecto inhibidor de hBD-1 [45]. Además, se informó que hBD-2 y -3 contienen un motivo oncolítico que se une al fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato. Esta interacción es fundamental para mediar la citólisis de las células tumorales, y los experimentos con hBD-2 demostraron que la defensina eliminaba las células tumorales a través de la muerte celular lítica aguda en lugar de la apoptosis [46,47]. Otra investigación confirmó esto, ya que las células de adenocarcinoma A549 tratadas con hBD-3 mostraron daño inmediato en la membrana celular.

Además, Defb14, el homólogo de ratón de hBD-3, fue capaz de disminuir significativamente el crecimiento tumoral del carcinoma de pulmón de Lewis en ratones cuando se infundió continuamente [48]. hBD-5 también mostró una prometedora eficacia anticancerígena in vivo en un modelo de cáncer de colon inducido por 1,2-dimetilhidracina. Se observó una disminución de los parámetros tumorales, focos de criptas aberrantes y un aumento de la tasa de apoptosis, concomitantemente con la infiltración tumoral por granulocitos neutrófilos. Los colones de ratones tratados con hBD-5-incluso revelaron una restauración de la arquitectura normal. hBD-5 se une más a las células cancerosas debido a la alteración de la fluidez de sus membranas celulares y, en última instancia, no afecta a las células huésped sanas [49]. Aunque las θ-defensinas solo se encuentran en ciertas especies de monos del Viejo Mundo, no se puede ignorar su capacidad para matar células tumorales. Los análogos de θ-defensina ricos en serina mostraron más citotoxicidad hacia las líneas celulares de cáncer de mama que hacia las células epiteliales mamarias normales.

Más importante aún, los análogos tuvieron un efecto sinérgico en el tratamiento con cisplatino y clorhidrato de doxorrubicina de una línea celular de cáncer de mama triple negativo [50]. No solo los animales tienen péptidos antimicrobianos. PvD1 es un ejemplo de un péptido antimicrobiano similar a la defensina que se encuentra en la planta de frijol común (Phaseolus vulgaris), que también parece tener cierta actividad anticancerígena directa [51,52]. El péptido tuvo un efecto diferente en las células normales en comparación con las tumorales, ya que pudo alcanzar el interior de las células tumorales de mama e inducir eventos apoptóticos. Al igual que otras defensinas, PvD1 interactúa con las membranas y, en ocasiones, provoca interrupciones. Además, PvD1 moduló la adhesión de célula a célula. Esta podría ser una forma interesante de prevenir la adhesión de células cancerosas al tejido sano y suprimir la propagación metastásica [52].

For more information:1950477648nn@gmail.com