Anticuerpos monoclonales como terapéutica neurológica, parte 3

Inebilizumab es un mAb humanizado dirigido a CD19 que se expresa en un linaje más amplio de células B, incluidas las células pro-B tempranas, y persiste durante la maduración hasta algunos plasmablastos y células plasmáticas de vida corta que se salvan de los agentes anti-CD20 [49,188,189].

La memoria es un factor importante para garantizar que nuestras vidas funcionen correctamente. Nos ayuda a extraer sabiduría de experiencias pasadas y a tomar decisiones correctas, al mismo tiempo que nos protege del peligro. Sin embargo, las personas a menudo sienten que no pueden recordar u olvidar eventos, información o datos importantes que pueden afectar sus vidas y su trabajo.

La segmentación es una forma de hacer las cosas que se centra en la eficiencia y la elegancia. Centra la energía en las cosas más importantes, mejorando así la eficiencia del trabajo. La esencia de este método es trabajar con concentración y no verse afectado por distracciones para que las personas puedan concentrarse más fácilmente y completar mejor las tareas laborales. Si combinamos la focalización y la memoria, podemos afrontar diversos desafíos de la vida y alcanzar mejor nuestros objetivos.

Hay dos formas de mejorar la memoria y lograr la orientación. La primera forma es ejercitar el cerebro. Así como el cuerpo necesita ejercicio, el cerebro también necesita ejercicio y entrenamiento constante. Por ejemplo, podemos mejorar nuestra memoria leyendo, aprendiendo nuevas habilidades, jugando juegos intelectuales, etc. Estas actividades pueden ayudarnos a mejorar la flexibilidad y la velocidad de reacción del cerebro, y mejorar nuestra capacidad para recordar y comprender información diversa.

La segunda forma es deshacerse de las distracciones. Si queremos centrarnos en algo importante, debemos intentar evitar distracciones. Por ejemplo, apagar los teléfonos móviles y las redes sociales, evitar mirar televisión o hablar con otras personas en el trabajo, etc., puede ayudarnos a concentrarnos en el trabajo actual, mejorando así la eficiencia y la memoria en el trabajo.

En resumen, la focalización y la memoria están relacionadas y pueden crecer juntas. Al ejercitar el cerebro y deshacernos de las distracciones, podemos mejorar nuestra memoria y nuestra capacidad de focalización. Esto no solo puede ayudarnos a completar mejor las tareas laborales, sino también mejorar nuestra calidad de vida, hacernos más enérgicos y llenos de un excelente desempeño en la vida y el trabajo. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antienvejecimiento, que pueden ayudar a reducir la oxidación y la inflamación en el cerebro, protegiendo así la salud del sistema nervioso. sistema. Además, Cistanche puede promover el crecimiento y la reparación de las células nerviosas, mejorando así la conectividad y la función de las redes neuronales. Estos efectos pueden ayudar a mejorar la memoria, la capacidad de aprendizaje y la velocidad del pensamiento, y también pueden prevenir la aparición de disfunciones cognitivas y enfermedades neurodegenerativas.

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Inebilizumab se encuentra en una etapa temprana de desarrollo para la EM recurrente, pero en un ensayo de fase I ha mostrado una tendencia hacia una disminución de lesiones nuevas o de nuevo crecimiento y realzadas con gadolinio en la resonancia magnética cerebral [49]. Daclizumab, un anticuerpo humanizado dirigido a IL2R- (CD25), se aprobó originalmente para la prevención del rechazo de aloinjertos renales. Daclizumab bloquea los receptores IL-2 de alta afinidad, que contienen la subunidad (CD25).

Los receptores de afinidad media, por otro lado, constan de dos subunidades (CD122) y no se ven afectados por daclizumab. Se cree que su efecto neto es la supresión de las respuestas de las células T y la expansión de las células asesinas naturales CD56 brillantes [18].

Se probó en inyecciones subcutáneas frente a placebo e interferón- -1 y demostró eficacia en la EMRR [19-21]. Sin embargo, el receptor IL-2 de alta afinidad también está presente en las células T reguladoras naturales (CD4CD25Foxp3 Tregs), que disminuyen en un 60% con el tratamiento con daclizumab [22].

Este efecto puede explicar el desarrollo de reacciones adversas graves, incluida la hepatitis autoinmune fulminante, que llevó a restringir su uso sólo en pacientes que no habían respondido a otras dos terapias modificadoras de la enfermedad. Tras informes de reacciones autoinmunes secundarias, incluidos casos de encefalitis, se retiró voluntariamente. del mercado (nota de prensa de la EMA) [23].

Por último, opicinumab es un anticuerpo monoclonal humano dirigido a LINGO-1, una proteína conocida por suprimir la remielinización y el nuevo crecimiento de los axones seccionados. Al bloquear LINGO1, se ha demostrado que opicinumab promueve la remielinización in vivo [133].

En un ensayo clínico de fase II, en pacientes con neuritis óptica no logró alcanzar significación en la recuperación de la latencia en los potenciales evocados visuales, utilizando el ojo contralateral como punto de referencia, en comparación con el placebo [134].

Un ECA de fase II de ipilimumab como terapia complementaria al IFN- 1a intramuscular mostró una dosis-respuesta en forma de U invertida con respecto al criterio de valoración principal (porcentaje de participantes con mejoría confirmada durante 72 semanas de tratamiento), pero el efecto del tratamiento no fue estadísticamente significativo [135]. Sin embargo, algunas subpoblaciones del estudio parecieron beneficiarse del tratamiento. Por lo tanto, se necesita más investigación para evaluar mejor los beneficios potenciales de opicinumab [135].

6.2. Migraña

La FDA aprobó recientemente cuatro mAb como tratamientos profilácticos para la migraña. Todos ellos se dirigen al péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), un mediador clave en la patogénesis de la enfermedad.

Los Mabs son la única profilaxis basada en mecanismos y específica de la enfermedad para la migraña episódica y crónica. Erenumab es la única mAband completamente humana que se dirige al receptor CGRP, mientras que eptinezumab, fremanezumab y galcanezumab se dirigen al ligando CGRP [34,35,40,42–45].

El porcentaje agrupado de pacientes que mostraron al menos una reducción del 50 % en la media de días de migraña por mes en un metanálisis de ensayos de fase III de mAb anti-CGRP en la migraña episódica fue del 50,8 % (IC del 95 %: 44,9 %–56,6 %) y del 41,8 %. (IC del 95%: 24,6%–60,1%) en ensayos de fase III sobre migraña crónica [190]. Galcanezumab también demostró ser eficaz en las cefaleas en racimos. [46].

Su perfil favorable de riesgo-beneficio y su alta tolerabilidad, reflejados en las bajas tasas de abandono observadas en los ensayos clínicos, allanaron el camino para una nueva era en el tratamiento preventivo de la migraña [190,191].

Los estudios abiertos a largo plazo que exceden 1 año para fremanezumab y galcanezumab y 5 años para erenumab indicaron una buena tolerancia y demostraron mejoras sostenidas en muchas medidas de eficacia, lo que sugiere que la principal desventaja de estos mAb es su alto costo [36,41,47].

6.3. Trastorno del espectro de neuromielitis óptica (NMOSD)

El trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD), o enfermedad de Devic, es una afección autoinmune crónica en la que una respuesta humoral se dirige a los astrocitos, lo que provoca lesiones inflamatorias desmielinizadas que afectan principalmente a los nervios ópticos, la médula espinal y el tronco del encéfalo.

En la mayoría de los casos, NMOSD se asocia con la presencia de anticuerpos anti-AQP4 patógenos [192]. Los tratamientos modificadores de la enfermedad más utilizados para NMOSD son azatioprina y rituximab [193].

Rituximab, un mAb anti-CD20 que agota las células B, ha demostrado eficacia en la prevención de recaídas en varias series de casos y análisis retrospectivos [78–83]. Inebilizumab, un mAb humanizado dirigido a CD19, recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento del trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) en pacientes adultos seropositivos para autoanticuerpos de inmunoglobulina G contra acuaporina-4 (AQP4-IgG) en junio de 2020 [50 ].

Tocilizumab es un anticuerpo anti-receptor de interleucina 6 (IL-6R) que bloquea la señalización de IL-6R [194]. Se ha informado que la producción de interleucina 6 (IL-6) aumenta en NMOSD y mejora la secreción de AQP4-IgG.

Los estudios han demostrado un efecto favorable de la tocilizumabina en pacientes con TENMO que no han respondido a otras terapias [109,110,195]. Al igual que el tocilizumab, el natalizumab es otro mAb IgG2 anti-receptor de IL-6 humanizado autorizado como tratamiento modificador de la enfermedad para el TENMO seropositivo anti-AQP4 basado en dos ensayos de fase III exitosos [107,108].

Otro mAb que demostró ser eficaz en el tratamiento del NMOSD es el eculizumab, un anticuerpo humanizado que redujo las tasas de recaída del 43 % al 3 % en el grupo tratado en pacientes con NMOSD seropositivo para AQP4-IgG [28]. Se sabe que los autoanticuerpos contra AQP4 ejercen su acción citotóxica mediante la activación del complemento [51, 52].

Eculizumabin inhibe la activación de la vía de la proteína terminal del complemento (C5) al unirse específicamente y con alta afinidad a C5 [29].

Se está evaluando la eficacia y seguridad de ravulizumab, un mAb humanizado más nuevo contra C5 con un régimen de infusión menos frecuente en comparación con eculizumab en un estudio multicéntrico abierto, controlado con placebo y de fase 3 en pacientes adultos con anti-AQP-4 ( +) trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) [136].

Un metanálisis reciente de ensayos clínicos de eculizumab, ibalizumab, rituximab y natalizumab reveló que estos mAb redujeron significativamente la tasa de recaída anualizada (reducción media −0.27, IC del 95%: −0.36 a −0.18, p < 0.{{10}}001) y discapacidad (media de reducción de la puntuación en la Escala ampliada de estado de discapacidad (EDSS) −0,51, IC 95%: −0,92 a −0,11, p= 0.01).

En un análisis de subgrupos, se encontró que eculizumab era más eficaz para disminuir el riesgo de recaída en el ensayo en pacientes anti-AQP-4+ [30].

Finalmente, aquaporumab es un anticuerpo monoclonal humano recombinante de alta afinidad no patógeno con lavado lento que compite con el autoanticuerpo patógeno AQP4.

Aquaporumab, que aún no ha entrado en ensayos clínicos, es un producto de plasmablastos expandidos clonalmente del LCR de pacientes con NMOSD con región Fc mutada para eliminar las funciones efectoras de la citotoxicidad mediada por el complemento y la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos [117,118].

6.4. Miopatías inflamatorias idiopáticas (MII)

Las miopatías inflamatorias idiopáticas (MII) son un grupo heterogéneo de miopatías inmunomediadas que comprenden: dermatomiositis (DM), polimiositis (PM), miositis por cuerpos de inclusión, miopatía necrotizante inmunomediada y síndrome antisintetasa [196].

Existe evidencia de la eficacia de los mAb en las miopatías inflamatorias. Rituximab se utilizó en un estudio abierto de 6 pacientes con dermatomiositis refractaria a tratamientos anteriores y produjo una mejoría clínica en las mediciones de fuerza muscular, erupción cutánea, alopecia y capacidad vital forzada, lo que se correlaciona con el tiempo de agotamiento de las células B por rituximab. [84]. Se han encontrado resultados similares en pequeños ensayos clínicos abiertos que involucran polimiositis [85].

El ensayo Rituximab in Myositis (RIM) fue un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes con DM y PM refractarios juveniles y adultos. Aunque no cumplió con sus criterios de valoración primarios o secundarios de eficacia, el 83% de los pacientes con miositis cumplieron con la definición de mejoría del grupo de estudios clínicos [86].

Además, rituximab tuvo un efecto ahorrador de asteroides, redujo la incidencia de erupciones cutáneas y fue más beneficioso en pacientes con autoanticuerpos de miositis [87,88]. El informe de niveles elevados de factor de necrosis tumoral (TNF) en dermatomiositis y polimiositis ha llevado al ensayo de los agentes bloqueadores del TNF etanercept e infliximab en ambas enfermedades [197].

Un pequeño ensayo piloto, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes con DM y PM activa refractaria respaldó la eficacia de infliximab [198]. También se esperan en breve los resultados de tocilizumab, un mAb que se une e inhibe los receptores de IL-6 solubles y unidos a membrana en un ensayo de fase 3 en DM y PM [111].

La miositis por cuerpos de inclusión (MCI) es una miopatía inflamatoria idiopática que afecta a las personas mayores. Bimagrumab, un anticuerpo monoclonal totalmente humano que bloquea el receptor de activina tipo II (ActRII-A y ActRII-B) y previene la unión a sus ligandos naturales (miostatina, activina y factor de crecimiento y desarrollo 11), se probó en individuos con miositis por cuerpos de inclusión en un estudio aleatorizado. , ensayo de fase 2b, doble ciego y controlado con placebo (RESILIENT), pero no logró alcanzar su criterio de valoración principal (aumento de 6-min de distancia recorrida) ni mejorar la fuerza muscular [199].

Alemtuzumab se ha estudiado como una terapia potencial en el tratamiento de la miositis por cuerpos de inclusión en un pequeño ensayo abierto con resultados prometedores [200].

6.5. Miastenia grave (MG)

Rituximab se usa comúnmente en casos refractarios de miastenia gravis (MG) en los que las terapias inmunomoduladoras convencionales han fallado, aunque la evidencia sugiere que rituximab funciona mejor en la MG generalizada de nueva aparición que en los casos que se han vuelto refractarios a los inmunosupresores convencionales [89].

Los estudios no controlados han proporcionado evidencia de eficacia en varias medidas de eficacia, como la mejoría clínica, el tiempo hasta la recaída, la reducción del uso de esteroides [90], la disminución de los títulos de anticuerpos [91] y la reducción de los costos hospitalarios en una proporción de pacientes con MG [92- 97].

La eficacia de rituximab puede ser más pronunciada en la MG anti-Musk Ab, en la que la mejoría clínica se asocia con una reducción significativa de los títulos de anti-Musk Ab, incluso a niveles inferiores a los de detección [94,95,97,98].

Se han utilizado varios regímenes posológicos empíricos de rituximab; infusiones repetidas fijas cada 3 o 6 meses, infusiones repetidas cuando hay exacerbación clínica y otros sugieren el uso de células B de memoria CD27+ de sangre periférica como biomarcador de reactivación inminente de MG [99]. Otros mAb anti-CD20 ya autorizados para la EM, como como ocrelizumab u ofatumumab podrían resultar aún más beneficiosos en MG dada su composición 100% humana.

Sin embargo, no se han probado para detectar MG y aún no superarían la limitación de todos los CD20mAb, que es que no se dirigen a plasmablastos ni células plasmáticas que no expresan CD20.

La supervivencia de los plasmablastos de vida larga puede explicar por qué varios pacientes con MG no responden al rituximab. Los Abs monoclonales dirigidos a CD19 (p. ej., ibalizumab) o CD38 (TAK079) también expresados ​​en algunas células plasmáticas podrían, en teoría, superar a rituximab, pero aún no existen datos sobre los efectos de esta estrategia [201].

Por otro lado, eculizumab, que es un mAb humanizado contra la proteína del complemento C5, utilizado originalmente para tratar la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), es una opción de tratamiento aprobada para la MG generalizada con anticuerpos AChR positivos. Eculizumab inhibe la convertasa C5 y, por lo tanto, limita la formación del complejo lítico del complemento terminal [29,31]. Es seguro y eficaz para la MG refractaria.

REGAIN, un estudio de fase 3, doble ciego y controlado con placebo de eculizumab, inscribió a 125 pacientes con AChR+ refractario al tratamiento con MG generalizada de gravedad moderada a grave en 72 centros de Asia, Europa, América Latina y América del Norte.

El criterio de valoración principal, la diferencia clasificada media en el cambio en la puntuación de las actividades de la vida diaria de la miastenia gravis (MG-ADL) entre el valor inicial y la semana 26 de embarcación, no se cumplió a pesar de un cambio significativo en 18 de 21 medidas de eficacia secundarias.

La mejora en MG-ADL se observó desde la primera semana después de la infusión, fue máxima alrededor de las 12 semanas y se mantuvo durante la 130-semana de observación [32].

Sin embargo, esto sólo es relevante para el anticuerpo AchR + MG, ya que en la mayoría de los casos de MuSK+ el daño no está mediado por la activación de la vía del complemento y se desconoce su eficacia en la MG doble seronegativa [91].

Además, se ha demostrado que las variantes genéticas de C5 comprometen la respuesta al eculizumab [33]. La infección meningocócica potencialmente mortal es el efecto adverso más significativo del eculizumab, que requiere vacunación contra Neisseria meningitidis antes del inicio del tratamiento [32].

Ravulizumab, un mAb humanizado más nuevo contra C5, se está probando en MG generalizada [138], con la ventaja de un régimen de infusión menos frecuente (cada 8 semanas en lugar de cada 2 semanas en el caso de eculizumab). Otro objetivo prometedor para MG es la interacción CD40-CD40L. Iscalimab, un mAb totalmente humano que no agota las células contra CD40, bloquea las respuestas de anticuerpos dependientes de células T a los antígenos neo y de recuperación [202].

Sin embargo, un ensayo de fase II, doble ciego, controlado con placebo en MG generalizada no mostró una diferencia estadísticamente significativa en las puntuaciones de QMG entre el grupo de iscalimab y el de placebo [203].

El bloqueo del receptor FcRn neonatal es otra estrategia novedosa para el tratamiento de la MG. El FcRn se une a las IgG, incluidos los anticuerpos anti-AchR y anti-Musk, evitando así su degradación y provocando un aumento de sus títulos. Rozanolixizumab, nipocalimab y batoclimab son mAb humanos que se unen al FcRn, lo que lleva a una reducción en los títulos de autoanticuerpos.

En la fase 2a, un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, las infusiones SC de rozanolixizumab una vez a la semana no lograron demostrar un cambio significativo en QMG desde el inicio hasta el día 29 a pesar de una reducción en los niveles anti-AchR.

Sin embargo, teniendo en cuenta una serie de medidas de eficacia clínica preespecificadas (QMG, MG-ADL y MGC), los datos sugieren que rozanolixizumab tiene el potencial de proporcionar un beneficio clínico en pacientes con MG generalizada de moderada a grave y fue bien tolerado [140]. .

Nipocalimab (M281) también ha completado un estudio de fase II de MG generalizada con resultados positivos y el ensayo de fase II de thebatoclimab (HBM9161) está actualmente reclutando [119,132,204].

Efgartigimo es un fragmento de anticuerpo en investigación dirigido al receptor Fc neonatal (FcRn) con resultados positivos en ensayos de fase II y III completados de MG generalizada [125,126].

En el ensayo de fase II, todos los pacientes tratados con efgartigimod mostraron una rápida disminución en los niveles de autoanticuerpos anti-AChR y 9 de los 12 pacientes tratados con efgartigimod exhibieron una mejora rápida y duradera en las 4 medidas de eficacia (miastenia gravis, actividades de la vida diaria, miastenia cuantitativa Gravis y miastenia gravis, puntuaciones de gravedad compuestas y 15-ítem revisado de la escala de calidad de vida de miastenia gravis) [125].

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