Anticuerpos monoclonales como terapéutica neurológica, parte 2

4.2. Acciones indirectas o inmunomediadas

Las diferencias conservadas en las regiones constantes (Fc) de los anticuerpos IgG los distinguen en cuatro subclases: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 [158,159].

Las diferencias conservadoras se refieren a diferencias en el desempeño individual en memoria, pensamiento, emoción, etc. Esta diferencia puede estar relacionada con una variedad de factores como la edad, el género, la cultura y los antecedentes educativos. Entre ellos, las diferencias conservadoras son particularmente significativas en la memoria.

La relación entre las diferencias conservadoras y la memoria se influye mutuamente. Las personas con un fuerte conservadurismo generalmente prestan más atención a la historia, las tradiciones, las reglas, etc., lo que puede ayudarles a recordar mejor porque la memoria requiere atención a los detalles y al contexto. Al mismo tiempo, el conservadurismo también se relaciona con el mantenimiento de hábitos y la estabilización de las emociones, lo que también ayuda a mejorar la memoria.

Por otra parte, el conservadurismo no conduce necesariamente a un excelente rendimiento de la memoria. Algunas personas muy abiertas piensan rápido y son curiosas, y pueden comprender y recordar información más profundamente a través del pensamiento diversificado y el análisis desde múltiples ángulos. Están más dispuestos a intentarlo, fracasar y aceptar desafíos. Esta "apertura" puede brindar más oportunidades de aprendizaje y experiencia de memoria, mejorando así la capacidad de memoria.

En general, independientemente de la fuerza del conservadurismo, es importante desarrollar las propias fortalezas y aprovechar al máximo las ventajas para mejorar la memoria. En la vida diaria, puede estimular el cerebro y mejorar la memoria y la capacidad de aprendizaje mediante diversas formas, como leer mucho, escuchar música y aprender nuevas habilidades. Al mismo tiempo, mantener una actitud optimista también es un factor clave para mejorar la memoria, porque las emociones están estrechamente relacionadas con la memoria. Sólo siendo siempre optimistas podremos lograr un mejor desempeño en todos los aspectos. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche puede mejorar significativamente la memoria, porque Cistanche tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antienvejecimiento, que pueden ayudar a reducir la oxidación y las reacciones inflamatorias en el cerebro, protegiendo así la salud de el sistema nervioso. Además, Cistanche también puede promover el crecimiento y la reparación de las células nerviosas, mejorando así la conectividad y la función de las redes neuronales. Estos efectos pueden ayudar a mejorar la memoria, la capacidad de aprendizaje y la velocidad del pensamiento, y también pueden prevenir la aparición de disfunciones cognitivas y enfermedades neurodegenerativas.

Haga clic en Saber para aumentar la capacidad de la memoria

Estas regiones Fc participan en la unión a los receptores de Fe (FcyR), al componente 1g del factor del complemento (C1q) y al receptor neonatal (FcRn) y, como resultado, determinan la capacidad de diferentes subclases de IgG para mediar funciones efectoras como la fagocitosis, citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos, activación del complemento y determinación de su vida media y capacidad de transporte transplacentario y a través de superficies mucosas [159] La mayoría de los anticuerpos no conjugados portan una Fc IgG1 humana, un isotipo que activa eficientemente el sistema inmunológico con el alcance de aprovechar diferentes células y moléculas inmunes para matar las células objetivo.

Por lo tanto, los mAb IgG1 pueden activar las células asesinas naturales (NK) a través de CD16A, inducir citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC), unirse a los macrófagos CD16A, CD32A y CD64 para promover la fagocitosis dependiente de anticuerpos (ADPh) y activar el complemento que conduce a la formación de complemento. citotoxicidad dependiente (CDC) [158]. Más específicamente, para desencadenar ADCC, el dominio de unión a Fc de un anticuerpo se une a un antígeno específico expresado en la superficie de una célula diana.

Luego, el anticuerpo puede reclutar células NK para lisar la célula diana [150]. CDC se activa cuando el factor del complemento C1 se une a un complejo anticuerpo-antígeno IgG1 o IgG3, lo que resulta en la activación de la cascada del complemento que culmina en la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC) C5b-9 que forma un poro de agua en el objetivo. célula que conduce a su lisis [160].

La mayoría de los mAb comercializados, como alemtuzumab y rituximab, pertenecen a la subclase IgG1 y se ha demostrado que desencadenan ADCC y CDC [73,161]. El modo de acción inmunomediado de los mAb se presenta esquemáticamente en la Figura 2.

Por otro lado, las subclases IgG2 e IgG4 exhiben una menor afinidad por el receptor Fc y comúnmente se prefieren para bloquear la función del antígeno. Más específicamente, la subclase IgG2 se selecciona comúnmente para neutralizar antígenos solubles sin inducir mecanismos efectores del huésped como en el caso de erenumab y fremanezumab [154,155].

De manera similar, las IgG4 como natalizuma y galcanezumab representan una subclase importante de mAb comúnmente seleccionados cuando no es deseable el reclutamiento de los mecanismos efectores del huésped [55,155,159,162].

Figura 2. Mecanismos de acción de los anticuerpos monoclonales. Los MAbs pueden actuar a través de mecanismos directos (a,b) o indirectos (c).

Los mecanismos directos incluyen: (a) bloqueo de las interacciones ligando-receptor mediante la unión a (i) un ligando o receptor soluble o (ii) un ligando o receptor unido a una célula que conduce a la inhibición de eventos de señalización posteriores, (b) agonismo mediante la unión a un receptor imitando su ligando natural que conduce a la activación de vías de señalización.

Los mecanismos indirectos están mediados por el sistema inmunitario, ya que implican la activación de ciertos tipos de células y moléculas inmunitarias para matar las células diana (c).

La mayoría de los mAb llevan una región Fc de IgG1 humana que puede activar células efectoras, como las células asesinas naturales (NK) para inducir citotoxicidad de células inmunes dependientes de anticuerpos (ADCC) o fagocitosis dependiente de anticuerpos inductores de macrófagos (ADPH), a través de la interacción con sus Receptores FC. Además, la región Fc de los mAb puede activar el complemento, lo que conduce a una citotoxicidad dependiente del complemento (CDC).

4.3. mAb conjugados

Los mAb conjugados se combinan con un fármaco o una sustancia radiactiva. Estos mAbs se utilizan actualmente en oncología para administrar estas sustancias directamente a las células cancerosas [163].

Están diseñados específicamente para inducir un bloqueo de la proliferación o la muerte celular directa (generalmente apoptosis) y pueden administrar concentraciones más altas de agentes citotóxicos directamente a las células diana sin afectar las células normales, reduciendo así el potencial de reacciones adversas [158].

Ibritumomab tiuxetan es un ejemplo de un mAb radiomarcado contra CD20 (una proteína de la superficie de las células B), que se conjuga con itrio radiactivo-90 y se utiliza en radioinmunoterapia y ado-trastuzumab emtansina (también llamado TDM-1). es un anticuerpo que se dirige a la proteína HER2 conjugada con un fármaco quimioterapéutico llamado DM1 [164,165].

Aunque los mAb conjugados no tienen aplicación clínica ni experimental en neurología, podrían usarse en el futuro para destruir objetivos o transportar medicamentos a tipos de células específicos.

4.4. Anticuerpos monoclonales biespecíficos

Los mAb biespecíficos están especialmente diseñados para reconocer y unirse a dos epítopos simultáneamente. Su estructura única confiere un potencial ilimitado para funciones novedosas.

La combinación de los dos sitios de unión distintos en una sola molécula produce una función del compuesto que está restringida tanto en el espacio como en el tiempo, lo que no se puede lograr mediante la administración de una mezcla de dos mAb separados con la misma especificidad.

Los Abs biespecíficos pueden dirigir las células efectoras a las células diana, promover la internalización del receptor, administrar ligandos a poblaciones celulares específicas, bloquear simultáneamente dos vías o promover el transporte a través de barreras biológicas [166]. Esto último es particularmente relevante para la neurología, donde la barrera sanguínea (BHE) es un obstáculo para el acceso de los mAb al SNC. Se puede utilizar una especificidad de un Abs biespecífico para transportarlo a través de la BHE (p. ej., unión al receptor de transferrina) y la segunda especificidad puede unirse a dianas proteicas para bloquear o promover un proceso o destruir células tumorales cerebrales [167].

Actualmente se comercializan dos Abs biespecíficos y muchos otros están en desarrollo. Como ejemplo, blinatumomab, que está indicado para la leucemia linfoblástica aguda refractaria o en recaída con cromosoma Filadelfia negativo, se une simultáneamente a la proteína CD3 de las células T y a la proteína CD19 de las células B neoplásicas diana.

Al unirse a ambas proteínas, acerca las células T efectoras a las células neoplásicas diana promoviendo su lisis mediada por el sistema inmunológico [168]. Emicizumab es otro Ab biespecífico aprobado en la UE y EE. UU. para la hemofilia A, ya que se une simultáneamente a los factores de coagulación IXa y X [169].

Muchos otros Abs biespecíficos están en desarrollo clínico para varios usos [168]. Los Abs nobiespecíficos se utilizan actualmente en terapéutica neurológica. Sin embargo, la evidencia preclínica es prometedora para su uso en neurología en el futuro.

La administración de la construcción de un Ab biespecífico con un dominio de unión a LDLR de apoB para facilitar su transferencia a través de la BHE y promover la actividad alfa-secretasa sobre la actividad beta-secretasa, favoreciendo así la escisión neuroprotectora de APP por la alfa-secretasa usando un vector adenoviral, ha mostrado efectos beneficiosos en un modelo de ratón de EA [170].

Además, atacar simultáneamente el factor angiogénico angiopoyetina-2 (Ang-2) y la proteína translocadora (TSPO), ambos sobreexpresados ​​en glioblastomas tratados con bevacizumab, con un Ab biespecífico en ratas tratadas con bevacizumab, dio como resultado una supervivencia prolongada. [171].

Además, también se descubrió que otro Ab biespecífico dirigido a Ang-2 y al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) prolonga la supervivencia en un modelo de ratón con xenoinjertos de glioblastoma, lo que sugiere que los Ab biespecíficos dirigidos a epítopos apropiados pueden ser beneficiosos en neurooncología [172].

5. Dosis, Vías de Administración y Farmacocinética

En cuanto a la dosificación, algunos mAb se administran en una dosis fija mientras que otros se administran según el peso corporal del paciente. Los MAbs requieren administración parenteral para una biodisponibilidad adecuada.

En la mayoría de los casos, los mAb se administran por vía intravenosa (p. ej., natalizumab) o subcutánea (p. ej., eremumab). Algunos pueden administrarse por cualquier vía (p. ej., rituximab), aunque también se ha informado sobre la administración intramuscular (p. ej., palivizumab).

Se elige la administración intravenosa para una biodisponibilidad mayor y más rápida y un menor riesgo de inmunogenicidad, mientras que se elige el uso subcutáneo para evitar el acceso intravenoso y facilitar la autoadministración [147,173].

Los anticuerpos administrados por vía subcutánea son captados por los vasos linfáticos y su concentración plasmática aumenta lentamente durante varios días. Los mAb circulantes abandonan la vasculatura mediante gradientes de presión hidrostática y osmótica. Su afinidad por el epítopo de su especificidad determina su retención en los tejidos diana [173]. Las vidas medias de los mAb varían de horas a varias semanas [174].

La vida media de los MAb está determinada en gran medida por la unión del fragmento constante (Fc) de los Abs humanizados y humanos de la clase de inmunoglobulina G (IgG) al receptor neonatal FcRn, expresado en muchos tipos de células adultas [147].

Más específicamente, se cree que los anticuerpos IgG son captados por las células catabólicas mediante endocitosis en fase fluida. Aunque, a pH neutro, FcRn tiene una baja afinidad por la IgG, el contenido del endosoma se acidifica entonces, aumentando así la afinidad del FcRn por la IgG. Luego, el complejo FcRn-IgG se vuelve a transportar a la superficie celular, donde se libera la IgG a pH neutro [175].

Las proteínas y anticuerpos del endosoma que no están unidos al FcRn se someten a proteólisis. Esta es una vía de rescate que recicla y protege las IgG de la degradación, aumentando así su vida media sin afectar su función.

La vida media de IgG1, IgG2 e IgG4 está en el rango de 18 a 21 días, mientras que la vida media de otras proteínas con peso molecular comparable es significativamente más corta. La vida media de los mAb IgG3, que tienen una menor afinidad por la FcRn es de aproximadamente 7 días.

Los Mab que son deficientes en Fc típicamente tienen una vida media plasmática aún más corta (p. ej., 1,25 ± 0.63 h para blinatumomab in vivo), ya que carecen de protección contra la degradación por el receptor Fc neonatal (FcRn) y en algunos Los casos también tienen un peso molecular más bajo que la IgG, lo que aumenta aún más la eliminación a través de los riñones [147,174].

Es concebible que la internalización de mAb y la liberación regulada por FcRn puedan afectar la eficacia de un mAb si la dosis de administración no garantiza que su fracción de libre circulación sea suficiente para ejercer su acción. En consecuencia, el bloqueo de FcRn se aprovecha terapéuticamente para reducir la actividad de los autoanticuerpos patógenos (ver rozanolixizumab, nipocalimab, batoclimab y efgartigimod en la Sección 6.5).

Un método para aumentar la vida media del mAb es unir covalentemente una cadena de polietilenglicol (PEG) a la molécula del mAb (pegilación), como en el caso del certolizumab pegol utilizado para la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn [176].

La duración de la actividad biológica puede diferir sustancialmente de su vida media porque la primera está determinada principalmente por la duración de los efectos biológicos (por ejemplo, el tiempo necesario para que se recupere una población celular agotada).

En consecuencia, la frecuencia de la administración depende del mAb, sus propiedades individuales y la estrategia terapéutica. Generalmente, los mAb se administran a intervalos fijos, aunque en algunos casos la frecuencia de la dosificación puede estar determinada por la duración del efecto, como en el caso de las células B. tratamiento del agotamiento con rituximab en la esclerosis múltiple (EM) y los trastornos del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD), donde la población de CD19+ de sangre periférica puede usarse como marcador sustituto de la repoblación de células B [177].

Un inconveniente notable del uso de mAb para enfermedades neurológicas es su baja accesibilidad al compartimento del SNC. La proporción normal de concentración de IgG en cerebro y sangre de los mAb administrados por vía intravenosa es aproximadamente 0.1%.

El paso a través de la BHE podría facilitarse mediante el uso de Abs biespecíficos donde una especificidad reconoce un receptor en la BHE, que promueve la transcitosis, y la otra especificidad reconoce un objetivo terapéutico potencial como A, tau u objetivos específicos de tumores (Figura 3). .

Los receptores mejor estudiados para dirigirse al tejido cerebral y promover el paso a través de la BHE son el receptor de insulina (InsR), la proteína relacionada con LDL tipo 1 (LRP1) y el receptor de transferrina (TfR) [178,179].

Se ha demostrado que el uso de Abs biespecíficos con función de lanzadera BBB aumenta la relación de concentración de IgG en cerebro-sangre de los mAb infundidos por vía intravenosa al 2-3% [180]. También se están explorando otros métodos para mejorar la administración de mAb al compartimento del SNC [181].

Curiosamente, un ensayo doble ciego reciente investigó los efectos de la administración intratecal e intravenosa de rituximab versus placebo en varios biomarcadores de agotamiento de células B, inflamación y neurodegeneración en la EM progresiva (ensayo RIVITALISE; NCT01212094).

El ensayo se interrumpió prematuramente porque en el análisis intermedio, las células B del líquido cefalorraquídeo (LCR) estaban agotadas sólo parcial y transitoriamente y los niveles de cadenas ligeras de neurofilamentos utilizados como marcador de daño axonal se mantenían sin cambios.

El estudio identificó niveles bajos de factores líticos del complemento en el LCR y la escasez de células NK CD56dim citotóxicas como factores clave que contribuyen a la disminución de la eficacia del rituximab administrado por vía intratecal [74].

6. Indicaciones en Neurología

6.1. Esclerosis múltiple

Los MAb han revolucionado el tratamiento de las formas recurrentes y progresivas de esclerosis múltiple (EM).

Los mAb actualmente aprobados han demostrado su eficacia en todas las fases de ensayos controlados aleatorios (ECA) y se utilizan principalmente en las formas altamente activas de la enfermedad, donde sus beneficios superan los riesgos asociados. Infliximab, un mAb quimérico IgG1 contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), se probó en un ensayo de fase, pero el ensayo tuvo que finalizar prematuramente debido al aumento de la actividad de recaída bajo el tratamiento con infliximab 182.

El primer mAb aprobado por la FDA es natalizumab, un anticuerpo humanizado dirigido contra la integrina x4 1 (CD49d), una molécula expresada en la superficie de los linfocitos y monocitos e que interactúa con el VLA-4 endotelial del cerebro para mediar su entrada en el parénquima del SNC.

Natalizumab ha sido un gran éxito en la investigación traslacional, ya que demostró reducir significativamente la tasa de recaída, la progresión de la discapacidad y la evidencia de actividad de la enfermedad mediante resonancia magnética [57,178].

Natalizumab se utiliza actualmente como agente de segunda línea en el tratamiento del síndrome remitente-recurrente (RRS) grave, muy activo o de rápida evolución, con un excelente equilibrio general riesgo-beneficio a largo plazo [58].

En cuanto a los objetivos de citoquinas, canakinumab, un mAb IgG1 humano dirigido a Il-12y 23, se examinó en un ensayo de fase II en EMRR. Aunque canakinumab redujo significativamente la tasa de recaída anualizada y una serie de lesiones realzadas con gadolinio en la resonancia magnética cerebral, su eficacia no se consideró satisfactoria para un mayor desarrollo, en comparación con otros agentes [183].

Ustekinumab es otro mAb IgG1 humano dirigido a Il-12 y 23 se han probado en un ensayo de fase II en pacientes con EM-RR. Las inyecciones subcutáneas de ustekinumab no mostraron ningún efecto sobre el número acumulado de lesiones realzadas con gadolinio y el ensayo finalizó prematuramente.

Las bajas concentraciones de ustekinimab que cruzan la barrera hematoencefálica y su administración en una etapa que puede considerarse más allá del paso decisivo de movilización de una reacción autoinmune Th17 se consideraron posibles causas de su fracaso [184].

Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige selectivamente a CD52. A los pocos minutos de la infusión, agota las células T y B mediante citólisis mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), seguida de una lenta repoblación a partir de células precursoras hematopoyéticas durante varios meses con un patrón temporal distinto [161].

Alemtuzumab fue el primer anticuerpo monoclonal que demostró su eficacia frente a un comparador activo (interferón{0}}a) en un ensayo de fase II [10] y dos ensayos de fase III [11,12] con respecto a los resultados clínicos y de resonancia magnética.

Está indicado para formas recurrentes de EM en pacientes que han tenido una respuesta inadecuada a dos o más tratamientos modificadores de la enfermedad (TME) según la FDA [13] o para EM altamente activa remitente-recurrente a pesar del tratamiento con al menos un TME o si el la enfermedad está empeorando rápidamente (EMA) [185]. Rituximab es un mAb quimérico anti-CD 20 autorizado inicialmente para linfomas no Hodgkin de células B resistentes a otros regímenes de quimioterapia [4].

CD20 es una fosfoproteína asociada a la membrana 297 presente en todas las células B, que incluyen células pre-B, células B inmaduras, células B maduras, células B de memoria y una pequeña fracción de células T, pero no en células madre, células pro-B y células plasmáticas [4].

Rituximab agota las células B circulantes, pero no las células B en la médula ósea o los ganglios linfáticos [4], promoviendo la lisis de las células B a través de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), la citotoxicidad dependiente del complemento (CDD) y la fagocitosis por macrófagos y neutrófilos [73].

Un ensayo de fase II, doble ciego, que involucró a 104 pacientes con EM-RR asignados a rituximab o placebo mostró que los pacientes que recibieron rituximab tuvieron significativamente menos lesiones totales y nuevas realzadas con gadolinio en la resonancia magnética, y la proporción de pacientes en el grupo de rituximab que presentó al menos una recaída se redujo significativamente en la semana 24 (14,5 % frente a 34,3 % en el grupo de placebo, p=0.02) y en la semana 48 (20,3 % frente a 40,0 %, p {{16 }}.04) [75].

Sin embargo, hasta la fecha no se ha realizado un estudio de fase III aleatorizado y controlado con rituximab en pacientes con EM. Además, rituximab fue la primera terapia de reducción de CD20-que también se examinó en un ensayo de fase II/III en pacientes con EM primaria progresiva (EMPP) [76].

Rituximab no cumplió con los criterios de valoración primarios definidos, pero este ensayo despejó el camino para la exploración de ocrelizumab en esta etapa de la enfermedad, ya que proporcionó pistas valiosas sobre su eficacia en la enfermedad progresiva [186].

Sin embargo, rituximab se prescribe ampliamente de forma no autorizada, especialmente en Suecia, donde hasta el 53% de los pacientes con EM pueden estar bajo tratamiento con rituximab [77]. El ocrelizumab es un mAb humanizado aprobado por la FDA en 2017 para el tratamiento de pacientes con formas recurrentes o progresivas primarias de esclerosis múltiple.

Se dirige al antígeno CD20 en las células B y es el único anticuerpo anti-CD20 intravenoso que ha demostrado ser seguro y eficaz en dos ensayos controlados aleatorios con gemelos de fase III en los que se comparó con interferón beta-1a subcutáneo en una dosis de 44 µg tres veces por semana durante 96 semanas.

Se observó una disminución estadísticamente significativa en la tasa de recaída anualizada del 46 % en el ensayo 1 y del 47 % en el ensayo 2 en el grupo tratado con ocrelizumab en comparación con el grupo de interferón beta-1a.

El porcentaje de pacientes con progresión de la discapacidad confirmada a las 12 y 24 semanas fue significativamente menor con ocrelizumab y el número medio de lesiones realzadas con gadolinio en las exploraciones por resonancia magnética ponderadas en T1- fue un 94% menor con ocrelizumab en el ensayo 1 y un 95% menor en el ensayo. 2, en comparación con el tratamiento con interferónbeta-1a [68].

Ocrelizumab es el primer tratamiento aprobado para la EM primaria progresiva, ya que ha demostrado beneficios en varias medidas de eficacia, incluido un porcentaje significativamente menor de pacientes con progresión de la discapacidad confirmada a las 12 y 24 semanas y un porcentaje significativamente menor de pérdida de volumen cerebral en un estudio de fase III doble ciego con placebo. ensayo controlado [69]. Ofatumumab fue aprobado por la FDA para la EM en 2020.

Es otro mAb anti-CD20, DMT que agota las células B para la EM. Ha demostrado su eficacia y seguridad a través de dos estudios doble ciego de fase 3 (ASCLEPIOS I y II) en los que se comparó con teriflunomida [72].

Los pacientes tratados con ofatumumab mostraron una tasa de recaída anualizada significativamente menor en ambos ensayos y el porcentaje de pacientes con empeoramiento de la discapacidad confirmado a los 3 y 6 meses también fue significativamente menor con ofatumumab en comparación con teriflunomida [72].

Ofatumumab tiene la importante ventaja de ser el primer DMT autoadministrado dirigido a células B en la EM, administrado a través de un bolígrafo autoinyector, lo que permite a los pacientes autoadministrarse el tratamiento en casa, evitando visitas al centro de infusión, una ventaja particularmente relevante durante la actual COVID. {2}} pandemia [187].

For more information:1950477648nn@gmail.com