Macrófagos peritoneales residentes en tejido de ratón en homeostasis, reparación, infección y metástasis tumoral, parte 2

7. Papel de los grandes macrófagos peritoneales en la defensa contra la infección

El programa transcripcional de LPM en estado estacionario, dictado por el microambiente peritoneal e impulsado por el factor de transcripción GATA6, permite que las LPM lleven a cabo sus funciones homeostáticas, pero puede ser modulado por señales extracelulares asociadas con condiciones patológicas, para permitir que las LPM adquieran una función alternativa. fenotipo activado/reparador en respuesta a lesión peritoneal o invasión de helmintos, o para realizar funciones inmunológicas de defensa contra infecciones microbianas. La evidencia experimental respalda que las LPM cumplen una función principal de fagocitosis de patógenos microbianos invasores, que recuerda la actividad fagocítica primitiva de los celomocitos en los invertebrados, pero pocos informes han contribuido a definir el papel de las LPM en la defensa contra la infección peritoneal.

El microambiente peritoneal se refiere a la interacción e influencia entre varias células, tejidos y biomoléculas en la cavidad peritoneal. Este microambiente es fundamental para el mantenimiento y la regulación de la inmunidad humana.

Las células del microambiente peritoneal incluyen principalmente macrófagos, linfocitos y células plasmáticas. Interactúan para formar un sistema inmunológico complejo que interactúa con el entorno externo. Los macrófagos y los linfocitos son las principales células de la inflamación y la respuesta inmunitaria, y las células plasmáticas son las principales células de producción de anticuerpos.

Además, existen varias citocinas y biomoléculas en el microambiente peritoneal, como citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento, etc., que desempeñan funciones importantes en la respuesta inmunitaria, la inflamación y la reparación de tejidos. Los efectos de regulación inflamatoria de estos factores y los efectos de las citocinas se complementan entre sí, por lo que juegan un papel vital en el mantenimiento del funcionamiento normal del sistema inmunitario humano.

El impacto del microambiente peritoneal en la inmunidad humana no solo se refleja a nivel celular y molecular, sino que también incluye la regulación del metabolismo inmunológico y el ecosistema microbiano. En el microambiente peritoneal, el tipo y la cantidad de microorganismos, sus metabolitos y la composición de la flora afectarán la respuesta inmune y el proceso inflamatorio del cuerpo humano.

En general, el microambiente peritoneal es crucial para la regulación y el mantenimiento de la inmunidad humana. Debemos prestar atención al manejo y mantenimiento de la salud humana, mantener una dieta y hábitos de vida saludables para mantener un buen microambiente peritoneal, mejorar nuestra inmunidad y proteger mejor nuestra salud. Desde este punto de vista, necesitamos mejorar la inmunidad. Cistanche puede mejorar significativamente la inmunidad porque los polisacáridos de la carne pueden regular la respuesta inmunitaria del sistema inmunitario humano, mejorar la capacidad de estrés de las células inmunitarias y aumentar el efecto bactericida de las células inmunitarias.

Haga clic en el suplemento de cistanche deserticola

El agotamiento de LPM por inyección intraperitoneal de liposomas cargados con clodronato dio como resultado una mayor carga bacteriana o una menor supervivencia en diferentes modelos de infección bacteriana, incluidos Acinetobacter baumannii, Escherichia coli y Enterococcus faecium, lo que respalda que los LPM contribuyen a controlar la infección.[5 ,47,61–63] De hecho, se ha demostrado que los LPM fagocitan bacterias in vivo,[26,47,61,64] pero la captación de bacterias por parte de los LPM puede ser perjudicial, como se demostró en un modelo de ratón con infección por Staphylococcus aureus, en el que las bacterias escaparon de las células de Kupffer del hígado, invadieron la cavidad peritoneal y proliferaron dentro de las LPM, que no fueron capaces de matar al patógeno, lo que provocó la lisis celular y la propagación de la infección a los riñones y la grasa visceral.[65] Se informó que la absorción bacteriana por LPM estaba controlada negativamente por la IL-4 producida por los mastocitos peritoneales en respuesta a la infección por E. coli y en un modelo de ratón de peritonitis séptica grave, en el que la ablación condicional de los mastocitos condujo a una mayor supervivencia .[64]

En este sentido, la respuesta de las LPM a la sepsis peritoneal sigue siendo poco conocida y se ha investigado esencialmente en modelos de ratón con inflamación estéril, inducida por tioglicolato, zimosano o LPS. En estas condiciones, las LPM se someten a la llamada reacción de desaparición de macrófagos (MDR), una situación en la que las LPM no son recuperables mediante lavado peritoneal en la fase temprana de la reacción inflamatoria, y que parece reflejar la combinación de la adherencia de las LPM al mesotelio y muerte por LPM.[11,66]

La extensión de la MDR y, en consecuencia, la necesidad de repoblación de LPM a medida que disminuye la inflamación, depende de la fuerza de la reacción inflamatoria, el restablecimiento de la población de LPM se produce mediante la proliferación mediada por LCR-1-de las LPM restantes. .[45] Dos informes recientes respaldan que la MDR de hecho refleja la respuesta de las LPM a la lesión peritoneal, que implica la agregación de LPM a las áreas mesoteliales dañadas que sellan físicamente las lesiones peritoneales focales[4] o a la infección bacteriana peritoneal, que implica la formación de LPM dependiente de fibrina agregados unidos al mesotelio, necesarios para un control eficaz de la infección, como se describe a continuación.[47] En la Figura 3 se resume una vista integrada de los avances experimentales recientes que revelan la formación de agregados de LPM unidos al mesotelio inducidos por lesión peritoneal o infección bacteriana.

Alternativamente, durante la inflamación estéril inducida por zymosan, la MDR se ha correlacionado con la formación de coágulos celulares libres en la cavidad peritoneal, que estaban compuestos esencialmente por LPM y neutrófilos, y dependían de la expresión del factor V de coagulación por LPM; Se afirmó que se formaron coágulos similares en respuesta a la infección por E. coli y que se requieren para un control eficaz de la infección.[5] Por el contrario, las infecciones peritoneales por helmintos no desencadenan MDR, sino la acumulación de LPM en la cavidad peritoneal, a través de la proliferación local mediada por IL-4-.[67,68] Además, se informó que los LPM adquieren una activación alternativa (M2) fenotipo durante la infección por helmintos, dependiendo de la oxidación de ácidos grasos impulsada por CD36-mediada por la absorción de sustratos de triacilglicerol y la subsiguiente lipólisis lisosomal, un proceso necesario para la proliferación de LPM y la inducción de respuestas protectoras contra el parásito.[69]

Durante la peritonitis séptica, las LPM contribuyen a la inflamación peritoneal al aumentar la permeabilidad vascular, promover el reclutamiento de neutrófilos en la cavidad peritoneal y liberar moléculas proinflamatorias, como óxido nítrico, quimiocinas y citocinas.[11] Estos procesos deben regularse con precisión para garantizar la eliminación de los patógenos y prevenir la inflamación y el daño agudos. En este sentido, la regulación de la producción por LPM de IL-1𝛽, una molécula proinflamatoria extremadamente potente, se ha descubierto en un informe reciente del laboratorio del Dr. P. Taylor, que muestra que GATA6 controla negativamente a IL{ {4}}𝛽 procesamiento y liberación, en respuesta a la estimulación con LPS, mediante la inducción de IL2-dependiente de la prostaglandina I-10.[70] Usando un modelo de ratón de sepsis subletal, inducida por inyección intraperitoneal de la cepa M6L4 de E. coli aislada del intestino del ratón,[71] Recientemente se demostró que las LPM desempeñan un papel fundamental en la defensa contra la infección bacteriana peritoneal.[47]

Los LPM lograron una captación bacteriana extremadamente eficiente y promovieron la formación de estructuras multicapa unidas al mesotelio, denominadas agregados de macrófagos residentes (resMØ), que proporcionaron un andamiaje físico que permitió la interacción y la función de las células inmunitarias peritoneales y, por lo tanto, fueron cruciales para un eficiente control de la infección. Los agregados de resMØ estaban compuestos esencialmente por LPM, células B1-reclutadas secuencialmente, neutrófilos y células derivadas de monocitos (moC), y su formación dependía de la polimerización de fibrina que conducía a una red de fibrina [47] (Figura 3 ). resMØ-agregados preferentemente adheridos al mesotelio que cubre la pared peritoneal, epiplón, mesenterio y grasa gonadal; además, las LPM migraron a las manchas lechosas omentales y las FALC presentes en el mesenterio y la grasa gonadal. Durante la fase temprana de la infección, la infección por E. coli provocó la muerte por piroptosis de una proporción significativa de LPM, lo que contribuyó a la inflamación peritoneal. Durante la resolución de la infección, los LPM controlaron el reclutamiento de moC en agregados de resMØ, que eran esenciales para la desagregación de agregados de resMØ mediada por fibrinólisis, lo que condujo a la reducción de la inflamación.[47]

Es posible que se requieran estructuras similares a los agregados de resMØ para la inmunidad antimicrobiana en otras cavidades corporales, como la cavidad pleural o el sistema ventricular cerebral, que albergan macrófagos en un entorno fluídico, que pueden necesitar adherirse al epitelio que recubre estas cavidades para cumplir su función inmunitaria. funciones de defensa.

8. Papel de los grandes macrófagos peritoneales en la metástasis de tumores peritoneales

La metástasis del tumor peritoneal ocurre después del desprendimiento de las células tumorales de los tumores primarios expuestos a la cavidad peritoneal, siendo los cánceres de ovario, gástrico, colorrectal, pancreático y apendicular los más propensos a la metástasis peritoneal.[72,73] Los pacientes con metástasis peritoneal tienen un pronóstico precario. y sufren de síntomas insoportables como obstrucción intestinal, acumulación de ascitis maligna y síndromes de dolor severo e incurable que comprometen severamente su calidad de vida en las etapas terminales de la enfermedad. La metástasis peritoneal requiere una interacción inicial de las células tumorales desprendidas con el revestimiento mesotelial que cubre la pared peritoneal y los órganos ubicados en la cavidad peritoneal.[74] A este paso inicial le sigue la invasión del espacio submesotelial por células tumorales, lo que conduce a la remodelación del estroma peritoneal, lo que promueve la adhesión de las células tumorales a la matriz extracelular, lo que favorece su proliferación y, por lo tanto, la progresión de la metástasis.[72] Durante la metástasis del tumor peritoneal, las células tumorales muestran un tropismo preferencial hacia el epiplón,[75] que se ha relacionado con el estado hipóxico de las manchas lechosas del epiplón, que poseen un sistema vascular único que favorece la angiogénesis mediada por VEGF,[76] y con la producción de proteínas de unión a ácidos grasos, que promueven la transferencia de lípidos de los adipocitos a las células tumorales, lo que mejora el metabolismo de oxidación 𝛽 y, en consecuencia, la proliferación de células tumorales.[77]

Los LPM son la primera línea potencial de defensa contra la metástasis peritoneal, sin embargo, la evidencia experimental reciente respalda que los tumores pueden subvertir el metabolismo o la función de los macrófagos peritoneales, lo que lleva a la adquisición de un fenotipo protumoral. Aunque las funciones promotoras de tumores de los macrófagos se relacionaron inicialmente con macrófagos derivados de monocitos,[78] se demostró recientemente que los macrófagos residentes en tejido embrionario desempeñan una función crucial en la progresión tumoral en modelos de ratón de glioblastoma,[79] adenocarcinoma ductal pancreático,[80 ] adenoma de colon,[81] y carcinoma de pulmón.[82] Se notificó que los macrófagos peritoneales promueven el crecimiento de tumores metastásicos en modelos de ratón de metástasis de cáncer peritoneal,[34,83–87] sin embargo, como se analiza a continuación, las conclusiones extraídas de estos estudios son particularmente divergentes con respecto a la contribución específica de las LPM a la metástasis peritoneal y la base mecánica de su función promotora de tumores sigue siendo controvertida (Tabla 1).

Se informó que las LPM se infiltran en los tumores ováricos primarios, en un modelo de cáncer de ovario singénico ortotópico, en el que aumenta la fosforilación oxidativa y la glucólisis mediada por la oxidación de Upk10.[86] progresión, a través de la activación de MAPK mediada por ROS en células tumorales. El crecimiento del tumor se redujo después del agotamiento de los macrófagos peritoneales mediante la administración de liposomas cargados de clodronato o el silenciamiento de Irg-1 en los macrófagos peritoneales mediante el shRNA lentiviral, lo que provocó una disminución de la producción de ROS, lo que respalda que las LPM tenían una función promotora de tumores.[{{7 }}] Curiosamente, en este entorno experimental, el fenotipo protumoral de las LPM no estaba relacionado con la expresión de genes protumorales prototípicos, como IL10, TGFB y Retnla, sino con genes proinflamatorios, como IL6, TNFA e IL1B. De acuerdo con este informe, durante la metástasis peritoneal ovárica, se demostró que las LPM proliferan y generan una población de Tim4 más macrófagos asociados a tumores (TAM), que mostraron una mayor actividad mitocondrial y producción de ROS relacionada con las mitocondrias, y desarrollaron una alta resistencia a la oxidación. el estrés a través del aumento de la mitofagia, que condujo a la eliminación de las mitocondrias dañadas.[88] Curiosamente, se afirmó que la actividad de la mitofagia se correlacionaba con una actividad alta de arginasa-1 que aumentaba el metabolismo de la arginina en Tim4 más TAM, lo que resultaba en niveles bajos de arginina, lo que causaba la inhibición de la mitofagia mediada por mTORC1-.[88]

Los ratones en los que las células mieloides eran deficientes en FIP200, una proteína esencial para la inducción de la autofagia,[89] mostraron una reducción significativa en Tim4 más TAM, debido a la apoptosis causada por la acumulación de mitocondrias dañadas y ROS mitocondriales, y un tumor de ovario peritoneal tardío progresión, lo que respalda que Tim4 más TAM promovieron la progresión del tumor.[88] En un estudio reciente, basado en un modelo de metástasis peritoneal de carcinoma de colon, se informó una función alternativa de promoción de tumores de las LPM, que afirma que las LPM respaldaron la progresión del tumor al afectar la inmunidad de las células T antitumorales CD8 más, a través de Tim4- secuestro mediado por linfocitos T CD8 plus citotóxicos antitumorales que expresan fosfatidilserina, lo que previene su proliferación.[85] De hecho, el bloqueo de Tim4 mediado por anticuerpos, o la deficiencia de Tim4, mejoró la eficacia de la inmunoterapia anti-PD-1, que se asoció con un aumento de las células T CD8 plus en la cavidad peritoneal. Sin embargo, en este informe no se proporcionó una imagen in vivo de las interacciones de macrófagos CD8 más células T mediadas por Tim4-, lo que demuestra la hipótesis del secuestro.

Un estudio reciente del laboratorio del Dr. T. Lawrence demostró, en un modelo de cáncer de ovario peritoneal, que las LPM se reemplazaron progresivamente por macrófagos derivados de monocitos, que regularon al alza gradualmente los genes relacionados con el metabolismo del colesterol y revirtieron la salida de colesterol.[87] De hecho, las células tumorales promovieron la salida de colesterol en macrófagos derivados de monocitos que impulsaron la reprogramación de macrófagos mediada por IL-4-, dependiente de STAT6/PI3K, lo que implica un aumento del metabolismo de la arginina y la inhibición de la expresión génica inducida por IFN𝛾, que promovió la progresión del tumor. La eliminación genética de los transportadores de salida de colesterol de la membrana ABC impidió la salida de colesterol y revirtió las funciones promotoras de tumores en los macrófagos derivados de monocitos peritoneales.[87] Si estos macrófagos derivados de monocitos adquirieron, a largo plazo, una identidad LPM residente no se abordó en este estudio. En un segundo informe del mismo grupo, basado en el mismo modelo de metástasis peritoneal, se describieron dos poblaciones de Lyve-1 más macrófagos omentales, con diferentes funciones protumorales. Lyve-1 más CD163 más Tim4 más macrófagos derivados de embriones residentes en tejido fueron necesarios para la diseminación metastásica de células de cáncer de ovario, mientras que tanto Lyve-1 más CD163 más Tim4 más, y Lyve1 más CD163 más Tim4− monocitos- los macrófagos derivados del epiplón contribuyeron a la progresión del tumor en el epiplón.[83] Los análisis transcriptómicos revelaron que los macrófagos CD163 más Tim4 más expresaron genes asociados con la regulación positiva de la señalización de JAK-STAT, vinculados con la autorrenovación de los macrófagos,[90] mientras que tanto los macrófagos CD163 más Tim4 más como los macrófagos CD163 más Tim4− expresaron genes asociados con la promoción de tumores. funciones, como la angiogénesis, el desarrollo de vasos sanguíneos y la remodelación de tejidos.[91] El agotamiento específico de CD163 más Tim4 más macrófagos no afectó la siembra de metástasis en el epiplón pero evitó el desarrollo de enfermedad invasiva, lo que se correlacionó con la capacidad de CD163 más Tim4 más macrófagos omentales para promover la adquisición de células madre cancerosas y características de transición epitelial a mesenquimatosa por células de cáncer de ovario.[83]

Queda por establecer el vínculo funcional y de desarrollo entre las LPM y CD163 omental más Tim4 más macrófagos. De acuerdo con estos resultados, la deficiencia de CCR1-en las células tumorales de ovario condujo a una reducción en la siembra del epiplón, que se afirmó que dependía de la expresión del ligando CCR1-CCL6 por parte de los macrófagos omentales.[92 ] Curiosamente, el laboratorio de G. Randolph identificó recientemente dos poblaciones de F4/80high ICAM-2− CD206 más macrófagos residentes en tejidos, ubicados principalmente en el mesenterio y la pared peritoneal, caracterizados como Lyve-1low MHCIIhigh y Lyve1high MHCIIlow células, que no dependían del factor de transcripción GATA6.[37] Se demostró que los macrófagos Lyve-1high MHCIIlow son de origen embrionario, dependen de CFS1 y muestran un fenotipo de macrófago activado alternativamente y, según su perfil transcripcional, se afirma que están relacionados con Lyve{ {19}} más CD163 más Tim4 más macrófagos, descrito recientemente.[83] La función protumoral potencial de los macrófagos Lyve1high se evaluó en ratones con ablación genética de células Live-1 plus, que fueron omentectomizadas, para excluir la función promotora de tumores de Lyve-1 omental más CD163 más Tim4 más macrófagos. El crecimiento del tumor peritoneal ovárico se retrasó en estos ratones, particularmente dentro de la ascitis, lo que respalda que los macrófagos Lyve-1high MHCIIlow de la pared mesentérica y peritoneal promovieron la progresión del tumor.[37]

Curiosamente, en un modelo de ratón de cáncer de ovario peritoneal, basado en la inyección intraperitoneal de células tumorales ID8, los esferoides formados por macrófagos peritoneales y células tumorales, a través de interacciones 𝛽2 integrina-ICAM-1, fueron detectables en la ascitis a partir de las 3 semanas después de la inyección de ID8.[84] Los macrófagos presentes en la cavidad peritoneal aumentaron en número casi diez veces durante las primeras 8 semanas después de la inyección de ID8 y cambiaron gradualmente de expresar genes M1 (Ccr2, Ifnar, iNOS) a M2 (Cd206, arginasa 1, Cd163). La producción de EGF por parte de los macrófagos promovió el crecimiento tumoral mediante la señalización de EFGR en las células tumorales, lo que provocó la liberación de VEGF por parte de las células tumorales y la señalización autocrina de VEGFR. La prevención de la formación de esferoides por agotamiento de macrófagos o anticuerpos anti-ICAM-1, o bloqueo farmacológico de EGFR, retrasó significativamente el crecimiento tumoral,[84] lo que respalda que los macrófagos peritoneales son fundamentales para la progresión metastásica del cáncer de ovario al impulsar la formación de esferoides. En este informe no se abordó si la población de TAM involucrada en la formación de esferoides resultó de la proliferación de LPM residentes y/o la diferenciación de ii-moLPM.

En conclusión, la investigación desarrollada en los últimos años ha demostrado que, durante la metástasis del cáncer peritoneal, LPM contribuye a la progresión tumoral, muy probablemente reflejando tanto un potencial protumoral intrínseco como la adquisición de funciones promotoras de tumores, a través de cambios inducidos por el tumor en su metabolismo. Se han propuesto diferentes mecanismos moleculares para explicar la función protumoral de las LPM, resumidas en la Tabla 1, pero se necesita trabajo experimental adicional para integrar estos datos y lograr una comprensión profunda y completa del papel de las LPM en la progresión del tumor peritoneal. Es importante destacar que, además de los LPM, se han identificado recientemente diferentes subpoblaciones de macrófagos peritoneales con potencial protumoral, incluidos Lyve-1 más CD163 más macrófagos omentales, y Lyve-1macrófagos mesentéricos y de pared peritoneal bajos en MHCII alto que, en consecuencia, deben tenerse en cuenta en el diseño de experimentos destinados a explorar la función promotora de tumores de los macrófagos peritoneales, y en el desarrollo de estrategias inmunoterapéuticas antitumorales.

9. Observaciones finales

La investigación desarrollada en los últimos años ha ampliado significativamente nuestra comprensión de la biología de LPM al definir la dinámica del reemplazo de LPM embrionarios residentes por moLPM residentes, lo que lleva a un fenotipo y función sexualmente dimórficos, y explica cómo los LPM, que se mueven pasivamente en el entorno fluídico. de la cavidad peritoneal en estado estacionario, forman agregados de LPM unidos al mesotelio para desempeñar un papel crucial en la reparación de lesiones peritoneales y el control de infecciones microbianas y parasitarias.

Por otro lado, varios informes recientes han demostrado que, durante la metástasis del cáncer peritoneal, las LPM contribuyen a la progresión del tumor, muy probablemente reflejando un potencial protumoral intrínseco y/o la adquisición de funciones promotoras del tumor, a través de cambios inducidos por el tumor en su metabolismo. Se han propuesto diferentes mecanismos moleculares para explicar la función protumoral de las LPM, resumidas en la Tabla 1, pero se necesita trabajo experimental adicional para integrar estos datos y lograr una comprensión profunda y completa del papel de las LPM en la progresión del tumor peritoneal. Es importante destacar que, además de los LPM, se han identificado recientemente diferentes subpoblaciones de macrófagos peritoneales con potencial protumoral, incluidos Lyve-1 más CD163 más macrófagos omentales, y Lyve-1macrófagos mesentéricos y de pared peritoneal bajos en MHCII alto que, en consecuencia, deben tenerse en cuenta en el diseño de experimentos destinados a explorar la función promotora de tumores de los macrófagos peritoneales, y en el desarrollo de estrategias inmunoterapéuticas antitumorales. Es importante destacar que estos estudios han revelado que el potencial protumoral de las LPM se puede revertir mediante estrategias que bloquean la subversión del metabolismo de las LPM inducida por tumores, lo que proporciona la base para el desarrollo de nuevos enfoques inmunoterapéuticos contra la metástasis tumoral peritoneal basados ​​en la reprogramación de macrófagos peritoneales.

Expresiones de gratitud

Este trabajo fue apoyado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades de España (Grant PGC2018-101899-B-100 to CA), Ministerio de Ciencia e Innovación de España (Grant PID2021-122748OB- I00 a CA), y Agencia Estatal de Investigación a través del Programa de Centros de Excelencia "Severo Ochoa" (SEV-2013-0347, SEV-2017-0712). AG-G. está financiado por la Asociación Española contra el Cáncer (AECC).

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Palabras clave

Macrófagos, macrófagos derivados de monocitos, cavidad peritoneal, lesión peritoneal, metástasis peritoneal, sepsis peritoneal, macrófagos residentes en tejidos.

Referencia

[1] TW Sadler, J. Langman, Embriología médica de Langman, Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia 2012.

[2] R. Monahan-Earley, AM Dvorak, WC Aird, J. Thromb. Hemostasia 2013, 11, 46.

[3] JOAM van Baal, KK van de Vijver, R. Nieuwland, CJF van Noorden, WJ van Driel, A. Sturk, GG Kenter, LG Rikkert, CAR Lok, Tissue Cell 2017, 49, 95.

[4] J. Zindel, M. Peiseler, M. Hossain, C. Deppermann, WY Lee, B. Haenni, B. Zuber, JF Deniset, BGJ Surewaard, D. Candinas, P. Kubes, Science 2021, 371, eabe0595 .

[5] N. Zhang, RS Czepielewski, NN Jarjour, EC Erlich, E. Esaulova, BT Saunders, SP Grover, AC Cleuren, GJ Broze, BT Edelson, N. Mackman, BH Zinselmeyer, GJ Randolph, J. Exp. Medicina. 2019, 216, 1291.

[6] F. Hartveit, S. Thunold, Nature 1966, 210, 1123.

[7] L. Avraham-Chakim, D. Elad, U. Zaretsky, Y. Kloog, A. Jaffa, D. Grisaru, PLoS One 2013, 8, e60965.

[8] M. Liu, A. Silva-Sánchez, TD Randall, S. Meza-Perez, J J. Leukocyte Biol. 2021, 109, 717.

[9] A. Capobianco, L. Cottone, A. Monno, AA Manfredi, P. RovereQuerini, J. Pathol. 2017, 243, 137.

[10] SN Zwicky, D. Stroka, J. Zindel, Frente. inmunol. 2021, 12, 684967.

[11] CC Bain, SJ Jenkins, Célula. inmunol. 2018, 330, 126.

[12] FL Smith, N. Baumgarth, Curr. Opinión inmunol. 2019, 57, 23.

[13] C. Li, HM Blencke, T. Haug, K. Stensvåg, Dev. compensación inmunol. 2015, 49, 190.

[14] A. Pinsino, V. Matranga, Dev. compensación inmunol. 2015, 49, 198.

[15] M. Taguchi, C. Tanaka, S. Tsutsui, O. Nakamura, Frente. inmunol. 2021, 12, 783798.

For more information:1950477648nn@gmail.com