Los regímenes de vacunación contra Chlamydia Trachomatis con múltiples componentes inducen respuestas de anticuerpos y células T y aceleran la eliminación de la infección en un modelo de primate no humano
Jul 10, 2023
Es de prioridad internacional desarrollar una vacuna contra las enfermedades de transmisión sexual.Infecciones por Chlamydia trachomatispara combatir la continua propagación global de la infección. Elinmunización óptimaaún queda por dilucidar completamente la estrategia. El objetivo de este estudio fue evaluarestrategias de inmunizaciónen un modelo de primate no humano (NHP). Los macacos Cynomolgus (Macaqua fascicularis) fueron inmunizados siguiendo diferentesinmunización de refuerzohorarios y posteriormente desafiado con C. trachomatis SvD en el tracto genital inferior. Los antígenos de inmunización incluyeron el antígeno de proteína recombinante CTH522 adyuvado con CAF01 o hidróxido de aluminio, antígeno de ADN MOMP y antígenos de vector MOMP (HuAd5 MOMP y MVA MOMP).
Todas las construcciones de antígenos fueron altamente inmunogénicas y generaron respuestas IgG específicas de C. trachomatis sistémicas significativas. En particular, los grupos vacunados con proteína CTH522 generaron una IgG específica rápida y fuerte en suero. El mapeo de epítopos de células B específicos dentro de MOMP mostró que todos los grupos vacunados reconocieron epítopos cerca o dentro de los dominios variables (VD) de MOMP, con una respuesta VD4 consistente en todos los animales. Además, el suero de todos los grupos vacunados podría neutralizar in vitro tanto SvD, SvE y SvF. Las respuestas de anticuerpos se reflejaron en la mucosa vaginal y ocular, que mostró niveles detectables de IgG. Las vacunas también indujeron respuestas mediadas por células específicas de C. trachomatis, como lo demuestra la estimulación in vitro y la tinción de citoquinas intracelulares de células mononucleares de sangre periférica (PBMC). En general, los grupos vacunados con proteína (CTH522) establecieron una respuesta de células T CD4 multifuncional, mientras que los grupos vacunados con ADN y Vector también establecieron una respuesta de células T CD8. Luego del desafío vaginal con C. trachomatis SvD, varios de los grupos vacunados mostraroneliminación acelerada de la infección, pero especialmente el grupo de ADN, potenciado con CTH522 adyuvado con CAF01 para lograr unCD4/CD8 balanceadoRespuesta de células T combinada con unarespuesta de IgG, presentadoeliminación acelerada de la infección.
PALABRAS CLAVE vacuna, infección,inmunología, bacterias, linfocitos CD4/CD8,Chlamydia trachomatis
Introducción
Las infecciones genitales por Chlamydia trachomatis causan anualmente aproximadamente 131 millones de casos nuevos en todo el mundo (1) y constituyen un importante problema de salud mundial al inducir potencialmentecomplicaciones gravescomo pélvicoenfermedad inflamatoria, embarazos ectópicos, yesterilidad(2, 3). Los antibióticos todavía ofrecen un tratamiento eficaz de las infecciones por C. trachomatis. Sin embargo, dado que la infección es asintomática hasta en el 75 por ciento de los casos, lala mayoría de las infecciones no se tratan, y la transmisión no se interrumpe (3). En general, se acepta que el arma más eficaz contra la continua propagación de infecciones por clamidia es una vacuna profiláctica (4).
A pesar de varios años de investigación, aún no hay una vacuna en el mercado. Esto se debe en parte al complejo estilo de vida bifásico de C. trachomatis. El ciclo de vida bifásico único de C. trachomatis, con una etapa tanto intracelular como extracelular, desafía al sistema inmunológico. Se cree que la inmunidad protectora debe consistir en respuestas inmunitarias mediadas por células (CMI), además de anticuerpos específicos de serotipo (5–13). Además, generar inmunidad mucosal en el tracto genital plantea un desafío adicional para una vacuna.
En el presente estudio, probamos diferentes estrategias de vacunas en un modelo de infección por clamidia NHP. Las estrategias tenían como objetivo inducir anticuerpos, células T CD4 y/o una respuesta de células T CD8. Además, algunas de las vacunas tenían como objetivo generar una respuesta mucosa. Los antígenos elegidos para este estudio se basaron en la principal proteína de membrana externa. En primer lugar, se generó un antígeno MOMP de consenso (Con E) basado en aproximadamente 1500 secuencias de serovar E ompA para proporcionar una alta cobertura de epítopos contra las cepas de C. trachomatis más prevalentes (14). En segundo lugar, se utilizó una proteína de fusión sintética, CTH522. CTH522 es una versión modificada recombinante de MOMP, que comprende inmunorepeticiones heterólogas de regiones VD4 de cuatro serovares Ct genitales (D, E, F y G) (11). La estrategia detrás de la proteína de fusión recombinante es inducir respuestas amplificadas a los epítopos protectores e inducir protección entre serotipos (11).
Otra característica clave del experimento actual fue una evaluación paralela de CTH522 en dos sistemas adyuvantes marcadamente diferentes (AlOH y CAF01), combinados con un refuerzo intranasal. Esta combinación se probó en ratones y mini cerdos, donde demostró ser altamente inmunogénica al inducir títulos altos de anticuerpos neutralizantes, células T CD4+ productoras de IFN-g y eliminación acelerada de una infección genital por C. trachomatis (11–13). , 15). Además, esta comparación reflejó un primer ensayo clínico reciente en humanos donde ambas formulaciones demostraron ser inmunogénicas y donde CAF01 fue superior en la inducción de anticuerpos séricos neutralizantes y respuestas inmunitarias mediadas por células Th1 (16). Para inducir fuertes respuestas inmunes celulares, y específicamente respuestas de células T CD8 combinadas con respuestas de células T CD4, parte de los animales fueron reforzados con el inmunógeno CT522/CAF01 después de cebar con un vector adeno pAL1112 (HuAd5-MOMP), un MVA pox vector, o un plásmido de ADN pcDNA3.1 que administra el antígeno MOMP Con E (14, 17). Los tres vectores han demostrado ser inmunogénicos en NHP, y recientemente se demostró que una estrategia de inmunización que combina estas tres vacunas y la vacunación de refuerzo final con respuestas inmunitarias superiores inducidas por antígeno de proteína adyuvada y mejoró constantemente la eliminación de C. trachomatis intravaginal en un ratón C. modelo de infección por trachomatis (14).
En el presente estudio, demostramos que diferentes combinaciones de estrategias de inmunización de componentes múltiples con vacunas de proteínas, vacunas de ADN y vacunas de vectores virales recombinantes en un modelo de primate no humano (NHP) dan como resultado respuestas inmunitarias distintas. Además, observamos que un régimen que usa preparación de ADN y proteína (CTH522/CAF01) impulsó la eliminación bacteriana acelerada después de un desafío genital con Chlamydia trachomatis.
Resultados
Todos los regímenes de vacunación demostraron ser seguros e indujeron respuestas sistémicas significativas de anticuerpos
Se vacunaron un total de 30 macacos cynomolgus siguiendo diferentes regímenes de vacunación de refuerzo que incluían vacunas de proteína, ADN y vector y diferentes vías de administración, como se muestra en la Figura 1 y las Figuras complementarias 6-10). Todos los animales se mantuvieron saludables durante el estudio y no desarrollaron efectos adversos medibles a las inmunizaciones. Además, no observamos fluctuaciones significativas en el peso o la temperatura de los animales (Figuras complementarias 1, 2).
En puntos de tiempo fijos después de las inmunizaciones, se recogió suero y se evaluaron los niveles de IgG específica de CTH522 en suero mediante ELISA. Los 5 grupos vacunados establecieron una respuesta significativa de IgG CTH522 en suero (Figura 2). Sin embargo, la cinética fue ligeramente diferente en los 5 grupos vacunados. Todos los animales en los grupos CTH522/AlOH más IN, CTH522/CAF01 y CTH522/CAF01 más IN aumentaron un título de IgG significativo después de solo 1 inmunización intramuscular (IM), y el título de IgG permaneció significativo hasta el último punto de muestreo (Figuras 2A- C). Los niveles de IgG en suero aumentaron ligeramente más lentamente en los grupos de ADN más CTH522 y vectores más CTH522, donde todos los animales se seroconvirtieron en la semana 8 y la semana 4, respectivamente (Figuras 2D, E).
Los grupos CTH522/AlOH más IN, CTH522/CAF01 más IN y CTH522/CAF01 aumentaron significativamente la IgG sérica después de la tercera vacuna de refuerzo IM en la semana 16 (Figuras 2A C). Los grupos de ADN más CTH522 y vectores más CTH522 aumentaron significativamente los niveles de IgG en suero después del refuerzo IM de proteína/CTH522/CAF01 en la semana 20 (Figuras 2D, E). No se observaron diferencias significativas en las respuestas de anticuerpos séricos después de tres vacunaciones IM con CTH522 formulado con adyuvante CAF01 o AlOH (Figuras 2A, B), y las inmunizaciones de refuerzo intranasales (IN) sin adyuvante en CTH522/AlOH más IN y Los grupos CTH522/CAF01 más IN no indujeron ningún aumento significativo en los títulos de anticuerpos IgG en suero (Figuras 2A, B).
La cinética de la respuesta de IgG en suero reflejó la cinética/niveles en los fluidos vaginales, lo que indica que los anticuerpos detectados en la superficie vaginal probablemente provengan de la circulación. De manera similar, los niveles de IgG ocular también siguieron los niveles de IgG en suero y, como se observó en el suero, mostró que el refuerzo IM en los grupos de ADN/vector aumentó el título de IgG ocular (Figura 3 complementaria).
Las respuestas de anticuerpos séricos están dirigidas contra los dominios variables 1, 3 y 4 en la secuencia MOMP
A continuación se evaluó la elucidación adicional del reconocimiento del epítopo específico por los anticuerpos del suero, siguiendo los diferentes regímenes de vacunación. El suero se analizó en la semana 24, es decir, después de las vacunas de refuerzo intranasales en los grupos 1 y 2, y después de las vacunas de refuerzo IM en los grupos de ADN y vector (grupos 4 y 5). Estos análisis se realizaron con una matriz de péptidos que cubre CTH522, que consiste en péptidos de 15 mer con superposición de 14 aminoácidos.
FIGURA 1 Diseño del estudio. La figura muestra los grupos, las vacunas y las vías de administración (intramuscular, IM, o intranasal, IN) utilizadas
FIGURA 2 (A–F) Respuestas de anticuerpos IgG CTH522 en suero. Los macacos Cynomolgus se inmunizaron siguiendo diferentes regímenes de refuerzo (n=5 por grupo) y se recogió suero cada dos semanas. Los anticuerpos CTH522 IgG específicos en suero se evaluaron mediante ELISA y se expresaron aquí como títulos en una escala log10. Las puntas de flecha grises indican vacunas. Cada línea representa un animal. La significancia estadística se indica con asteriscos *p < 0.05 y **p < 0.01.
En general, los péptidos reconocidos se ubicaron cerca y dentro de los dominios variables (VD 1, 3, 4) de MOMP. El grupo CTH522/AlOH incluso mostró cierto reconocimiento de la región VD2. Todos los animales establecieron una fuerte respuesta contra la región VD4 que contiene el epítopo VD4 neutralizante conservado (11). El grupo de ADN mostró el reconocimiento más estrecho dentro de los VD (Figura 3), mientras que el grupo de vectores mostró un patrón de reconocimiento ligeramente más amplio. Los grupos CTH522/CAF01 y CTH522/AlOH mostraron el reconocimiento más amplio, especialmente frente a SvF y SvG.
Los anticuerpos séricos pudieron neutralizar SvD, SvE, SvF in vitro
Para evaluar la capacidad de los anticuerpos inducidos por la vacuna para inhibir la infección por C. trachomatis de sus células diana, se realizó un ensayo de neutralización in vitro. Usando este ensayo, examinamos la neutralización de SvD, SvE y SvF. El suero de la semana 24 se usó para el ensayo y el suero del grupo naïve se usó como control. Los cinco grupos vacunados mostraron capacidad para neutralizar los tres serovares (Figura 4). Contra SvD, el grupo CTH522/AlOH más IN mostró el título de neutralización del 50 por ciento más alto, mientras que contra SvE el grupo DNA/CTH522, seguido de cerca por el grupo CTH522/AlOH más IN, mostró los títulos de neutralización más altos. Aunque todos los grupos pudieron neutralizar SvF, los títulos de neutralización del 50 por ciento fueron ligeramente más bajos para todos los grupos contra este serovar, en comparación con SvD y SvE. El grupo de vectores más CTH522 mostró los títulos de neutralización del 50 por ciento más bajos de todos los grupos vacunados.
Diferentes regímenes de vacunación indujeron distintos perfiles de células T
Para evaluar las respuestas de células T inducidas por la vacunación, se recogieron PBMC durante el período de estudio y se criopreservaron. Las PBMC de la semana 0/basal y la semana 22 se volvieron a estimular con grupos de péptidos (MOMP) y se evaluaron las citoquinas intracelulares mediante tinción de citoquinas intracelulares (ICS) y citometría de compañeros. Las PBMC se tiñeron para los siguientes marcadores celulares: CD3, CD4, CD8, CD154, CD137 y citoquinas: IFN-g, IL-2, TNF-a, IL-22, IL{{14} }A. La estrategia de activación se muestra en las Figuras complementarias 4, 5. La estimulación de PBMC con el grupo de péptidos MOMP indujo una respuesta significativa. El porcentaje de células T CD154 más CD4 más específicas de antígeno que expresan combinaciones de IL2, IFN-g y TNF-a aumentó 2 semanas después de la última inmunización (S22) en todos los grupos vacunados (Figura 5). La mayoría de estas células T eran multifuncionales en el sentido de que expresaban varias citocinas. El porcentaje de células T CD137 más CD8 específicas de antígeno que producen citoquinas solo aumentó en el grupo de ADN y vector (W22), (Figura 6, que muestra la multifuncionalidad de las células T CD137 más CD8 más). En
FIGURA 3 Mapeo de epítopos séricos en la semana 24. Se inmunizaron macacos Cynomolgus siguiendo diferentes regímenes de refuerzo (n=5 por grupo) y el suero se recolectó en la semana 24. Respuestas IgG de matrices de péptidos a la superposición de CTH522 15mer los péptidos se presentan como la señal mediana para cada grupo con los péptidos VD1 (naranja), VD2 (verde), VD3 (azul) y VD4 de SvD, E, F y G (rojo) resaltados en colores.
FIGURA 4 Neutralización de suero in vitro de C. trachomatis SvD, SvE y SvF. Los macacos Cynomolgus se inmunizaron siguiendo diferentes regímenes de inmunización (n=5 por grupo) y el suero se recogió después de finalizar el programa de inmunización (semana 24). Se incubaron C. trachomatis SvD, SvE y SvF con suero de cada animal y se evaluó la capacidad de los anticuerpos del suero para inhibir la infección incubando la mezcla de bacterias y anticuerpos en células HaK y tiñendo las inclusiones. La línea negra muestra SvD, la línea gris muestra SvE y la línea de puntos gris oscuro muestra SvF. La línea roja punteada indica el título de neutralización del 50 por ciento recíproco de cada serovariedad.
FIGURA 5 Respuestas de células T CD4. Análisis multifuncional semana 22. Producción de citoquinas por células T CD4 plus analizadas por ICS. Se representan las respuestas multifuncionales después de la estimulación con grupos de péptidos superpuestos de MOMP. El tamaño de cada pastel es proporcional al porcentaje de células T CD154 más CD4 más que expresan al menos una citoquina, incluidos IFN-g, TNF-a e IL-2, y las proporciones de células que expresan IFN-g y /o TNF-a y/o IL-2 citocinas se muestran en cada gráfico circular.
Eliminación acelerada inducida por vacunación de una infección vaginal por C. trachomatis SvD
Para evaluar la eficacia protectora de las respuestas inmunitarias inducidas por la vacuna, los animales se expusieron a una infección vaginal con 5x107 IFU de C. trachomatis SvD. Después de la inoculación, la carga vaginal de clamidias se determinó mediante la detección por PCR de ADN de clamidias en hisopos vaginales (Figura 7). La infección se eliminó en todos los animales en la semana 5 en el grupo DNA plus CTH522/CAF01 y en el grupo Vector plus CTH522, en la semana 6 en el grupo CAF01/CTH522 y en la semana 8 en el grupo CTH522/Alum plus Grupo IN (Figura 7). En el grupo de control, en la semana 8, el 80 % de los animales habían eliminado la infección y 1 animal seguía siendo PCR positivo en la semana 9. El refuerzo IN en el grupo CTH522/CAF01 más IN no aumentó la protección (Figura 7). Una prueba de Log-rank (Mantel-Cox), comparando todos los grupos mostró un valor de P de 0,0994, y al comparar cada uno de los grupos individualmente contra los grupos de control, solo el grupo DNA-CTH522 mostró un valor de P por debajo de 0,05 (P valor=0.0257).
Discusión
El presente estudio se diseñó para inducir inmunidad celular (CD4 y CD8) combinada con inmunidad humoral y para adaptar el fenotipo de inmunidad adaptativa con vacunas contra clamidia basadas en MOMP. Evaluamos la inmunogenicidad y la eficacia protectora de estrategias de inmunización multicomponente combinadas con vacunas proteicas (CTH522, Con E), vacuna de ADN y vector viral recombinante (MVA MOMP) y vacunas basadas en adenovector, en un primate no humano ( NHP) modelo.
Los datos mostraron que todos los regímenes de inmunización eran inmunogénicos e inducían tanto una respuesta celular como humoral consistente en anticuerpos neutralizantes (Figuras 2-4). La vacuna de proteína CTH522 formulada con CAF01 o AlOH mostró una rápida inducción de IgG específica de antígeno sistémico (Figura 2). No observamos diferencias significativas entre las respuestas inducidas por las vacunas adyuvadas con AlOH y CAF01, lo que concuerda con las respuestas observadas en humanos con estos adyuvantes (16). Los regímenes de vacunación con ADN y vector también indujeron títulos significativos de anticuerpos sistémicos específicos de antígeno, que aumentaron notablemente después de la inmunización de refuerzo con proteína (Figura 2). De acuerdo con nuestros resultados, un estudio previo en ratones también mostró que los regímenes de vacunación con proteínas indujeron niveles más altos de anticuerpos específicos de antígeno en comparación con los antígenos de vacunas de ADN y vector y también aumentaron de manera eficiente los títulos para estos grupos (15).
MOMP contiene cuatro VD que están expuestos en la superficie de la forma infecciosa de Ct. Estas regiones son el objetivo principal de la inmunidad dependiente de anticuerpos, tanto a través de anticuerpos neutralizantes como de inmunidad mediada por receptores Fc (18). Estudios previos han demostrado que la transferencia adoptiva de suero neutralizante inducido por la vacuna redujo notablemente la excreción bacteriana temprana después de una infección por C. trachomatis (6, 11, 19–21). Por tanto, los anticuerpos parecen jugar un papel en la neutralización/control del inóculo inicial, probablemente en cooperación con la inmunidad celular. Mediante el mapeo detallado de epítopos de células B, encontramos el reconocimiento de las regiones VD 1, 3, 4 en todos los grupos de vacunas. Los grupos de ADN y vector también reconocieron las regiones VD1, 3 y 4. Sin embargo, estos grupos mostraron un reconocimiento ligeramente más estrecho dentro de estos VD en comparación con los grupos CAF01 y AlOH, lo que probablemente refleja que el antígeno Con E en los grupos de vectores no contiene la región VD4 de SvF y G (Figura 3). El reconocimiento de la región VD4 se correlacionó con la capacidad de todas las estrategias de vacunas para inducir anticuerpos neutralizantes contra SvD, SvE y SvF.
La inmunización parenteral con CTH522 en CAF01 y AlOH indujo niveles significativos de anticuerpos mucosos (IgG) en el tracto genital y el ojo y los niveles se correlacionaron con los títulos séricos (Figura 3 complementaria, semana 18). Las vacunas de ADN y vector solas no indujeron IgG mucosal, lo que refleja los títulos séricos más bajos en comparación con la proteína sola. Sin embargo, después del refuerzo IM CTH522/CAF01, estos grupos aumentaron significativamente los anticuerpos séricos. niveles y de IgG vaginal y ocular, a la par con la proteína sola (Figura 3 complementaria, semana 18). La evaluación paralela de CTH522 en los diferentes sistemas adyuvantes de cebado (AlOH y CAF01) seguida de dos refuerzos intranasales con antígeno no tuvo un efecto de refuerzo en los niveles de anticuerpos en la mucosa (Figura 3 complementaria, semana 22). Por lo tanto, los niveles generales de IgG en suero se reflejan en la mucosa para todos los grupos. Un reciente ensayo de fase I en humanos también evaluó la evaluación paralela de CTH522 en AlOH y CAF01, seguida de dos refuerzos intranasales. Aquí los títulos de IgG en la mucosa también se correlacionaron bien con las concentraciones de IgG en suero (16). Sin embargo, en contraste con los hallazgos en el modelo NHP, el ensayo en humanos mostró un efecto de refuerzo de IN en el grupo CAF01, lo que resultó en niveles elevados de IgG e IgA. Desafortunadamente, la evaluación de IgA no fue posible en el estudio actual, debido al material limitado y las señales falsas positivas resultantes de un anticuerpo secundario de reacción cruzada utilizado en el ensayo. Ambos estudios utilizaron el dispositivo VaxINator, que está diseñado para atomizar medicamentos nasales para la adsorción en la mucosa. Sin embargo, la cavidad nasal de los seres humanos es mucho más espaciosa que la de los NHP y se podría especular que esto podría influir en la distribución y absorción uniformes del antígeno.
Varios estudios tanto en humanos como en roedores han demostrado la importancia de la inmunidad de las células T Th1 y la citocina efectora IFN-g (8, 22–27). Por el contrario, se sabe menos sobre el papel protector de las células T CD8 (28–33). Todos los grupos de vacunas indujeron células T CD4, pero solo los grupos ADN y Vector mostraron una respuesta de células T CD8 (Figuras 6 y 7). Según las citocinas medidas, las células T CD8 estaban compuestas por un número limitado de subconjuntos en comparación con las células T CD4, que podían dividirse en 6 o más subconjuntos, la mayoría de los cuales producían varias citocinas (Figura 7). Las células T CD4 mostraron más subconjuntos que expresaban IL-2- que las células T CD8, que incluían principalmente solo un subconjunto que expresaba IL-2-, el que expresaba IL-2 junto con IFN-g y TNF- (Figura 6). Las células T CD8 estaban dominadas por una gran población que producía solo IFN-g, mientras que el otro subconjunto de células T CD8 dominantes producía tanto IFN-g como TNF-a. Este patrón de citoquinas entre las células T CD4 y las células T CD8 no es diferente a lo que se ha observado en ratones, cuando se probaron estrategias de vacunas capaces de inducir células T tanto CD4 como CD8 (34).
Una estrategia similar que implicaba la vacunación con ADN seguida de refuerzo con complejos inmunoestimulantes (ISCOM) de la proteína MOMP (35) indujo una fuerte protección contra la infección pulmonar por Chlamydia muridarum. En ese estudio, DNA MOMP (o MOMP/ISCOMS) indujo una protección significativamente menor (35). Otro estudio mostró que la vacunación de ratones con plásmidos MOMP de ADN, sin una vacuna de subunidades, no logró proteger contra un desafío genital de C. trachomatis (36), lo que indica que la estrategia de ADN se beneficia al complementarse con una vacuna de subunidades que induce células T CD4 y anticuerpos . Cabe señalar que las vacunas de ADN han mostrado perfiles de inmunogenicidad relativamente bajos en ensayos clínicos en humanos, lo que puede tener que abordarse en estudios futuros (37).
Aunque la dosis de infección por Ct utilizada en este estudio es más alta que la dosis experimentada por la infección natural en humanos, se seleccionó para garantizar que todos los animales estuvieran infectados, lo cual es importante considerando la pequeña cantidad de animales en cada grupo. La dosis está en línea con la dosis utilizada en estudios previos, que varió de 106 a 108 (38, 39). Reducir la dosis en nuestro modelo condujo a una mayor variación con respecto a la infección (datos no mostrados). También se han utilizado dosis más bajas administradas repetidamente (40, 41). Sin embargo, este no es un protocolo óptimo cuando el objetivo es probar la eficacia protectora de las vacunas, especialmente si la inmunidad natural está mediando la protección antes de que se haya completado el protocolo de infección. Se puede especular que el uso de una dosis alta puede requerir una respuesta inmunitaria que contenga todos los brazos del sistema inmunitario, como células T CD4 específicas de antígeno, células T CD8, así como anticuerpos neutralizantes, para poder reducir la proliferación bacteriana. niveles Eso también explicaría por qué los anticuerpos neutralizantes inducidos en todos los grupos no condujeron a una protección significativa en todos los grupos [aunque notamos una tendencia a la protección temprana en la mayoría de los grupos, donde se cree que los anticuerpos juegan un papel (Figura 7)] . Actualmente estamos tratando de desarrollar un modelo más relevante físicamente.
En conjunto, nuestros datos mostraron que el antígeno CTH522 formulado en el adyuvante CAF01 o AlOH puede inducir células T multifuncionales y anticuerpos neutralizantes en NHP. Además, nuestros resultados sugirieron que una estrategia de vacuna heteróloga que consiste en una vacuna de ADN y una vacuna de subunidad CTH522/CAF01 representa una estrategia de vacuna prometedora para la inducción de una respuesta inmune multifacética con un alto nivel de anticuerpos neutralizantes combinados con fuertes respuestas de células T CD4 y CD8 que puede acelerar significativamente la eliminación de una infección por C. trachomatis.
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