Aerosoles nasales para tratar la COVID‑19: una nota científica
Dec 04, 2023
Abstracto
El manejo clínico de la COVID-19 ha sido una tarea desalentadora. Debido a la falta de un tratamiento específico, las vacunas se han considerado la primera línea de defensa. Las respuestas innatas y la inmunidad sistémica mediada por células, incluidos los anticuerpos séricos, han sido el foco principal de prácticamente todos los estudios sobre la respuesta inmune a la COVID-19. Sin embargo, debido a las dificultades encontradas por la vía convencional, se necesitaron hoy en día vías alternativas para la profilaxis y el tratamiento. El primer sitio invadido por el SARS-CoV-2 es el tracto respiratorio superior. Las vacunas nasales ya se encuentran en diferentes etapas de desarrollo. Además de con fines profilácticos, la inmunidad de las mucosas también se puede aprovechar con fines terapéuticos. La vía nasal para la administración de fármacos ofrece muchas ventajas sobre la vía convencional. Además de ofrecer un parto sin agujas, pueden ser autoadministrados. Presentan menos carga logística ya que no hay necesidad de refrigeración. El presente artículo se centra en varios aspectos del aerosol nasal para eliminar el COVID-19.
cistanche tubulosa-mejora el sistema inmunológico
Palabras clave
SARS-CoV-2 · Inmunidad · Vía nasal · Vacuna nasal · Aerosol nasal · Ensayos clínicos · Dispositivos
Introducción
En diciembre de 2019, se notificaron incidencias de neumonía de origen desconocido en Wuhan, China, y se identificaron como coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave-2 (SARS CoV-2). Debido a la transmisión generalizada del SARS-CoV-2 junto con miles de muertes, la Organización Mundial de la Salud (OMS) lo declaró pandemia el 12 de marzo de 2020. La enfermedad que causó el virus SARS-CoV-2 fue denominada enfermedad por coronavirus-2019 (COVID-19) [1, 2]. Hasta diciembre de 2019, se había identificado un total de seis cepas de coronavirus (CoV) que infectaban a los humanos y provocaban enfermedades respiratorias. Los CoV HCoV229E, HCoVOC43, HCoVNL63 y HKU1 generalmente causaron enfermedades menores de las vías respiratorias superiores con infecciones esporádicas significativas en bebés, niños más pequeños y personas mayores [3]. Sin embargo, el SARS-CoV y el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV) infectan el tracto respiratorio inferior y provocan enfermedades respiratorias graves y potencialmente mortales en las personas. Se sabe que el SARS-CoV y el MERS-CoV se transmitieron de murciélagos a civetas de palma, dromedarios y, posteriormente, a humanos [4].
cistanche tubulosa-mejora el sistema inmunológico
Haga clic aquí para ver los productos Cistanche Enhance Immunity
【Pregunte por más】 Correo electrónico:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Debido a la rápida tasa de mutación y transmisión de los CoV, los medicamentos y vacunas disponibles requieren una actualización constante, ya que la eficacia de neutralización de los anticuerpos disminuye drásticamente con cada nueva variante. Se sabe que los virus de ARN mutan a un ritmo mayor en comparación con los virus de ADN. Hay informes persistentes de varias mutaciones en el gen de la proteína pico (S) del CoV-2 del SARS [5]. La facilidad con la que el SARS-CoV-2 puede propagarse de un huésped a otro le brinda más oportunidades de mutar. El conocimiento sobre la secuenciación ayuda a encontrar variaciones y mutaciones del SARS-CoV-2 recientemente desarrolladas que podrían estar relacionadas con modificaciones en las características virales. En el escenario actual de COVID-19, el enfoque más prometedor para erradicar el virus es prevenir la transmisión del virus a través de la inmunidad adquirida en la comunidad mediante la administración de vacunas COVID-19 [6]. La iniciativa para el desarrollo de vacunas en la fase pandémica de COVID-19 ha sido excepcional en términos de tamaño, ritmo y red de distribución en comparación con las vacunas tradicionales [7]. Las categorías de vacunas contra la COVID-19 pertenecen a cuatro categorías: virus completos, vacunas basadas en proteínas, vectores virales y vacunas basadas en ácidos nucleicos [8]. Sin embargo, persiste mucha incertidumbre respecto del desarrollo actual y más rápido de la vacuna contra la COVID-19. Ampliar la producción de la vacuna contra la COVID-19 ha sido un desafío. La corta vida útil y las condiciones particulares de temperatura de almacenamiento también son un problema con las vacunas. Es difícil seguir la capacidad restringida del sistema de cadena de frío para el almacenamiento de vacunas [9]. Por ello, se pueden utilizar otras herramientas de vacunación, como agujas y jeringas, para limitar el suministro de vacunas. El número de dosis que puede ofrecer un vial depende de la combinación jeringa-aguja, las habilidades de los vacunadores, etc. Las incertidumbres en el número de dosis pueden plantear un desafío a la hora de programar las campañas de vacunación. La demanda de vacunas contra la COVID-19 ha superado la oferta, pero la variación de la demanda puede culminar en el desperdicio de dosis de vacuna. Se pueden citar muchos casos en los que las vacunas se descartan porque aparecieron menos candidatos de los previstos para recibirlas [8].
La reticencia a las vacunas es uno de los factores que influyen en la variabilidad de la demanda. Según la encuesta realizada por Yigit et al., las dudas sobre las vacunas se pueden atribuir a diversos factores sociales, políticos, económicos, religiosos y culturales. El estudio también reveló una inclinación de los participantes hacia las vacunas nacionales en comparación con las extranjeras [10]. Como se desprende de la literatura, algunas de las razones de la renuencia a las vacunas son el escepticismo sobre los beneficios de las mismas, consecuencias futuras imprevistas, inclinación hacia la inmunidad natural, etc. Además de la desgana, la fatiga por la vacunación también es una de las razones, ya que las vacunas se administran en múltiples dosis. El costo de las vacunas es otra barrera que limita la demanda de vacunas. Según la encuesta realizada por Tagoe y los investigadores, la campaña de vacunación contra el COVID-19 (debido a sus mayores costos) se limita de varias maneras a los países de ingresos medianos bajos [11]. La falta de coordinación, las malas telecomunicaciones y la conectividad a Internet en la distribución y el seguimiento de las vacunas pueden suponer un obstáculo para un seguimiento deficiente de los programas de vacunación. Como las vacunas deben inyectarse, se requiere personal capacitado y, como tal, un número inadecuado de proveedores de salud capacitados ha sido otro obstáculo para la administración de vacunas [12]. Teniendo en cuenta los problemas con las vacunas inyectables y las cargas virales más altas del SARS-CoV-2 en la cavidad bucal, los aerosoles nasales u orales proporcionan una alternativa prometedora para reducir la transmisión de la carga viral infecciosa [13]. En este documento, revisamos el uso de aerosoles nasales actualmente en el mercado que pueden ser útiles para inactivar el SARS-CoV-2.
cistanche tubulosa-mejora el sistema inmunológico
Vía nasal para el manejo del COVID-19
El epitelio nasal es el sitio principal de la infección por SARS-CoV-2, que se propaga aún más al tracto respiratorio, donde se detecta una carga viral alta [14, 15]. Las células nasales del neuroepitelio olfatorio constituyen una cantidad abundante de proteína de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), que es de 200 a 700 veces mayor que otras células nasales [16]. La vacunación nasal puede proporcionar inmunidad en órganos mucosos distantes. La vacunación nasal evita que los patógenos ingresen al cuerpo al producir una respuesta inmune particular en el tejido mucoso. La inmunidad de la mucosa de la cavidad nasal se induce en los tejidos linfoides asociados a la nariz [17], que es un sistema inmunológico de la mucosa organizado, que consta de linfocitos B y T y células presentadoras de antígenos [18]. Una capa epitelial que contiene células de memoria (M), que demuestran un papel crucial en la ingestión de antígenos de la mucosa, protege este sistema inmunológico de la mucosa. Esto ayuda a la rápida absorción de la vacuna en el sistema circulatorio y mejora su eficacia [19-21]. En ensayos clínicos en humanos de fase I y II, se demostró que los anticuerpos monoclonales neutralizantes del isotipo IgG1 administrados por vía intravenosa tenían una penetración ineficiente en los tejidos mucosos [22]. Los títulos de anticuerpos en los pulmones eran entre 200 y 500 veces más bajos que los del suero [23]. La administración intravenosa de dosis altas de anticuerpos monoclonales neutralizantes del isotipo IgG1 tampoco logró un efecto antiviral eficaz en el tracto respiratorio. La administración intravenosa de fármacos da como resultado que la concentración del fármaco se diluya en el plasma [24]. Para el tratamiento de infecciones virales de las mucosas, la administración mucosa es una posible alternativa a la infusión intravenosa. Los anticuerpos administrados por vía intranasal se dirigen principalmente al sistema respiratorio, con circulación a largo plazo en la cavidad nasal y los pulmones [14, 25]. Durante el brote de enfermedades altamente infecciosas, los profesionales de la salud aliados, como farmacéuticos o enfermeras, pueden realizar vacunaciones masivas si se seleccionan vías mucosas invasivas, como las intranasales, como enfoque de vacunación sin agujas. Es posible administrar vacunas en forma de formulaciones líquidas y en polvo seco por vía intranasal. Estas formulaciones no presentan problemas de transporte ni desperdicio y permanecen relativamente estables sin requisitos de cadena de frío. Numerosas microvellosidades están presentes en las membranas mucosas nasales, lo que aumenta la superficie y el suministro de sangre para la absorción, lo que da como resultado una respuesta inmune de rápida aparición [26]. Se puede lograr un buen cumplimiento por parte del paciente debido a la facilidad de administración, el costo asequible y la conveniencia de su eliminación. Con la administración intranasal, la concentración deseada del fármaco se puede lograr en el sistema nervioso central a través de la placa cribiforme porosa, que es un hueso anatómicamente poroso presente en la cavidad nasal superior. Además, cuando se inyecta un fármaco en el líquido cefalorraquídeo, las vellosidades aracnoideas que drenan hacia la circulación venosa reducen la concentración del fármaco. Por tanto, la administración intranasal de fármacos es ventajosa en las presentaciones neurológicas de COVID-19. Varios otros beneficios ofrecidos están libres de efectos secundarios sistémicos, administración dirigida del medicamento al sistema nervioso central, sin drenaje venoso o dilución en plasma, lo que reduce la dosis, administración en forma vaporizada para llegar a la placa cribiforme porosa, manteniendo la integridad de la sangre. –barrera cerebral [27].
Papel de la IgA e IgG secretoras para esterilizar el tracto respiratorio
El evento inicial en la patogénesis de la enfermedad respiratoria inflamatoria se desencadena por un aumento de la proteasa bacteriana IgA1, que altera la barrera inmunitaria de la mucosa nasal en una región particular. [28, 29]. Inicialmente, se secretan anticuerpos IgA poliméricos locales, que bloquean la unión del patógeno a los receptores epiteliales nasales [21]. Simultáneamente, las células dendríticas (DC) cargadas de antígeno maduran y migran hacia las áreas de células B foliculares y células T interfoliculares. Aquí, exponen las células T vírgenes cercanas a antígenos, lo que desencadena la aparición de inmunidad celular adaptativa [22]. Las células T activadas y los linfoblastos B se mueven a través del torrente sanguíneo y contribuyen a la inmunidad sistémica después de ser activados por antígenos. Además, el sistema inmunológico de la mucosa común, que conecta los sitios mucosos inductivos con los sitios efectores, disemina células inmunes preparadas [30]. En un estudio, los anticuerpos IgG fueron dos veces más eficaces que la IgA plasmática contra la proteína de pico del SARS-CoV-2. Sin embargo, como tipo de anticuerpo predominante en la nasofaringe, los dímeros de IgA fueron 15 veces más eficaces contra el mismo objetivo que los monómeros de IgA. Por lo tanto, la IgA dimérica puede ser especialmente útil para la eficacia de la vacunación y la prevención contra el SARS-CoV-2 [31].
La infección viral de las células epiteliales de la faringe nasal se inicia como una interacción del dominio de unión al receptor de la proteína S y la ECA-2 [32-35]. El SARS-CoV-2 se transmite a otras células epiteliales que expresan ACE-2, particularmente en el intestino y los pulmones. Estos tejidos, que se clasifican en nasofaringe, intestino y tejidos linfoides asociados a los bronquios, están densamente poblados de células linfoides. Estos tejidos linfoides son el objetivo específico de las vacunas inhaladas, que han demostrado ser más eficientes para matar el SARS-CoV-2 [36]. Tanto el tracto respiratorio superior como el inferior exhiben IgG derivada del plasma. La IgG causa inflamación al inducir el sistema del complemento, fagocitos como neutrófilos y macrófagos y células asesinas naturales (NK). Una función esencial de la IgG en el tracto respiratorio inferior es su acción especializada contra bacterias o antígenos. La IgG2 es particularmente importante como reservorio de anticuerpos contra numerosas bacterias prevalentes que causan neumonía. La actividad específica o afinidad del anticuerpo IgG por los microorganismos provoca la opsonización o recubrimiento del microorganismo seguido de la interacción con su cascada del complemento. Estos conducen a la lisis, que podría matar directamente al microbio o hacer que un macrófago alveolar lo fagocite y destruya dentro de la célula. La proteína del complemento C3b puede funcionar como una opsonina adicional que mejora la adhesión de los fagocitos a un receptor de membrana y, como resultado, promueve la ingesta de anticuerpos. Este anticuerpo opsónico, que es fagocitado por el fagocito de una parte de una célula, puede además ayudar a matar microorganismos intracelularmente. La opsonización de microorganismos puede ocurrir mediante anticuerpos llamados opsonina inmune, así como por fragmentos de surfactante y fibronectina llamados opsoninas no inmunes [37-39]. En comparación con la absorción de bacterias no opsonizadas o sin cubierta, la absorción fagocítica de bacterias viables que tienen una cubierta de anticuerpos IgG es mucho mayor en los macrófagos alveolares [40].
Ciclo nasal y enfermedad nasal.
La cavidad nasal es la primera línea de defensa contra las infecciones respiratorias y también un mediador del paso de las vías respiratorias. Los conductos nasales son simétricos y están compuestos por partes óseas y cartilaginosas. La válvula nasal, la parte más pequeña del tubo nasal, mantiene la resistencia al flujo de aire nasal. La inervación simpática y el tono de los sinusoides venosos regulan activamente la amplitud de la cavidad nasal. El ciclo nasal (NC) es la mucosa nasal impulsiva congestionada y no congestionada que ocurre durante el día, con mucosa nasal congestionada en cada lado seguida de mucosa nasal no congestionada en el opuesto. La NC sólo se puede observar en pacientes con tabique desviado y rinitis [41]. El tejido venoso cavernoso de la submucosa del cornete y del tabique se dilata o se contrae durante el ciclo nasal. El flujo de aire a través de los dos conductos nasales suele ser desigual cuando la nariz está infectada con una infección viral y siempre que el cuerpo está en posición supina y la asimetría se acentúa [42]. Hay cuatro tipos distintos de patrones NC, clásico (alteraciones recíprocas de congestión/descongestión, volumen total constante); paralelo (congestión/descongestión que ocurre dentro de las cavidades nasales simultáneamente); irregular (alteración mutua del volumen nasal sin un patrón específico y un volumen nasal total constante); y acíclico (el volumen nasal total en las fosas nasales no difiere) [43].
enfermedad nasal
Los síntomas nasales, como estornudos, prurito, rinorrea y congestión nasal, se denominan rinitis. Los diferentes tipos son la rinitis alérgica, la rinitis infecciosa y la rinitis no alérgica ni infecciosa [44].
Rinitis infecciosa
La rinitis viral aguda es una infección de las vías respiratorias superiores y, a menudo, es causada por rinovirus, coronavirus, adenovirus, influenza, parainfluenza, virus respiratorio sincitial y enterovirus. Estos virus tienen la capacidad de destruir las uniones estrechas de las células epiteliales, romper sus capas, ingresar a las células epiteliales y regular la actividad metabólica de la célula huésped, utilizándola para su propio crecimiento y provocando necrosis de las células huésped [44]. Cuando una persona experimenta una infección del tracto respiratorio superior (URTI), la congestión nasal y los cambios espontáneos y recíprocos en la resistencia de las vías respiratorias nasales se vuelven mucho más obvios. La resistencia nasal unilateral en pacientes con URTI es significativamente más pronunciada que la resistencia unilateral en individuos sanos. Debido al aumento de la resistencia máxima unilateral de las vías respiratorias nasales, los conductos nasales se congestionan gravemente y, con frecuencia, se cierran totalmente unilateralmente [41].
Rinitis alérgica
Los alérgenos son proteínas que se encuentran en partículas transportadas por el aire como el polen, los ácaros, los excrementos de insectos, la caspa de animales y los mohos que causan la rinitis alérgica. Una variedad de alérgenos ambientales pueden desencadenar rinitis alérgica que se caracteriza como una respuesta de hipersensibilidad tipo I mediada por IgE. Las indicaciones de la rinitis alérgica incluyen rinorrea, congestión nasal, picazón en la nariz y estornudos que duran más de una hora en dos o más días consecutivos. El asma y la conjuntivitis son enfermedades comunes asociadas con la rinitis alérgica. Se ha demostrado que la rinitis interfiere con la expresión de NC. La inflamación de la mucosa nasal provoca resistencia a la vasodilatación vascular y, por tanto, aumenta la presión en los sinusoides, lo que provoca congestión nasal. La frecuencia de los cambios recíprocos periódicos en las vías respiratorias nasales produce un aumento de la congestión nasal unilateral; la resistencia aumenta durante la rinitis alérgica [44].
Rinitis no alérgica
La rinitis crónica no alérgica se caracteriza por una pérdida de la infección endonasal y síntomas clínicos inflamatorios alérgicos sistémicos. Un revestimiento interno nasal inflamado causa síntomas como obstrucción nasal, rinorrea (posterior o anterior), estornudos o picazón nasal conocida como rinitis crónica. Los pacientes que padecen rinitis no alérgica pueden clasificarse como rinitis inducida por fármacos, inducida por hormonas, senil o geriátrica, gustativa, ocupacional, idiopática y atrófica [44].
planta cistanche que aumenta el sistema inmunológico
Aerosol nasal para la vacunación contra la COVID-19
En medio de la pandemia de COVID-19, se desarrollaron, aprobaron y lanzaron varias vacunas intramusculares. Sin embargo, las vacunas convencionales adolecen de inconvenientes que incluyen dificultades de almacenamiento y la desgana de las rutas de vacunación con agujas. Al ser la nariz el sitio inicial de replicación y transmisión del virus, las vacunas inhaladas por vía nasal pueden considerarse una alternativa prometedora para estimular la inmunidad. En comparación con las vías convencionales, la vía de administración nasal puede inducir respuestas inmunes tanto tópicas como sistémicas [45]. Además, aumentar directamente la inmunidad en la nariz reduciría la propagación del virus a otras personas. Las vacunas en aerosol nasal podrían considerarse una opción más asequible en los países en desarrollo [46].
Barreras al desarrollo de vacunas nasales
Una vacuna nasal debe contener antígenos para provocar una respuesta inmunitaria adaptativa específica y estimulantes inmunitarios que puedan activar el sistema inmunitario innato. Además, se necesitaría un dispositivo para la entrega efectiva de contenidos. Para que la vacuna se absorba a través de la capa mucosa, la vacuna nasal debe superar la barrera nasal, es decir, la mucosa pegajosa y los cilios. La eliminación mucociliar conduce a una disminución de la absorción de la vacuna. Es más probable que la vacuna induzca respuestas inmunitarias Th17 cuando se administra por vía intranasal, lo que puede dificultar la eliminación del SARS-CoV-2 de los pulmones [45]. Otra barrera es el requisito de un dispositivo de administración único, que puede imponer una obligación financiera en la formulación de vacunas [47]. Además, el contenido de la vacuna debe ser compatible con diversos excipientes utilizados en la vacuna intranasal [48]. Para que una vacuna nasal tenga éxito, debería poder abordar los desafíos mencionados anteriormente.
Excipientes y sistemas de administración.
Las formulaciones de vacunas contienen diversos agentes como estabilizadores, crioprotectores, antibióticos, etc., que complementan la inmunogenicidad y eficacia de las vacunas. Recientemente también se han incorporado nanoportadores dependiendo del tipo de formulación. En lo que respecta a la estabilidad de la vacuna nasal, la temperatura de almacenamiento y el pH son de suma importancia. Los estabilizadores ayudan a mejorar la termoestabilidad de la vacuna. Los estabilizadores de vacunas nasales ampliamente utilizados son la arginina, la gelatina porcina hidrolizada, el glutamato monosódico, la gelatina, la sacarosa, el sorbitol, la L-alanina y la tricina [49]. Algunos de los adyuvantes mucosos empleados con mayor frecuencia para promover la inmunización de la mucosa, especialmente por vía intranasal, incluyen la enterotoxina termolábil, el quitosano a-galactosil ceramida (aGalCer) y la toxina del cólera. Los agonistas de los receptores tipo Toll se han estudiado como adyuvantes de la mucosa, incluido el monofosforil lípido A, el lipopéptido activador de macrófagos y la citosina-fosfato-guanina [50].
Vacunas nasales
Lactobacillus, un probiótico comúnmente utilizado en la fermentación del yogur, se ha utilizado como modo de administración de antígenos para las vacunas en aerosol nasal. Este método induce respuestas inmunes locales que minimizan la entrada y replicación viral [51]. En la Tabla 1 se resumen varias vacunas en aerosol nasal [52].
Aerosol nasal para el tratamiento de la COVID-19
A pesar del aumento de las tasas de vacunación en todo el mundo, la propagación del virus no parece haberse frenado como se esperaba. Incluso después de la vacunación parenteral, es probable que la nariz siga siendo una fuente de transmisión viral infecciosa. Además, las altas tasas de mutación viral hacen que la profilaxis sea un desafío. Junto con la profilaxis, el tratamiento es igualmente importante y limitado [53]. Actualmente se utilizan antivirales como hidroxicloroquina, remdesivir, lopinavir y agentes de apoyo como corticosteroides y ácido ascórbico. Estos medicamentos se administran por vía oral o intravenosa. Debido a que la nariz es el primer sitio de invasión de un virus, la exploración de la ruta pulmonar para la administración de fármacos para controlar la infección por COVID-19 es una opción atractiva. El sitio de la infección primaria (tracto respiratorio superior y vías respiratorias pulmonares centrales por contacto superficial o depósito de gotitas inhaladas), el desarrollo de COVID-19 y la biología de las vías respiratorias pulmonares reflejan una estrategia de recuperación más plausible para el tratamiento de COVID-19 [54]. Debido a la ventaja del agente de administración directa al sitio de la enfermedad primaria, la administración nasal de medicamentos ha atraído recientemente mucha atención (Figs. 1 y 2).
Durante décadas, se conocen la farmacología, la toxicidad y los datos sobre la seguridad del uso de óxido nítrico (NO) en humanos. El NO está implicado en la inmunidad innata, la cicatrización de heridas, la vasodilatación, la neurotransmisión y la angiogénesis. El NO se considera un candidato potencial contra el SARS-CoV-2, como se muestra en la figura 3 [55], y se están realizando varios estudios para determinar su eficacia como opción en aerosol nasal. Se descubrió que un aerosol nasal de óxido nítrico (NONS) fabricado por SaNOtize reduce la carga viral de COVID-19 a niveles significativos en los pacientes [56, 57]. Lo más intrigante es que se observó que el NO suprimía la replicación del SARS-CoV a través de dos modos de acción diferentes. El NO o sus derivados disminuyeron la palmitoilación de la proteína pico (S) expresada naciente, lo que tuvo un efecto en la fusión de la proteína S con su receptor afín, ACE2. En segundo lugar, redujo la generación de ARN viral en las etapas iniciales de la replicación viral, lo que podría deberse a un impacto en una o ambas cisteína proteasas codificadas en Orf1a del SARS-CoV [58]. El efecto del NO inhalado y la vasodilatación pulmonar se ve facilitado en parte por el elevado GMP de guanidina monofosfato cíclico celular (cGMP). El cGMP provoca la fosforilación de los canales de calcio, aumentando así la absorción de Ca2+. Esto provoca vasodilatación y aumento de la absorción de oxígeno por los pulmones [59]. En el Reino Unido, SaNOtize, junto con Ashford y St Peter's Hospitals NHS Foundation Trust y Berkshire and Surrey Pathology Services, demostraron que, en ensayos clínicos de fase II en humanos, el aerosol nasal de SaNOtize era una terapia antiviral eficaz, que reducía la COVID{{15 }} propagación, disminuyó su duración así como la gravedad de los síntomas. En un ensayo de fase II aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 79 casos confirmados de COVID-19, la terapia temprana de SaNOtize redujo considerablemente los títulos de SARS-Cov-2 [60]. Los pacientes que recibieron tratamiento con el aerosol nasal experimentaron una reducción del registro viral general de 1,362 en las 24 horas iniciales, lo que corresponde a una reducción del 95 por ciento. La carga viral disminuyó en más del 99 por ciento en las primeras 72 horas. No se informaron efectos adversos en diferentes estudios que incluyeron a 7000 participantes que investigaron la medicación autoadministrada. El aerosol puede disminuir la infectividad (el nivel de transmisión de una persona infectada a una persona no infectada) además de brindar atención antiviral en las fases iniciales de la infección, así como a otras personas que aún no han sido vacunadas [61].
Beneficios de cistanche para hombres: fortalece el sistema inmunológico.
Aerosol nasal de hidroxipropilmetilcelulosa
Otro candidato explorado para su administración en forma de aerosol nasal es el derivado de celulosa-hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), también conocido como hipromelosa, que forma un gel mucoadhesivo. A medida que HPMC avanza por la mucosa nasal, absorbe líquidos y forma un gel del tamaño de una micra, que recubre las células nasales, impidiendo así que los virus interactúen con los receptores responsables de la penetración viral en las células. En colaboración con el Ministerio de Salud de Israel y el Centro Médico Sheba del Hospital Tel Hashomer, Nasus Pharma demostró que su spray Tafx (que contiene HPMC) obstruía completamente la transmisión de dos variantes alfa y beta del SARS-CoV-2 [62]. Tafx también forma un microambiente ácido local (pH 3,5) en las superficies mucosas que permanece estable hasta por 5 h, por lo que resulta perjudicial para la supervivencia del virus, con pocos efectos secundarios para el huésped. Los ensayos clínicos regulados podrían ser útiles para identificar grupos objetivo y métodos más precisos para promover la adherencia. Dado el excelente perfil de seguridad de Tafx y su considerable eficacia en la prevención de infecciones después de lo que se conoce como un evento de infección de alto riesgo, parece que esta capa complementaria de defensa podría desempeñar un papel en la reducción de los riesgos de infección. Según el fabricante, 83 fieles utilizaron el spray antes de las oraciones y posteriormente durante las dos semanas siguientes. Se demostró que sólo dos contrajeron el virus en una evaluación del medicamento en el mundo real. Según las encuestas del estudio, quienes lo contrajeron no usaron el spray según las indicaciones o no lo usaron. Además, en abril de 2022, un estudio patrocinado por la Universidad de Chulalongkorn probó una solución de aerosol nasal a base de HPMC que comprende un cóctel de anticuerpos IgG1 humanos anti-SARS-CoV-2 en voluntarios sanos. Se llevó a cabo un ensayo clínico de fase 1, doble ciego, aleatorizado y con un gran perfil de seguridad proporcionado [63].
Tabla 1 Vacunas en aerosol nasal para el manejo de la COVID-19
Fig. 1 Mejora de la enfermedad inducida por anticuerpos en virus trópicos de macrófagos: los anticuerpos no neutralizantes o subneutralizantes mejoran la infección viral de monocitos o macrófagos a través de la endocitosis impulsada por Fc RIIa, aumentando la enfermedad (Figura creada con biorender.com)
Fig. 2 Aumento de la enfermedad inducida por anticuerpos en virus respiratorios: se forman complejos inmunes entre anticuerpos no neutralizantes y antígenos virales en los tejidos de las vías respiratorias, lo que lleva a eventos como la secreción de citoquinas proinflamatorias, el reclutamiento de células inmunes y la activación de la cascada del complemento en el tejido pulmonar. La inflamación resultante puede causar obstrucción de las vías respiratorias y síndrome de dificultad respiratoria aguda en casos graves. (Figura creada con biorender.com)
Fig. 3 Papel fisiológico del óxido nítrico. Diferentes acciones del óxido nítrico pueden tener importancia en el manejo del SARS CoV-2 (Figura creada con biorender.com)
Aerosol nasal a base de polisacáridos
Se ha demostrado que los polisacáridos sulfatados estructurales complejos, que están presentes en grandes cantidades en muchas especies de algas marinas, pueden impedir la replicación de virus con envoltura. Los compuestos de algas rojas como el carragenano ficocoloide y los polisacáridos sulfatados derivados de algas pardas y verdes se han considerado posibles antivirales contra el SARS-COV-2 [64]. Según Bansal et al., el aerosol nasal a base de iota-carragenano puede suprimir el SARS-CoV-2 in vitro en niveles tan bajos como 6 ug/ml. [sesenta y cinco]. Grover et al. formuló un aerosol nasal que contiene gellan y λ-carragenano. Cuando se probaron tanto para la profilaxis como para la prevención de la propagación, los sistemas de pulverización mostraron capacidades antivirales extremadamente fuertes que inhibieron completamente el virus [66]. Marino Med Biotech diseñó iota carragenina, una formulación en aerosol nasal para suprimir el coronavirus-2. Se ha demostrado que inactiva variantes novedosas que se propagan rápidamente. Las pruebas in vitro mostraron que el compuesto logró combatir el tipo salvaje del SARS-CoV-2 y tres variantes identificadas como las variedades británica, sudafricana y brasileña. La carragelosa, un polímero sulfatado derivado de algas rojas, el reciente descubrimiento de la compañía, actúa para crear una capa en la mucosa que recubre los virus invasores, dejándolos inactivos [67]. Entrega nasal de anticuerpos Los anticuerpos mucosos IgM e IgA sirven como la primera línea de defensa contra las infecciones que afectan las membranas mucosas. Además, la IgM y la IgA1 se pueden nebulizar e inhalar para ingresar a los tejidos de las vías respiratorias. Ku et al. Diseñó seis anticuerpos IgM basados en el anticuerpo monoclonal CR3022 y cinco anticuerpos monoclonales IgG1 para combatir la resistencia que experimentan las terapias basadas en inmunoglobulina G (IgG). Estudios exhaustivos sobre IgM CoV2-14 (IgM-14) señalaron que IgM-14 superó a IgG-14 en términos de unión, neutralización y bloqueo de ACE2. In vivo, los estudios de biodistribución mostraron que la IgM-14 se depositaba principalmente en la cavidad nasal durante más de 4 días después de una dosis intranasal única. Los resultados también demostraron que la IgM-14 administrada por vía nasal proporcionó una residencia prolongada y se dirigió principalmente al tracto respiratorio, lo que redujo considerablemente la carga viral [14]. IGM Biosciences, que desarrolla anticuerpos IgM diseñados, llevó a cabo un ensayo clínico de fase 1 en humanos en los EE. UU. y Sudáfrica con regímenes de una o dos dosis con perfiles de seguridad informados. [68]. Tiziana Life Sciences plc, una empresa de biotecnología con sede en el Reino Unido, ha completado un ensayo clínico (Fase 1) de Foralumab (anticuerpo monoclonal humano anti-CD3 nasal), en pacientes con COVID-19 leves a moderadamente sintomáticos en Brasil . Debido a su capacidad de conferir inmunidad sistémica a través del epitelio respiratorio o intestinal, Foralumab es el anticuerpo monoclonal pionero que puede administrarse por vía nasal u oral. La seguridad de la formulación nasal se estableció en un estudio realizado en colaboración con investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard y en ensayos [69].
Neurimmune, un experto suizo en anticuerpos, y Ethris, una biotecnológica de ARN alemana, han desarrollado anticuerpos de ARN mensajero (ARNm) inhalados que pueden combatir las devastadoras consecuencias respiratorias de la COVID-19 [70]. Neurimmune AG está estudiando las secuencias de inmunoglobulinas de pacientes recuperados de COVID-19, mientras que Ethris se centra en emplear una nueva arma terapéutica pulmonar para proporcionar lo mismo. La tecnología pulmonar SNIM®RNA producida por Ethris ayudará a administrar anticuerpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2 codificados por ARNm directamente en los pulmones de los pacientes, permitiendo así alcanzar rápidamente los títulos de anticuerpos pulmonares deseados. La colaboración acelerará el avance de este fármaco innovador para combatir con éxito la pandemia. El ARNm medicinal se inyectará directamente en los pulmones de pacientes sintomáticos mediante aerosoles de nanopartículas administrados mediante nebulizadores, lo que hará que los pulmones liberen altos niveles de anticuerpos locales que neutralizan el SARS-CoV-2 [71].
Aerosol nasal que contiene glucocorticoides.
El glucocorticoide ciclesonida se utiliza en el mantenimiento del asma en adultos y en pacientes jóvenes de 12 años bajo la marca Alvesco (Covis Pharma, Luxemburgo) en forma de inhalador de dosis medida presurizado (80 a 320 g de ciclesonida/aplicación). Según Matsuyama et al., la ciclesonida puede prevenir la replicación del ARN genómico del SARS-CoV-2 al suprimir la endonucleasa viral NSP15 [72]. Según Iwabuchi et al., la inhalación de ciclesonida tuvo éxito en el tratamiento de tres casos de neumonía por COVID-19. La USFDA aceptó recientemente una propuesta de nuevo medicamento en investigación para realizar un ensayo clínico de fase 3 para evaluar Alvesco (ciclesonida) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 sintomáticos y no hospitalizados (de 12 años o más) [73]. Se están realizando ensayos similares con ciclesonida para el tratamiento de la COVID-19 en varios países, incluidos Suecia, Corea del Sur, Australia, el Reino Unido, EE. UU. y Japón [74]. En un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que incluyó a 400 pacientes, se descubrió que los participantes que recibieron ciclesonida tuvieron menos visitas posteriores al departamento de emergencias u hospitalizaciones por afecciones relacionadas con la COVID-19-[75].
Aerosol nasal de ivermectina
La ivermectina (lactona macrólida) se ha utilizado para enfermedades tropicales, incluidas las helmintiasis y la sarna. Experimentalmente, el fármaco también ha demostrado actividad antipalúdica, antiviral y antibacteriana. Caly et al. demostró que el empleo de altas concentraciones de ivermectina en el rango de 2,5 a 5 M inhibe la multiplicación del SARS-CoV-2 in vitro [76]. La ivermectina inhibe la replicación in vitro del SARS-CoV-2 y muestra una disminución 5000-veces en el ARN viral del SARS-CoV-2 en 2 días. También se acopla en la región de la leucina 91 de la espiga y la histidina 378 del complejo SARS-Co2-ACE2, lo que dificulta la unión a la membrana celular humana [77]. Además, actualmente se encuentran disponibles datos de un ensayo clínico aleatorizado sobre su eficacia antiviral en personas infectadas por SARS-CoV-2-. Así, en un estudio realizado por Erreclade et al., se observó que la ivermectina en altas concentraciones podría suprimir la replicación del SARS-CoV-2. Se informó que cuando se administra en forma de aerosol nasal, la ivermectina podría alcanzar altas concentraciones en los tejidos nasofaríngeos [78]. En un modelo porcino, se demostró que el aerosol era seguro y bien tolerado, sin efectos adversos significativos [79].
Astodrimer sódico 1% spray nasal
El astodrimero sódico, un dendrímero altamente ramificado, exhibe una considerable actividad antiviral y virucida in vitro contra diferentes cepas de SARS-CoV-2. Paul et al informaron que el aerosol nasal de astodrimero sódico inhibe o disminuye la replicación del SARS-CoV-2 y sus consecuencias en ratones K18-hACE2. [56].
Furoato de mometasona en aerosol nasal
Uno de los síntomas más prevalentes y tempranos de la COVID-19 es el deterioro del olfato [80]. Kasiri et al estudiaron el aerosol nasal de furoato de mometasona en 80 pacientes con microsomía o anosmia grave. para determinar con qué eficacia ayudó a los pacientes a recuperarse de una microsomía o anosmia grave provocada por COVID-19 [81]. Los resultados mostraron que la anosmia crónica grave medida por COVID-19 mejoró más rápidamente cuando el aerosol nasal furoato de mometasona se combinó con entrenamiento olfativo. En otro estudio más, se demostró que la frecuencia de anosmia se redujo en un 22,9% en comparación con el grupo de control [82].
Aerosol nasal de maleato de clorfeniramina
La clorfeniramina es un poderoso antihistamínico antiviral que es seguro y eficaz contra diferentes cepas de influenza A/B. Según la evidencia, la administración intranasal presenta una alta eficacia y no presenta efectos secundarios. Xu et al. investigaron el maleato de clorfeniramina por sus propiedades virucidas en una formulación de aerosol nasal. [83]. La actividad virucida del mismo se examinó empleando reservas virales de SARS-CoV-2 (cepa USA-WA1/2020) en células infectadas con Vero 76. El estudio demostró que el aerosol nasal exhibía una potente actividad virucida contra el SARS-CoV-2 [122]. En una serie de casos proporcionada por Torres et al. [84], se demostró que los pacientes con riesgo de morbilidad y mortalidad por COVID-19 bajo a moderado experimentaron una mejora considerable en sus síntomas y una reducción del 50% en el curso clínico cuando usaron clorfeniramina en aerosol nasal.
Aerosol nasal PH94B
El PH94B es un neuroesteroide sintético en investigación producido a partir de purinas. VistaGen Therapeutics, Inc. en EE. UU. diseñó el aerosol nasal neuroactivo. PH94B se adhiere a los receptores quimiosensoriales nasales, activando así vías sinápticas en el sistema nervioso central que frenan la ansiedad relacionada con los entornos sociales diarios y otras situaciones repetitivas [85]. En los ensayos clínicos de fase 2 y 3, se estableció la eficacia del aerosol nasal PH94B (8 g) en el tratamiento de emergencia de la ansiedad social. En base a esto, VistaGen Therapeutics, Inc. inició una revisión de fase 2a del aerosol nasal PH94B para el tratamiento de la ansiedad relacionada con la COVID-19-[86]. El aerosol resultó eficaz sin efectos secundarios [87]. Los aerosoles nasales para el tratamiento del SARS-CoV-2 se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2 Aerosoles nasales para el tratamiento del SARS-CoV-2
Plataforma nasal para el manejo pediátrico de la COVID-19
La epidemiología y la presentación clínica del efecto del SARS-CoV-2 en la población pediátrica indican efectos diferentes en comparación con los adultos. Aunque COVID-19 parece afectar a los niños con poca frecuencia con efectos leves, puede causar complicaciones graves, que pueden incluir el síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico (PIMS-TS) [94]. Una de las razones de la baja frecuencia de casos en niños podría ser una inmunidad más fuerte debido a la exposición a otras infecciones por coronavirus u otros patógenos virales respiratorios en el pasado [95]. Actualmente no existen tratamientos probados específicos de enfermedades disponibles para niños. Sin embargo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. ha otorgado autorización de uso de emergencia a dos vacunas. Aparte de eso, varias otras vacunas están bajo evaluación o pruebas de ensayos clínicos de fase III [96]. El acceso intravenoso podría resultar complicado debido a las dudas de los niños [97]. El parto sin agujas podría considerarse una mejor alternativa para los niños. La vía nasal se puede emplear para el tratamiento de enfermedades en niños. La administración intranasal de analgésicos, ansiolíticos y anticonvulsivos se ha logrado eficazmente en niños. No se han informado muchos efectos secundarios de los medicamentos nasales [98]. Según los informes del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, los investigadores han desarrollado una vacuna candidata contra el COVID-19 para bebés y niños pequeños que requiere solo una dosis única mediante aerosol nasal.
Consideraciones éticas y de seguridad
La vía nasal puede tener una ventaja sobre los métodos de administración tradicionales, pero se deben recopilar suficientes datos clínicos para el uso práctico de los aerosoles nasales. Se debe establecer un perfil de seguridad adecuado para la realización de los beneficios potenciales del aerosol nasal en la población masiva. Se deben implementar estrategias apropiadas para una mejor cobertura. Es crucial determinar cómo interactúan los agentes profilácticos o terapéuticos y los adyuvantes para influir en la respuesta inmune [48]. Al igual que con las vacunas convencionales, el riesgo de que la enfermedad inducida por la vacuna aumente también existe en el caso de las vacunas nasales. Los datos de vigilancia a largo plazo son importantes para garantizar que se puedan controlar los casos poco comunes o los efectos secundarios después del uso de la terapia con aerosol nasal [99]. Para los productos que han recibido autorizaciones de uso de emergencia, se hace necesario un seguimiento riguroso para detectar eventos raros, si los hubiera. También debería establecerse un sistema de seguimiento adecuado para evaluar el perfil de seguridad de los productos autorizados. El desconocimiento y la falta de cumplimiento de los protocolos de seguridad pueden aumentar el riesgo de infección en el lugar de trabajo. El manejo inadecuado o el contacto entre la punta del dispositivo de administración nasal y la cavidad nasal del paciente puede causar que la contaminación se propague a la punta del aerosol nasal, comprometiendo así la seguridad [100]. Mientras se administra la terapia de inhalación, la exposición de los trabajadores sanitarios a los aerosoles exhalados por el paciente es una preocupación grave [46]. En las formulaciones nasales se utilizan varios excipientes, como potenciadores de la absorción y conservantes. Sin embargo, se sabe que algunos de los excipientes son perjudiciales para el epitelio nasal. Pueden afectar la función ciliar y el aclaramiento mucociliar. Por lo tanto, se deben recopilar datos de seguridad adecuados para los excipientes que se utilizarán en la formulación [101]. Es posible que los ensayos clínicos en curso no aborden varias cuestiones importantes, incluidos los efectos adversos de las terapias y el impacto en la transmisión del virus a los profesionales de la salud [102]. Los niños y las mujeres embarazadas deben recibir consideración adicional al establecer un perfil de seguridad. Las regulaciones exigen que se implementen estándares de protección mejorados para los niños que participan en ensayos clínicos [103].
Evaluación de eficacia de vacunas nasales.
La eficacia de las vacunas se evalúa en la fase 3 de ensayos clínicos. Para evaluar la eficacia de la vacuna, se extrae una muestra de sangre o nasal de la persona infectada después de 14 a 28 días de la administración. La liberación eficaz del fármaco en la cavidad nasal depende de que se aplique una dosis suficiente a la mucosa nasal y de su capacidad para permanecer localizado en el sitio de actividad. Frank y col. investigó la actividad virucida de un aerosol nasal que utiliza povidona yodada como fármaco activo contra el virus SARS-CoV-2. Con una concentración tan baja como del 1,25 % de povidona yodada, observó una inactivación viral eficaz dentro de los 15 segundos posteriores al contacto. El aerosol forma una barrera protectora por hasta 4 h y al mismo tiempo reduce los títulos virales y aumenta la eliminación viral [104, 105]. Se evaluó la eficacia de una vacuna vectorizada con adenovirus tipo 5 contra el SARS-CoV-2 en ratones y se informó que una dosis única de aerosol nasal tenía una respuesta inmune sistémica y específica del sitio significativa. Se observó una respuesta significativa a la liberación simultánea de anticuerpos neutralizantes del suero, anticuerpos mucosos (IgA), así como células T CD4+ y CD8+. Sol y cols. evaluó la inmunogenicidad, seguridad y eficacia de un virus de la enfermedad de Newcastle, una vacuna basada en un vector viral contra el SARS-CoV-2 en ratones y hámsteres. Se demostró que después de la administración intranasal, se inducían niveles elevados de anticuerpos IgA e IgG2a específicos anti-SARS-CoV-2 junto con inmunidad mediada por células T [106].
En un experimento clínico a pequeña escala, Lin y los investigadores investigaron la eficacia de un aerosol nasal a base de 35B5-para proteger contra las variantes del SARS-CoV-2. Se demostró que las muestras de mucosa nasal recolectadas en un tiempo de 24 h después de la aplicación del aerosol nasal neutralizaron con éxito las variantes del SARS-CoV-2 (incluidas Delta y Omicron). A las 48 y 72 h después del spray nasal, la eficacia protectora fue del 60% y 20%, respectivamente. Llegaron a la conclusión de que un aerosol nasal con la formulación 35B5 proporciona una excelente protección de 24-horas contra las variaciones del SARS-CoV-2, como las formas alfa, beta, delta u ómicrón [107].
Comparación de vacunación nasal y vascular.
Las vacunas intranasales contra la COVID-19 han demostrado la capacidad de producir una importante inmunidad mediada por anticuerpos y mediada por células. Además, tienen el potencial de inducir inmunidad mucosa. Al inducir la secreción de una respuesta de anticuerpos IgA, especialmente en la cavidad nasal, la vacuna intranasal contra el SARS-CoV-2 previene la infestación, la reproducción y la diseminación del virus, así como la propagación de enfermedades y la transmisión del virus. Al tener una vascularización significativa en los músculos, las vacunas intramusculares llegan rápidamente a la circulación sistémica. Las vacunas vasculares inducen inmunidad sistémica. Sin embargo, la redistribución y transfección de la vacuna en tejidos más allá del lugar de la inyección puede provocar efectos adversos poco frecuentes, incluidas reacciones autoinmunes. Recientemente se ha indicado que la administración de la vacuna por vía intramuscular y su distribución a través de la circulación sistémica puede provocar interacción entre plaquetas y vectores adenovirales, conglomeración y activación de plaquetas. Las vacunas intranasales permiten una dosis más baja en comparación con la administración intramuscular. Se preferirían las vacunas intranasales a las vasculares, especialmente entre la población más joven. Las vacunas intranasales pueden ser autoadministradas, reduciendo así la carga de los programas de inmunización. A diferencia de las vías intravenosas, no requerirían entornos esterilizados. Las vacunas intranasales pueden diseñarse para almacenarse a temperatura ambiente, lo que no es posible para las vacunas vasculares [108].
cistanche tubulosa-mejora el sistema inmunológico
Entrega de productos farmacéuticos y desarrollo de dispositivos.
A pesar de los aparentes beneficios de la administración intranasal de fármacos, la cavidad nasal puede ser víctima de limitaciones como la baja permeabilidad de ciertos fármacos, incluidas moléculas hidrófilas, péptidos, proteínas y nucleótidos, aclaramiento mucociliar acelerado y biodegradación [109]. La administración de fármacos y el desarrollo de dispositivos son vitales para el diseño de medicamentos intranasales eficientes y confiables. Tres claves cooperan para regular la administración de medicamentos por vía nasal, es decir: el medicamento, el vehículo de administración y la herramienta de administración, es decir, el dispositivo. Los fármacos de bajo peso molecular (por debajo de 300 Da) pueden pasar fácilmente a través de los canales acuosos de la membrana nasal, mientras que en el caso de los fármacos de alto peso molecular, la tasa de permeación es significativa, lo que se atribuye a la naturaleza fisicoquímica de los fármacos. La mucosa nasal, al ser lipófila, permite una mejor permeación de los fármacos lipófilos. Los fármacos hidrófilos se pueden administrar en forma de profármaco [110]. La difusión pasiva absorbe las secreciones nasales siendo fármacos hidrofílicos acuosos, mientras que los fármacos lipofílicos tienden a absorberse mediante absorción activa. La quiralidad puede afectar la absorción de fármacos a través de la mucosa nasal; por lo tanto, se debe tener en cuenta al seleccionar el isómero [111]. Los péptidos y proteínas pueden sufrir degradación enzimática al cruzar la capa epitelial, presentando así baja biodisponibilidad. La degradación enzimática se puede evitar utilizando capas protectoras como micelas y liposomas o empleando inhibidores de enzimas [112]. El vehículo de administración viscosa prolonga el tiempo de contacto del fármaco con la mucosa nasal, lo que aumenta el tiempo de permeación. El pH de la formulación debe ajustarse entre 4,5 y 6,5, para evitar irritación nasal. También a pH ácido se activan las lisozimas, que destruyen las bacterias [88]. Se necesitaría un potenciador de la absorción nasal para la distribución nasal de medicamentos hidrófilos o de alto peso molecular para que el fármaco atraviese la membrana nasal en una cantidad adecuada para uso terapéutico. CPE-215®, Intravail®, ChiSysTM, PecSysTM y CriticalSorbTM son ejemplos del potenciador y modulador de la absorción que actualmente están desarrollando comercialmente CPEX Pharma, Aegis Therapeutics, Archimedes Pharma Ltd. y Critical para una variedad de medicamentos. Pharmaceuticals Ltd, respectivamente [113]. Las estrategias innovadoras para crear sistemas de administración nasal eficientes para ingredientes activos específicos se encuentran actualmente en diferentes fases de investigación y desarrollo. Algunas de ellas son nuevas tecnologías de administración nasal mejorada, vehículos fabricados para prevenir el catabolismo de fármacos mediante enzimas mucosas y modulación.
Dispositivo para la entrega de medicamentos.
Hay numerosos dispositivos disponibles para la administración nasal de fármacos. El dispositivo debe poder administrar diferentes formas de dosificación, ya que la formulación que se administrará puede ser en polvo, líquida o en forma de aerosol [114]. Los sistemas de administración nasal de fármacos funcionan mejor cuando se tienen en cuenta las propiedades de pulverización, eliminación mucociliar, deposición, disolución y absorción. Los dispositivos para la administración de fármacos pueden influir en estos parámetros. Los dispositivos no deben ser complicados para limitar los modos de falla, pero para obtener beneficios como una mayor absorción, deposición personalizada, etc., la tecnología avanzada se vuelve crucial [112]. Los dispositivos de administración nasal y sus mecanismos deben disponerse de tal manera que protejan los pulmones y las vías nasales de diversas exposiciones peligrosas [115]. Algunos de los dispositivos y sus características se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3 Dispositivos para la administración de medicamentos
El futuro de los conceptos de administración nasal
Hasta la fecha se han desarrollado polvos, aerosoles, gotas, geles y otras formas de administración en la cavidad nasal. Las nuevas formulaciones incluyen soluciones mucoadhesivas, micropartículas, liposomas, insertos nasales, geles nasales termosensibles y sensibles al pH, micelas, etc. Los principales objetivos de los sistemas de administración de medicamentos nasales son mejorar la permeabilidad epitelial nasal y el período de contacto en el sitio de absorción. Se utilizan varias técnicas para mejorar la absorción intranasal, incluidos cambios en la capa mucosa, uniones estrechas, producción de micelas invertidas, extracción por comicelización y utilización de tensioactivos e inhibidores de enzimas. Recientemente, se han empleado ampliamente bioadhesivos para prolongar el tiempo de contacto en el sitio de absorción. También se ha estudiado la eficacia de formulaciones de micelas multilaminares y micelas liposomales. Los insertos nasales se formulan mediante liofilización o gasificación. Pueden liberar el ingrediente activo de forma controlada. Existen varios dispositivos de administración para la administración intranasal. Se encuentran disponibles inhaladores de dosis medidas, nebulizadores, etc. Para los medicamentos sistémicos y las vacunas, una empresa noruega propuso un concepto de administración único. Para evitar la deposición de pequeñas partículas en los pulmones, desarrollaron un dispositivo de administración bidireccional [121].
Nota final
La pandemia de COVID-19 ha afectado a personas en casi todas las regiones del mundo. Diferentes organizaciones de investigación y agencias de salud han estado trabajando en el desarrollo de vacunas y tratamientos específicos contra el SARS-CoV-2. A pesar de que ya se ha aprobado el uso de varias vacunas contra la COVID-19, estas adolecen de inconvenientes como la renuencia de las personas a vacunarse, el desperdicio de dosis debido también a su corta vida útil y la falta de un sistema de distribución adecuado. El requisito de liofilización de las vacunas plantea un desafío logístico. Nuevamente, la vía intramuscular, al ser una técnica invasiva, se nota reticencia entre los individuos. Además, no existen muchos datos suficientes para establecer la seguridad entre mujeres embarazadas y niños pequeños. En cuanto al tratamiento, todavía falta un tratamiento específico. La inmunización y el tratamiento por vía parenteral y oral sólo pueden producir efectos sistémicos. En vista de esto, si se tienen en cuenta los aerosoles nasales, pueden combatir el virus en el propio punto de entrada, disminuyendo significativamente la transmisión a áreas más profundas. La administración sin agujas puede provocar menos dudas entre los niños. Varias vacunas nasales y aerosoles nasales para el tratamiento se encuentran en ensayos clínicos. Los aerosoles nasales pueden considerarse una alternativa prometedora para frenar la COVID-19. Las perspectivas de futuro incluyen la integración de datos in vivo con resultados clínicos. Ya se han iniciado pasos en esta dirección, como lo demuestra el hecho de que varios aerosoles nasales están bajo ensayo clínico y un par de ellos han recibido autorización de uso de emergencia. Las múltiples iniciativas en curso definitivamente abrirán la puerta a enfoques alternativos para la prevención y el tratamiento de COVID-19. La vacunación parenteral junto con la terapia nasal podría ayudar a lograr el objetivo final de eliminar el virus.
Referencias
1. Ciotti M, Ciccozzi M, Terrinoni A, Jiang WC, Wang CB, Bernardini S. La pandemia de COVID-19. Crítico Rev Clin Lab Sci. 2020;57:365–88. https://doi.org/10.1080/10408363.2020.17831 98.
2. Hasöksüz M, Kilic S, Saraç F. Coronavirus y sars-cov-2. Revista Turca de Ciencias Médicas. 2020;50:549–56.
3. Peiris JSM. Coronavirus. Microbiología médica 2012:587–93. https://doi.org/10.1016/B978-0-7020-4089-4.00072-X.
4. Fehr AR, Perlman S, Maier HJ, Bickerton E, Britton P. Una descripción general de su replicación y patogénesis; organización genómica. Métodos Mol Biol. 2015;1282:1–23.
5. Li Q, Wu J, Nie J, Zhang L, Hao H, Liu S, et al. El impacto de las mutaciones en el SARS-CoV-2 aumenta en la infectividad y antigenicidad viral. Celúla. 2020;182:1284–94.
6. Fong SJ, Dey N, Chaki J. Introducción a COVID-19. Brote de Artif Intell Cor. 2020. https://doi.org/10.1007/ 978-981-15-5936-5_1.
7. Kashte S, Gulbake A, El-Amin Iii SF, Gupta A. Vacunas COVID-19: rápido desarrollo, implicaciones, desafíos y perspectivas futuras. Zumbido celular. 2021;34:711–33. https://doi.org/10.1007/s13577-021-00512-4.
8. Dai T, Song JS. Transformar las vacunas COVID-19 en vacunación: desafíos y oportunidades para los científicos de gestión. Ciencias de la gestión de la atención sanitaria. 2021;24:455–9. https://doi.org/10.1007/s10729-021-09563-3.
9. Ayenigbara IO, Adegboro JS, Ayenigbara GO, Adeleke OR, Olofntuyi OO. Los desafíos para un programa exitoso de vacunación contra la COVID-19 en África. Gérmenes 2021:427–40.
10. Yigit M, Ozkaya-Parlakay A, Senel E. Evaluación del rechazo de la vacuna COVID-19 en padres. Pediatr Infect Dis J. 2021;40:e134– 6. https://doi.org/10.1097/INF.0000000000003042.
11. Tagoe ET, Sheikh N, Morton A, Nonvignon J, Sarker AR, Williams L, et al. Vacunación contra la COVID-19 en países de ingresos medianos bajos: opiniones de las partes interesadas nacionales sobre los desafíos, las barreras y las posibles soluciones. Frente de Salud Pública. 2021. https://doi. org/10.3389/fpubh.2021.709127.
12. Alam ST, Ahmed S, Ali SM, Sarker S, Kabir G, Ul-Islam A. Desafíos de la cadena de suministro de la vacuna COVID-19: implicaciones para los objetivos de desarrollo sostenible. Int J Prod Economía. 2021. https://doi.org/10.1016/j.ijpe.2021.108193.
13. Meister TL, Todt D, Brüggemann Y, Steinmann J, Banava S, Brill FHH, et al. Actividad virucida de los aerosoles nasales contra el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo-2. J Hosp Infectar. 2022;120:9–13. https://doi.org/10.1016/j.jhin.2021. 10.019.
14. Ku Z, Xie X, Hinton PR, Liu X, Ye X, Muruato AE, et al. La administración nasal de una IgM ofrece una amplia protección contra las variantes del SARS-CoV-2. Naturaleza. 2021;595:718–23.
15. Pujadas E, Chaudhry F, McBride R, Richter F, Zhao S, Wajnberg A, et al. La carga viral del SARS-CoV-2 predice la mortalidad por COVID-19. Lanceta Respir Med. 2020;8: e70.
16. Pilicheva B, Boyuklieva R. ¿Puede la cavidad nasal ayudar a combatir el COVID-19? Farmacia. 2021;13:1612.
17. Zuercher AW, Cofn SE, Thurnheer MC, Fundova P, Cebra JJ. El tejido linfoide asociado a la nariz es un sitio inductor de la mucosa para respuestas inmunes humorales y celulares específicas del virus. J Inmunol. 2002;168:1796–803.
18. Kiyono H, Fukuyama S. Inmunidad mucosa mediada por NALT versus parche de Peyer. Nat Rev Inmunol. 2004;4:699–710.
19. Corr SC, Gahan CCGM, Hill C. Células M: origen, morfología y papel en la inmunidad de las mucosas y la patogénesis microbiana. FEMS Immunol Med Microbiol. 2008;52:2–12.
20. Fujimura Y. Evidencia de células M como portales de entrada de antígenos en el tejido linfoide nasofaríngeo de humanos. Arco de Virchow. 2000;436:560–6.
21. Suman JD. Entrega de medicamentos por vía nasal. Opinión del experto Biol Ther. 2003;3:519–23.
22. Iwasaki A. Explotación de la inmunidad de las mucosas para vacunas antivirales. Annu Rev Inmunol. 2016;34:575–608.
23. Anticuerpos DeFrancesco L. COVID-19 en prueba. Nat Biotecnología. 2020;38:1242–52.
24. Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, Ali S, Gao H, Bhore R, et al. REGN-COV2, cóctel de anticuerpos neutralizantes, en pacientes ambulatorios con Covid-19. N Inglés J Med. 2021;384:238–51.
25. Hou YJ, Okuda K, Edwards CE, Martinez DR, Asakura T, Dinnon KH III, et al. La genética inversa del SARS-CoV-2 revela un gradiente de infección variable en el tracto respiratorio. Celúla. 2020;182:429–46.
26. Birkhof M, Leitz M, Marx D. Ventajas de la vacunación intranasal y consideraciones sobre la selección del dispositivo. Ciencia india de J Pharm. 2009;71:729.
27. Siddiqui R, Khan NA. Vía intranasal propuesta para la administración de fármacos en el tratamiento de las manifestaciones de COVID en el sistema nervioso central-19. ACS Chem Neurociencia. 2020;11:1523–4.
28. Bellussi L, Cambi J, Passali D. Maduración funcional de la mucosa nasal: papel de la inmunoglobulina A secretora (SIgA). Multidisciplina Respir Med. 2013;8:46. https://doi.org/10.1186/ 2049-6958-8-46.
29. Kilian M, Reinholdt J, Mortensen SB, Sørensen CH. Perturbación de los mecanismos de defensa inmune de las mucosas por proteasas IgA bacterianas. Bull Eur Physiopathol Respir. 1983;19:99–104.
30. Kurono Y, Fujiyoshi T, Mogi G. IgA secretora y adherencia bacteriana a las células de la mucosa nasal. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1989;98:273–7. https://doi.org/10.1177/000348948909800407.
31. Wang Z, Lorenzi JCC, Muecksch F, Finkin S, Viant C, Gaebler C, et al. Neutralización mejorada del SARS-CoV-2 mediante IgA dimérica. Sci Translat Med. 2021;13:1555.
32. Hofmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. La entrada a las células del SARS-CoV-2 depende de ACE2 y TMPRSS2 y está bloqueada por un inhibidor de proteasa clínicamente probado. Celúla. 2020;181:271–80.
33. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, et al. Caracterización genómica y epidemiología del nuevo coronavirus de 2019: implicaciones para los orígenes del virus y la unión al receptor. La lanceta. 2020;395:565–74.
34. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O, et al. Estructura crio-EM del pico 2019-nCoV en la conformación de prefusión. Ciencia. 2020;367:1260–3.
35. Lan J, Ge J, Yu J, Shan S, Zhou H, Fan S, et al. Estructura del dominio de unión al receptor de picos del SARS-CoV-2 unido al receptor ACE2. Naturaleza. 2020;581:215–20.
36. Hassan AO, Kafai NM, Dmitriev IP, Fox JM, Smith BK, Harvey IB, et al. Una vacuna ChAd intranasal de dosis única protege las vías respiratorias superiores e inferiores contra el SARS-CoV-2. Celúla. 2020;183:169–84.
37. Czop JK, McGowan SE, Centro DM. Fagocitosis independiente de opsonina por macrófagos alveolares humanos: aumento por fibronectina plasmática humana. Soy Rev Respir Dis. 1982;125:607–9.
38. Jonsson S, Musher DM, Goree A, Clinton LE. Material de revestimiento alveolar humano y defensas antibacterianas. Soy Rev Respir Dis. 1986;133:136–40.
39. Coonrod JD. El papel de los factores bactericidas extracelulares en la defensa pulmonar del huésped. Infección por Semin Respiración. 1986;1:118–29.
40. Reynolds HY, Kazmierowski JA, Newball HH. Especificidad de los anticuerpos opsónicos para mejorar la fagocitosis de Pseudomonas aeruginosa por macrófagos alveolares humanos. J Clin Investig. 1975;56:376–85.
41. Hanif J, Jawad SSM, Eccles R. El ciclo nasal en la salud y la enfermedad. Ciencia aliada de Clin Otolaryngol. 2000;25:461–7.
42. Mygind N, Dahl R. Anatomía, fisiología y función de las cavidades nasales en la salud y la enfermedad. Adv Drug Deliv Rev. 1998;29:3–12.
43. Pendolino AL, Lund VJ, Nardello E, Ottaviano G. El ciclo nasal: una revisión exhaustiva. Rinol solo. 2018;1:67–76.
44. Papadopoulos NG, Guibas GV. Subtipos, endotipos y definiciones de rinitis. Clínicas Immunol Aller. 2016;36:215–33.
45. Chavda VP, Vora LK, Pandya AK, Patravale VB. Vacunas intranasales para el SARS-CoV-2: de los desafíos al potencial en el manejo de la COVID-19. Descubrimiento de fármacos hoy. 2021;26:2619–36. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2021.07.021.
46. Xi J, Lei LR, Zouzas W, abril SX. Terapéuticas inhaladas por vía nasal y vacunación para COVID-19: novedades y desafíos. MedCom. 2021;2:569–86. https://doi.org/10.1002/mco2.101.
47. Silen W, Machen TE, Forte JG. Equilibrio ácido-base en la mucosa gástrica de anfibios. Soy J Physiol. 1975;229:721–30. https://doi.org/10.1152/ajplegacy.1975.229.3.721.
48. Ehrhart IC, Parker PE, Weidner WJ, Dabney JM, Scott JB, Haddy FJ. Respuestas vasculares coronarias y miocárdicas a la estimulación del cuerpo carotídeo en el perro. Soy J Physiol. 1975;229:754–60. https://doi.org/10.1152/ajplegacy.1975.229.3.754.
49. Smith A, Perelman M, Hinchcliffe M. Chitosan: un adyuvante prometedor, seguro y que mejora el sistema inmunológico para las vacunas intranasales. Inmunother de la vacuna Hum. 2014;10:797–807. https://doi.org/10.4161/hv.27449.
50. de Apostólico JS, Lunardelli VAS, Coirada FC, Boscardin SB, Rosa DS. Coadyuvantes: clasificación, modus operandi y licencia. J Immunol Res. 2016. https://doi.org/10.1155/2016/14593 94.
51. Xiang S, Fu J, Ye K, Zheng Y, Zhu X, Chen J, et al. Efecto de Lactobacillus gasseri PA3 sobre la microbiota intestinal en una simulación colónica in vitro. Ciencia de los alimentos Nutrición. 2019;7:3883–91. https://doi.org/10. 1002/fsn3.1236.
52. Covid-19 Vaccine Tracker: Latest Updates - The New York Times nd https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html (consultado el 29 de octubre de 2022).
53. Castellarnau A, Heery GP, Seta A, Luscombe CA, Kinghorn GR, Button P, et al. El aerosol nasal antiviral de astodrimero sódico para reducir las infecciones respiratorias es seguro y bien tolerado en un ensayo controlado aleatorio. Representante de ciencia ficción 2022;12:10210. https://doi.org/10.1038/s41598-022-14601-3.
54. Durbin RP. Letra: secreción ácida por la mucosa gástrica. Soy J Physiol. 1975;229:1726. https://doi.org/10.1152/ajplegacy. 1975.229.6.1726.
55. Ricciardolo FLM, Bertolini F, Carriero V, Högman M. Efectos fisiológicos y potencial del óxido nítrico como agente terapéutico contra COVID-19. J respiración Res. 2020. https://doi.org/10.1088/1752-7163/abc302.
56. Paull JRA, Luscombe CA, Castellarnau A, Heery GP, Bobardt MD, Gallay PA. Efectos protectores de la formulación en aerosol nasal al 1 % de sodio autódromo contra la exposición nasal al SARS-CoV-2 en ratones K18- hACE2. Virus. 2021;13:1656. https://doi.org/10.3390/v13081656.
57. Mitchell JP, Berlinski A, Canisius S, Cipolla D, Dolovich MB, Gonda I, et al. Llamado urgente de la sociedad internacional para aerosoles en medicina (ISAM) durante COVID-19: los tomadores de decisiones clínicas y las agencias gubernamentales deberían considerar la vía de administración inhalada: una declaración del grupo de redes de cuestiones regulatorias y de estandarización de ISAM. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2020;33:235–8. https://doi.org/10.1089/jamp. 2020.1622.
58. Åkerström S, Gunalan V, Keng CT, Tan YJ, Mirazimi A. Efecto dual del óxido nítrico en la replicación del SARS-CoV: la producción de ARN viral y la palmitoilación de la proteína S se ven afectadas. Virología. 2009;395:1–9. https://doi.org/10.1016/j.virol.2009.09.007.
59. Mekler LB. Sobre el problema del oncogén de los virus tumorales. Acta Virol. 1975;19:501–8.
60. Un ensayo clínico del Reino Unido confirma el innovador tratamiento de SaNOtize para la COVID-19 2021. https://www.businesswire.com/news/home/ 20210315005197/en/UK-Clinical-Trial-Confrms-SaNOtize% E2%80%99s-Breakthrough-Treatment-for-COVID-19 (consultado el 29 de octubre , 2022).
61. Regev-Shoshani G, Vimalanathan S, McMullin B, Road J, AvGay Y, Miller C. El óxido nítrico gaseoso reduce la infectividad de la influenza in vitro. Óxido nítrico. 2013;31:48–53. https://doi.org/10. 1016/j.niox.2013.03.007.
62. Shmuel K, Dalia M, Tair L, Yaakov N. El aerosol nasal en polvo de hipromelosa (Tafx) con pH bajo podría reducir la tasa de infección por SARS-CoV-2 después de un evento de reunión masiva en una comunidad altamente endémica: una perspectiva observacional encuesta de usuario de etiqueta abierta. Experto Rev Anti Infect Ther. 2021;19:1325–30. https://doi.org/10.1080/14787210.2021.1908127.
63. Universidad de Chulalongkorn. Un estudio de fase I, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo para evaluar la seguridad de una solución de aerosol nasal a base de hipromelosa que contiene un cóctel de anticuerpos IgG1 humanos anti-SARS-CoV-2 en voluntarios sanos. ensayosclinicos.gov; 2022.
64. Pereira L, Critchley AT. La pandemia del nuevo coronavirus COVID-19 2020: ¿algas al rescate? ¿Por qué la comunidad farmacéutica parece no reconocer las importantes investigaciones que respaldan las propiedades antivirales de los polisacáridos de las algas marinas en estos tiempos desesperados? J Appl Physiol. 2020;32:1875–7. https://doi.org/10.1007/s10811-020-02143-y.
65. Bansal S, Jonsson CB, Taylor SL, Figueroa JM, Dugour AV, Palacios C, et al. La iota-carragenina y el xilitol inhiben el SARS CoV-2 en cultivos de células Vero. Más uno. 2021. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0259943.
66. Moakes RJA, Davies SP, Stamataki Z, Grover LM. Formulación de un aerosol nasal compuesto que permite una mejor cobertura de la superficie y profilaxis del SARS-COV-2. Adv Mater. 2021;33:2008304. https://doi.org/10.1002/adma.202008304.
67. Eva Prieschl-Grassauer. El aerosol nasal funciona contra las variantes de COVID-19. 21–04–2021 2021. https://www.thepharmaletter.com/article/nasal-spray-works-against-covid-19-¿variantes? (Consultado el 25 de abril de 2021).
68. Zhang H, Yang Z, Xiang J, Cui Z, Liu J, Liu C. La administración intranasal de anticuerpos humanos neutralizantes del SARS-CoV-2 previene la infección en ratones. Bioingeniería. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.12.08.416677.
69. Moreira TG, Matos KTF, De Paula GS, Santana TMM, Da Mata RG, Pansera FC, et al. Corrección: la administración nasal de anticuerpo monoclonal anti-CD3 (extremidad anterior) reduce la inflamación pulmonar y los biomarcadores inflamatorios sanguíneos en pacientes con COVID-19 leve a moderado: un estudio piloto. Inmunol frontal. 2022. https://doi.org/10.3389/fmmu.2021.815812.
70. Dr. Fabián Buller. Neurimmune y Ethris firman un acuerdo de colaboración para desarrollar rápidamente una terapia con anticuerpos inhalados basada en ARNm para el tratamiento de Covid-19. Neurimmune AG 2020. https://www.neurimmune.com/news/neurimmune-and-ethrissign-collaboration-agreement-to-rapidly-develop-inhaled-mrna based-antibody-therapy-for-the-treatment-of-covid -19 (consultado el 25 de abril de 2021).
71. Chakraverty A. Equipo suizo y alemán para desarrollar un tratamiento inhalado para el coronavirus con ARNm. LabiotechEu 2020. https://www. labiotecnología. eu/trends-news/ethris-neurimmune-mrna-coronavirus/ (consultado el 29 de octubre de 2022).
72. Matsuyama S, Kawase M, Nao N, Shirato K, Ujike M, Kamitani W, et al. La ciclesonida esteroide inhalada bloquea la replicación del ARN del SARS-CoV-2 al atacar el complejo de replicación-transcripción viral en células cultivadas. J Virol. 2020;95:e01648-e1720. https://doi.org/10.1128/JVI.01648-20.
73. Iwabuchi K, Yoshie K, Murakami Y, Takahashi K, Kato Y, Morishima T. Potencial terapéutico de la inhalación de ciclesonida para la neumonía por COVID-19: informe de tres casos. J Infectar Chemother. 2020;26:625–32. https://doi.org/10.1016/j.jiac.2020.04.007.
74. Covis Pharma. Covis Pharma BV inicia el ensayo clínico de fase 3 del inhalador Alvesco (ciclesonida) para el tratamiento de la COVID-19. PRNewswire 2020. https://www.prnewswire.com/news-relea ses/covis-pharma-bv-initiates-phase-3-clinical-trial-of-alvescociclesonide-inhaler-for-the-treatment-of- COVID-19}}. html (consultado el 25 de abril de 2021).
75. Covis Pharma S.à.rl Un estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad y eficacia del inhalador de dosis medida de ciclesonida en pacientes no hospitalizados de 12 años de edad y mayores con síntomas Infección por COVID-19. ensayosclinicos.gov; 2022.
76. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaf KM. El fármaco ivermectina, aprobado por la FDA, inhibe la replicación del SARS CoV-2 in vitro. Res. antivirus. 2020. https://doi.org/10.1016/j. antiviral.2020.104787.
77. Lehrer S, Rheinstein PH. La ivermectina se acopla al dominio de unión al receptor de picos del SARS-CoV-2 conectado a ACE2. En Vivo 2020 https://doi.org/10.21873/invivo.12134.
78. Errecalde J, Lifschitz A, Vecchioli G, Ceballos L, Errecalde F, Ballent M, et al. Evaluaciones de seguridad y farmacocinética de una nueva formulación de aerosol nasal de ivermectina en un modelo porcino. J Pharm Ciencias. 2021;110:2501–7. https://doi.org/10.1016/j.xphs. 2021.01.017.
79. Kashkooli L, Rozema D, Espejo-Ramirez L, Lasko P, Fagotto F. Transición de ectodermo a mesodermo mediante regulación negativa de la contractilidad de la actomiosina. PLoS Biol. 2021. https://doi.org/10. 1371/journal.pbio.3001060.
80. Huart C, Philpott C, Konstantinidis I, Altundag A, Whitcroft KL, Trecca EMC, et al. Comparación de COVID-19 y disfunción quimiosensorial del resfriado común. Rin. 2020;58:623–5. https://doi.org/10.4193/Rhin20.251.
81. Kasiri H, Rouhani N, Salehifar E, Ghazaeian M, Fallah S. Aerosol nasal de furoato de mometasona en el tratamiento de pacientes con disfunción olfativa COVID-19: un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego. Int Inmunofarmacol. 2021. https://doi. org/10.1016/j.intimp.2021.107871.
82. Hosseinpoor M, Kabiri M, Rajati Haghi M, Ghadam Soltani T, Rezaei A, Faghfouri A, et al. Tratamiento con corticosteroides intranasales en la recuperación de la disfunción olfativa a largo plazo debido a COVID-19. Laringoscopio. 2022;132:2209–16. https://doi.org/10.1002/lary.30353.
83. Xu W, Xia S, Pu J, Wang Q, Li P, Lu L, et al. Los antihistamínicos maleato de carbinoxamina y maleato de clorfeniramina exhiben una potente actividad antiviral contra un amplio espectro de virus de la influenza. Microbiol frontal. 2018;9:2643. https://doi. org/10.3389/fmicb.2018.02643.
84. Torres J, Go CC, Chohan FA, L. GC, Sanchez-Gonzalez MA, Ferrer G. Aerosol nasal de maleato de clorfeniramina en pacientes con COVID-19: serie de casos. En revisión 2021 https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-138252/v1.
85. Michael R. Liebowitz, Ester Salman, Humberto Nicolini NR. Efecto de una dosis aguda de aerosol intranasal de PH94B sobre la ansiedad social y de desempeño en mujeres con trastorno de ansiedad social. Am J Psiquiatría 2014;171.
86. VistaGen Therapeutics Inc. PH94B en el tratamiento del trastorno de adaptación con ansiedad. 27 de mayo de 2020 2020. https://clini caltrials.gov/ct2/show/NCT04404192 (consultado el 25 de abril de 2021).
87. Liebowitz MR, Salman E, Nicolini H, Rosenthal N, Hanover R, Monti L. Efecto de una dosis aguda de aerosol intranasal de PH94B sobre la ansiedad social y de desempeño en mujeres con trastorno de ansiedad social. AJP. 2014;171:675–82. https://doi.org/10.1176/appi. ajp.2014.12101342.
88. Winchester S, John S, Jabbar K, John I. Eficacia clínica del aerosol nasal de óxido nítrico (NONS) para el tratamiento de la infección leve por COVID-19. J Infectar. 2021;83:237–79. https://doi.org/10.1016/j.jinf. 2021.05.009.