Terapias de Productos Naturales en Enfermedades Renales Crónicas
Mar 29, 2022
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yue qiua, Yang Qiua, Guang Min Yao b, Changqing Luoa, **, Chun Zhanga,* y otros
Resumen:
Crónicoriñónenfermedades uno de los principales problemas de salud pública a nivel mundial. Los medicamentos tradicionales chinos han sido ampliamente utilizados paracrónico riñónenfermedadtratamiento. Con el desarrollo de la tecnología fitoquímica moderna, los productos naturales se han aislado de los medicamentos tradicionales chinos, lo que proporciona un método más preciso para la investigación de los medicamentos tradicionales chinos. En este artículo, seleccionamos ocho productos naturales de medicamentos tradicionales chinos para la terapia de la enfermedad renal crónica para resumir los avances recientes en el desarrollo de nuevos medicamentos.
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1. Introducción
Crónicoriñónenfermedad(ERC) es un problema de salud pública mundial con mal pronóstico y limitada intervención. El 10 por ciento de la población mundial se ve afectada por la ERC con una alta mortalidad [1]. En 2012, el 1,5 % de las muertes en todo el mundo se atribuyeron a la ERC [2]. Los principales medicamentos para la ERC son bloqueadores del sistema renina-angiotensina (RAS), esteroides yinmunesupresores Sin embargo, los efectos positivos de los bloqueadores de RAS son limitados [3]. Mientras tanto, los efectos secundarios de los esteroides yinmunelos supresores son, incluyendo la infección y el cáncer [4]. Por lo tanto, se necesitan con urgencia medicamentos efectivos para la ERC con menos efectos secundarios.
Los medicamentos chinos tradicionales (MTC) se han utilizado para tratar una variedad de enfermedades durante más de 2,000 años. En China y otros países asiáticos, los MTC se han elegido como terapias alternativas para la ERC. El principio fundamental de la aplicación de la MTC es regular el equilibrio Yin y Yang en el sistema de todo el cuerpo [5]. Las MTC se basan principalmente en experiencias empíricas registradas y en los efectos combinados de diferentes plantas medicinales. La introducción de la medicina tradicional china en Francia podría remontarse a la década de 1920, cuando la acupuntura llegó a los médicos franceses [6]. Y alguna botánica, que se utilizó en la medicina tradicional china, también se aplicó en Francia durante una larga historia, como Crataegus pinnatifid [7]. Hasta 2006, había más de 18,000 clínicas de medicina china en Europa, y los efectos terapéuticos de la medicina tradicional china se han realizado cada vez más [8,9].
La farmacología moderna contribuye a los avances de la medicina tradicional china en términos de aislamiento y detección de compuestos activos. Se informa que la farmacología moderna relacionada con la medicina tradicional china ayuda con éxito a aislar el agente antipalúdico artemisinina (qinghaosu) de Artemisia annua, por lo que recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2015. Además, ha salvado millones de vidas en todo el mundo. hasta 2015 [10]. Para otro ejemplo, se aprobó la triptolida de Tripterygium Hook F para tener un efecto protector de podocitos en modelos animales de nefropatía membranosa [11]. El desarrollo de productos naturales da lugar a una forma más precisa de TCM.
Esta revisión ilustra los seis medicamentos a base de hierbas utilizados con mayor frecuencia para el tratamiento de la enfermedad renal en China, la eficacia y los mecanismos de los ocho principales ingredientes aislados de ellos, así como los avances más recientes en el tratamiento de la ERC (Tabla 1).
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2. Compuestos y sus correspondientes medicamentos
2.1. triptolida y celastrol
Tripterygium Hook F (TwHF), conocido como Lei Gong Teng (Thunder God Vine), se ha utilizado para la artritis reumatoide yERCtratamiento desde la década de 1970 en China [12,13]. La mayoría de las publicaciones sobre los efectos clínicos de TwHF en la terapia de la enfermedad renal se realizaron en revistas regionales. Bin et al. realizó un metanálisis de los ensayos clínicos informados en chino sobre la aplicación de preparados de Tripterygium (tabletas de glucósido de Tripterygium, tabletas de Tripterygium Hutch y gránulos o extractos de Tripterygium) para el tratamiento de la ERC [14]. También se publicaron ensayos clínicos en inglés. Yongchun et al. informaron que el extracto de TwHF podría reducir la proteinuria en pacientes con nefropatía diabética en un ensayo clínico prospectivo aleatorizado [15].
TwHF contiene una variedad de productos naturales, los ingredientes principales y efectivos incluyen triptolida y celastrol (CLT) con potenteanti-inflamatorioyinmunosupresorfunciones[16]
2.1.1. triptólido
Triptolide es un epóxido diterpenoide, con una potente función antiinflamatoria. El estudio in vitro mostró que la triptolida inhibe significativamente tres genes proinflamatorios clave inducidos por lipopolisacárido (LPS) en macrófagos RAW 264.7 de ratón: ciclooxigenasa-2 (COX-2) (IC50=0.03 mM ), óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) (IC50=0.04 mM) e interleucina-1b (IL-1b) (IC50=0.01 mM) [ 17]. Sin embargo, los mecanismos moleculares que subyacen a los efectos de la triptolida en los genes proinflamatorios no se conocen por completo. XPB/ERCC3, una subunidad del factor de transcripción TFIIH, se identifica como el gen diana de COX-2. La triptolida dificulta la transcripción mediada por la ARN polimerasa II y la reparación de la escisión de nucleótidos al dirigirse a XPB/ERCC3, mostrando así propiedades antiproliferativas y antiproliferativas.anti-inflamaciónactividades [18]. Además, la triptolida promueve la apoptosis de las células de cáncer de páncreas a través de la inhibición de la proteína de choque térmico 70 (HSP 70) [19]. Además, se informó que la administración crónica de triptolida (0,2 mg/kg/día durante 60 días) en ratones inhibía el crecimiento y la metástasis del cáncer de páncreas [19].
Para las células residentes renales, la triptolida protege a los podocitos de la puromicina aminonucleósido (PAN) [20] y la lesión inducida por C5b-9 [21] mediante la inactivación de la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 (MAPK) mediada por especies reactivas de oxígeno (ROS). Células epiteliales tubulares proximales humanas inactivadas, la triptolida suprime las expresiones de C3, CD40 y B7h a través de la antiinflamación y la modulación inmunitaria. Triptolide es más eficaz que la ciclosporina A y el tacrolimus en la inhibición de la expresión de C3 [22].
La triptolida es eficaz en varios modelos de proteinuria, como la esclerosis glomerular segmentaria focal inducida por PAN [20], la nefritis pasiva de Heymann [21] y la nefropatía diabética [23]. En la poliquistosis renal autosómica dominante (ADPKD), la triptolida reduce eficazmente la cistogénesis y protege la función renal [24].
Avances recientes: en trasplantes de aloinjertos renales de ratones, la triptolida inhibe la producción de anticuerpos específicos del donante y la infiltración de células inmunitarias, lo que atenúa la lesión renal mediada por anticuerpos mediante respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas [25].
2.1.2. Celastrol
CLT, un triterpeno, se identificó por primera vez como un inhibidor de la proteína de choque térmico 90 (HSP 90) en células de cáncer de próstata, al inducir la degradación de HSP 90 [26]. CLT también promueve la desfosforilación y degradación de las proteínas quinasas cliente HSP90/CDC37, lo que suprime la proliferación celular pero promueve la apoptosis celular [27].
CLT es eficaz en ratas con lesión renal aguda (IRA) inducida por isquemia-reperfusión mediante la inhibición de la traducción nuclear del factor nuclear-kappaB (NF-kB) p65 [28]. CLT también se conoce como un potente ingrediente antifibrótico. Alivia la fibrosis renal en el modelo de ratones con obstrucción ureteral unilateral (UUO) mediante la regulación positiva de la expresión del receptor cannabinoide 2, que es un receptor metabotrópico específico del sistema endocannabinoide que juega un papel importante en los procesos de inflamación y fibrosis [29].
CLT es altamente eficaz en el tratamiento de la ERC, pero no se puede ignorar su toxicidad, que se origina en TwHF. Recientemente, se descubrió que las nanopartículas de albúmina cargadas con CLT reducen eficazmente la toxicidad de CLT en el modelo de ratones con glomerulonefritis proliferativa mesangial Thy1.1 al dirigirse a las células mesangiales [30].
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2.2. Astragalosido IV
Astragalus, también llamado Huangqi, se deriva de la raíz de la planta Leguminosae Astragalus membrana o Astragalus mongo. En los últimos años, se ha informado que el astrágalo está implicado en efectos antiinflamatorios, inmunoestimulantes, antioxidantes, anticancerígenos y antivirales [31]. También se ha utilizado para el tratamiento de enfermedades renales durante más de 2000 años, lo cual se registró en la Materia médica de Shen Nong [31].
El astragalosido IV (AS-IV) es uno de los compuestos más abundantes y activos aislados de Astragalus, con potentes efectos inmunorreguladores [32]. Brevemente, inactiva los macrófagos estimulados por el producto final de la glicación a través de las vías fosfato-p38 MAPK y NF-kB [33]. AS-IV también podría aumentar la proliferación de linfocitos T, B in vitro [34]. AS-IV alivia la supresión de las células T reguladoras por la proteína de caja 1 del grupo de alta movilidad de citocinas proinflamatorias in vitro [35].
Para las células del parénquima renal, AS-IV atenúa la transición epitelial-mesenquimatosa inducida por albúmina glicosilada (EMT) en la línea celular NRK-52E mediante el equilibrio redox [34]. AS-IV podría inhibir la apoptosis celular inducida por glucosa alta (HG) al suprimir la vía p38 MAPK en células epiteliales tubulares humanas [36]. AS-IV mejora la disfunción de los podocitos inducida por HG a través de la regulación al alza de la integrina a3b y la inhibición de la quinasa ligada a la integrina [37].
En modelos animales, AS-IV previene la LRA en ratas con LRA inducida por contraste y con isquemia-reperfusión y en ratones con LRA mediada por cisplatino (CP) mediante la inhibición del estrés oxidativo y la apoptosis [38,39]. AS-IV también mejora la lesión renal en ratas diabéticas inducidas por estreptozotocina a través de la inhibición de la inflamación inducida por la vía NF-kB [40].
Avances recientes: se ha encontrado que AS-IV inhibe la desdiferenciación de podocitos inducida por miR-21-y la activación de células mesangiales, mejorando así la función renal y atenuando la fibrosis en ratones diabéticos [41].
2.3. Emodin y Rin
Rheum Officinale (Da Huang), una planta a base de hierbas, ha sido ampliamente utilizada en China por su fuerte efecto catártico. Recientemente, se ha utilizado para retrasar la progresión de la ERC. Los mecanismos implicados en el tratamiento de la ERC incluyen la inhibición de la escualeno epoxidasa [42] y el efecto antifibrótico [43]. Emodin y Rhein son dos de los componentes más importantes aislados de Rheum Officinale [44].
2.3.1. emodina
Emodin presenta diversas propiedades farmacológicas, como actividades antiapoptosis, antioxidante, anti-EMT, antifibrosis y antiinflamatorias. En detalle, la emodina mejora la apoptosis inducida por CP de células tubulares renales de rata in vitro mediante la modulación de la vía de señalización AMPK/mTOR [45]. Además, protege contra el estrés oxidativo y la apoptosis inducida por hipoxia/reoxigenación de las células HK-2 [46]. Emodin mejora la EMT de podocitos inducida por HG [47]. La emodina atenúa el factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-b1) inducido por HG y la expresión de fibronectina en las células mesangiales a través de la inhibición de la vía NF-kB [48]. La emodina suprime la proliferación inducida por HG y la expresión de fibronectina en células mesangiales de rata a través de la vía p38 MAPK [49].
La emodina es eficaz en la LRA inducida por LPS mediante la inhibición de la inflamación y la vía del receptor tipo Toll 2 [50]. Protege contra la nefropatía diabética en modelos de rata mediada por las vías de señalización PI3K/Akt/ GSK-3b y Bax/caspasa-3 [51]. Además, es eficaz en la nefrotoxicidad inducida por CP en ratas [52].
2.3.2. Rin
Rhein exhibe varias funciones protectoras renales; sin embargo, los mecanismos subyacentes no están completamente determinados. In vitro, inhibe la autofagia en células tubulares renales de rata mediante la regulación de la vía de señalización AMPK/mTOR [53]. Rhein promueve la proteólisis del receptor 4 tipo toll y atenúa la LRA inducida por lipopolisacáridos a través de la preservación de Klotho [54]. Rhein restaura la abundancia de Klotho en ratones con ERC inducida por adenina, que está mediada principalmente por promotores de desmetilación [55]. Rhein invierte la supresión de Klotho, que está asociada con la hipermetilación del ADN, mejorando así la fibrosis renal en ratones [56]. Los efectos preventivos de la reína se demuestran en ratones con nefropatía UUO [57].
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2.4. H1-A
Cordyceps Sinensis (CS), también conocido como hongo oruga chino, es eficaz para modular las respuestas inmunitarias [58]. CS se ha utilizado ampliamente como una cápsula formulada para pacientes con ERC.
H1-A, uno de los principales metabolitos secundarios de CS [58], desempeña un papel importante en la inhibición de la proliferación de células mesangiales humanas. Promueve la apoptosis celular al suprimir la fosforilación de tirosina de Bcl-2 y Bcl-XL [59,60]. H1-A también se puede utilizar para la nefropatía por IgA con mejoría clínica e histológica [60].
2.5. Saikosaponina d
Radix bupleuri (Chai hu) es la raíz seca de Bupleurum chinense DC. y Bupleurum scorzonerifolium Willd [61]. Las saponinas triterpenoides son los principales componentes bioactivos extraídos de Radix bleu [62], entre los cuales Daikin d (SSD) es una de las saponinas Saiko más importantes, con actividades antiinflamatorias, antitumorales e inmunorreguladoras [63].
El SSD, conocido como inhibidor de la bomba Ca2 más ATPasa del retículo sarcoplásmico/endoplásmico, induce la muerte celular autofágica en células defectuosas por apoptosis [64]. Inhibe la proliferación mediante la regulación positiva de la autofagia a través de la vía CaMKKb-AMPK-mTOR en las células ADPKD [65].
SSD reduce la nefrotoxicidad inducida por CP al reprimir la activación mediada por ROS de las vías de señalización de MAPK y NF-kB [66]. También provoca la inhibición de la proliferación de células mesangiales, pero no la muerte celular, que está mediada por la regulación a la baja de CDK4, c-Jun y c-Fos [67]. La SSD es eficaz en la glomerulonefritis inducida por Thy1.1-Metroliteratura a través de la reducción de la abundancia de TGF-b1 y las células inflamatorias [68].
2.6. Ácido poricoico ZA
Los esclerocios secos de Poria cocos Wolf (WPC) se han utilizado para tratar el edema crónico y la nefrosis. El WPC mejora la nefrosis inducida por PAN mediante la inhibición de los canales de agua y sodio, mejorando así el edema y la nefrosis [69]. WPC inhibe la proliferación inducida por HG de células mesangiales de rata [70]. El ácido pórtico ZA, un nuevo inhibidor de RAS, se extrae del WPC. Atenúa la fibrosis intersticial y la lesión de los podocitos al inhibir la vía de señalización TGF-b/Smad [71].
3. Perspectiva
La MTC, por un lado, tiene efectos terapéuticos en la terapia de la ERC, por otro lado, no se puede pasar por alto la toxicidad de los medicamentos a base de hierbas [5]. Las medidas de desintoxicación de las hierbas en la forma antigua, que se llama 'PaoZhi' en chino, podrían reducir la toxicidad de las hierbas para convertirse en MTC prescritas [72]. Además, la compatibilidad tradicional de los TCM es el principio de la Guía Asistente del Monarca-Ministro, que también se denomina 'Jun-Chen-Zuo-Shi' en chino. Los ayudantes son las hierbas, que tienen un efecto antagonista sobre la toxicidad de las prescripciones de la MTC [73].
Para los ojos de la farmacología moderna, el aislamiento de compuestos efectivos y componentes tóxicos podría traer calificación a las MTC. Sin embargo, algunos compuestos efectivos, como triptolide y celastrol, también tienen efectos secundarios tóxicos. La investigación adicional para la dosis y la duración necesita un ensayo clínico. Y el vector, que podría reducir el efecto tóxico de los medicamentos, es una de las futuras direcciones de investigación [30].
4. Conclusión
Los MTC tienen una larga historia en el tratamiento de la ERC. Aunque los TCM se aplican ampliamente en una clínica en China, sus mecanismos exactos no se comprenden completamente. Además, la aplicación de la MTC se basa principalmente en la experiencia personal, que carece de estándares de evaluación. La tecnología de aislamiento proporciona nuevos conocimientos sobre la aplicación precisa de los TCM. Se ha demostrado que muchos compuestos altamente efectivos tienen efectos antiinflamatorios, antioxidantes o inmunomoduladores. Algunos de ellos no solo presentan efectos protectores sobre las células del parénquima renal directamente sino que también son efectivos en modelos animales. Estos productos naturales efectivos tienen un gran potencial de traducción para el uso de precisión de los TCM. Además, se necesitan grandes ensayos clínicos para los MTC y sus extracciones en el tratamiento de la ERC.
Divulgación de interés
Los autores declaran que no tienen intereses contrapuestos.
Expresiones de gratitud
Este trabajo fue apoyado por subvenciones de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (No. 81974096, No. 81961138007, No. 81770711), el Programa Nacional de Investigación y Desarrollo Clave de China (2018YFC1314000) y el Programa para el Equipo Juvenil de la Frontera Académica HUST (2017QYTD20).
Beneficios de la cistanche del desierto: mejora la función renal
De: 'Terapias de productos naturales en enfermedades renales crónicas' por Yue Qiu a, Yang Qiu a, Guang-Min Yao b, Changqing Luo a, **, Chun Zhang a,* et al
---Ne´phrologie & The´ rapeutique