Nefrotoxicidad de los inhibidores de puntos de control inmunológico: un análisis de desproporcionalidad de 2013 a 2020

NefrotoxicidadOcasionalmente ocurre durante el tratamiento coninhibidores de puntos de control inmunológico(ICI). Pocos estudios relacionados comparan las diferencias entre estos medicamentos. Este estudio tuvo como objetivo caracterizarnefrotoxicidaddespués del inicio de ICI sistemáticamente. Los datos se extrajeron de la base de datos del Sistema de notificación de eventos adversos (FAERS) de la FDA de EE. UU. Se realizó un análisis de desproporcionalidad, incluidos los componentes de información (CI) y los odds ratios de informes (ROR), para determinar la posible toxicidad renal de los ICI. En la base de datos FAERS se identificaron un total de 7.204 informes de eventos adversos renales (EA). fueron notificados con mayor frecuencia para nivolumab (46,84%). Se detectaron señales fuertes en pacientes masculinos combinados con ICI. En la aplicación clínica de ICI, se debe prestar atención a los pacientes, especialmente a los varones, conLesión renal aguda, nefritis, nefritis autoinmuney otros EA nefrotóxicos. Es probable que el uso de ICI agrave su condición.

Palabras clave:eventos adversos; Sistema de notificación de eventos adversos; análisis de desproporcionalidad;inhibidores de puntos de control inmunológico; nefrotoxicidad

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Introducción

Los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI) son una nueva clase de medicamentos en el tratamiento del cáncer. Rápidamente han obtenido popularidad por su éxito en la mejora de los resultados clínicos en muchos tipos de cáncer (Wrangle et al. 2018). La vía de la proteína 1 de muerte celular programada de los puntos de control inmunológico (PD-1/PD-L1) y la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) ​​actuaron como un papel de "freno" en la función inmune y sugirieron que la inhibición de los puntos de control inmunológico puede reactivar las células T y eliminar las células cancerosas de manera efectiva (Ljunggren et al. 2018).

La evidencia acumulada indica que la inhibición de la PD-1 promueve una respuesta inmune eficaz contra las células cancerosas (Messenheimer et al. 2017). Además, el desarrollo de inhibidores del punto de control PD-L1 ha cambiado el panorama de la terapia contra el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), con dos aprobaciones por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) de inhibidores de PD-1 para terapia de segunda línea (Sacher y Gandhi 2016). En cuanto a las manifestaciones clínicas de CTLA-4, el tratamiento de primera línea con nivolumab más ipilimumab resultó en una mayor duración de la supervivencia general que la quimioterapia en pacientes con NSCLC, independientemente del nivel de expresión de PD-L1 (Hellmann et al. 2019 ).

Sin embargo, el riesgo de eventos adversos (EA) de los ICI ha llamado la atención en la práctica clínica.Nefrotoxicidades un EA omnipresente. Puede provocar acontecimientos graves y mortales si los médicos no lo reconocen y tratan con prontitud. Los eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico renal son raros, con una incidencia estimada del 2 % con anti-PD-1/PD-L1 y del 5 % con terapia combinada en una revisión de los ensayos de fase 2 y 3 publicados, pero estudios más recientes han sugerido que la incidencia deLesión renal agudaes mayor que el informado inicialmente (Li et al. 2021).

En este estudio, se realizó un análisis de desproporcionalidad para caracterizar y evaluar la nefrotoxicidad asociada con los regímenes de ICI utilizando datos de EA en la base de datos del Sistema de notificación de eventos adversos (FAERS) de la FDA. Aunque los datos de la base de datos FAERS pueden carecer de información clínica detallada, este enfoque puede ayudar a descubrir posibles asociaciones entre la toxicidad de los fármacos.

Materiales y métodos

Diseño del estudio y fuentes de datos.

Este estudio retrospectivo de farmacovigilancia es un análisis de desproporcionalidad basado en la base de datos FAERS, una colección de informes de EA de consumidores, proveedores de atención médica, fabricantes de medicamentos y otros. Permite la detección de señales y la cuantificación de la asociación entre fármacos y los informes de EA (Min et al. 2018). Los datos de entrada para este estudio se tomaron de la publicación pública de la base de datos FAERS, que cubre el período comprendido entre el primer trimestre de 2013 y el segundo trimestre de 2020.

Procedimiento

Los medicamentos estudiados incluyeronanticuerposdirigido a PD-1 (nivolumab y pembrolizumab), PD-L1 (atezolizumab, nivolumab y durvalumab) y CTLA-4 (ipilimumab y tremelimumab). Se utilizaron nombres genéricos y marcas para identificar los registros asociados con los ICI porque no existe un sistema de codificación uniforme para los medicamentos.

Este estudio incluyó todos los trastornos renales (excluidas las nefropatías) (Diccionario médico para actividades regulatorias (MedDRA), código 10038430) y todas las nefropatías (código MedDRA 10029149) según la versión 23.0 de MedDRA. En la base de datos FAERS, cada informe está codificado utilizando los términos preferidos (PT) de MedDRA, la terminología médica internacional desarrollada por el Consejo Internacional para la Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano.

análisis estadístico

La desproporcionalidad aparece cuando un fármaco se asocia con un EA específico en estudios de farmacovigilancia. Se utilizaron tablas de contingencia de dos por dos para contar los informes de EA de las drogas sospechosas y otras drogas (Tabla 1). Para calcular la desproporcionalidad se utilizaron dos métodos de extracción de datos, los odds ratios de informes (ROR) y las redes neuronales de propagación de confianza bayesiana (BCPNN) de componentes de información (CI).

El ROR se puede expresar como (Stricker y Tijssen 1992)

El error estándar de ln (ROR) y el intervalo de confianza del 95% se pueden calcular mediante

El BCPNN y su varianza se pueden calcular como (Weinstein et al. 2009)

y ij {{0}}, i=1,=2, j=1 y=2; C es el número total de informes en la base de datos, Cij es el número de combinaciones entre los medicamentos ICI (i) y la reacción de nefrotoxicidad (j), Ci es el número total de informes sobre los medicamentos ICI (i) en la base de datos y Cj es el número total de informes sobre la reacción de nefrotoxicidad (j) en la base de datos. La señal se consideró significativa si el límite inferior del intervalo de confianza del 95% (ROR025) era mayor que 1, o si el extremo inferior del intervalo de confianza del 95% del componente de información (IC025) era mayor que 0. Se realizaron todos los análisis. con SAS versión 9.4 y R versión 3.6.3. La aprobación ética y el consentimiento para participar no son aplicables.

Resultados

Análisis descriptivo

En este estudio participaron un total de 52.583.692 registros de la base de datos FAERS, y 7.204 informes fueron EA de nefrotoxicidad después del tratamiento con ICI. Las características clínicas de los pacientes contoxicidad renal using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) era mayor que el de los no ancianos (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity

La tabla 2 muestra las características clínicas de los pacientes con toxicidad renal que utilizan ICI y cualquier otro fármaco. Se muestran el número y el porcentaje. *Valor faltante en la base de datos FAERS. EA, eventos adversos; IC025, el extremo inferior del intervalo de confianza del 95% de IC; ROR025, el límite inferior del intervalo de confianza del 95% de ROR; Celdas vacías; no hay suficientes datos para calcular.

Sin embargo, se observaron diferencias en varios EA nefrotóxicos específicos en todos los regímenes de ICI. Entre todos los informes de EA de nefrotoxicidad, se destacan lesión renal aguda (2.404, 33,37%), insuficiencia renal (1.128, 15,66%), insuficiencia renal (778, 10,8%), nefritis tubulointersticial (617, 8,56%), nefritis (350, 4.86%), y el trastorno renal (299, 4.15%) fueron los reportados con mayor frecuencia (Tabla 5). Estos informes suponen el 77,47% del total de informes. Los otros informes de EA de nefrotoxicidad se consideran raros.

El espectro de EA de nefrotoxicidad difiere en los regímenes de inmunoterapia.

En general, los ICI apenas se asociaron con EA renales. Cuando se realizaron análisis adicionales, hubo una diferencia significativa entre los EA relacionados con la nefrotoxicidad y el atezolizumab en total (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), pero no el otras ICI (Tabla 6). Once términos preferidos (PT) se asociaron significativamente con el tratamiento con atezolizumab, desde pielonefritis (ROR025=1.20, IC025=0.07) hasta glomerulonefritis crónica (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab tuvo el espectro más amplio de AA renales con 26 TP detectados como señales, que van desde anuria (ROR025=1.02, IC025=−0,03) hasta nefritis autoinmune (ROR025=29.03 , IC025=3.46). Veintiún PT se asociaron significativamente con el tratamiento con pembrolizumab, desde necrosis tubular renal (ROR025=1.06, IC025=0.04) hasta trastorno renal inmunomediado (ROR025=185.22 , IC025=1.69). Nueve PT se asociaron significativamente con el tratamiento con ipilimumab, desde síndrome nefrótico (ROR025=1.08, IC025=−0,04) hasta nefritis autoinmune (ROR025=72.67, IC{{42} }.77). Para durvalumab, se detectaron 7 señales de desproporcionalidad, que van desde microangiopatía biótica (ROR025= 1.97, IC025=0.77) hasta nefritis autoinmune (ROR025=18.27, IC{{51 }}.72). Se informó una pequeña cantidad de las otras señales. Pero se encontraron algunas señales muy fuertes. Avelumab se asoció mucho más fuertemente con la pielonefritis (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab se asoció mucho más con nefritis autoinmune (ROR025=375.35, IC025=0.83) y rechazo de trasplante de riñón (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Tremelimumab se asoció mucho más fuertemente con nefritis (ROR025=27.90, IC025=2.83), etc. (Figs. 1 y 2).