Neuromelanina en la enfermedad de Parkinson: tirosina hidroxilasa y tirosinasa parte 2

La melanina periférica en la piel y el cabello humanos se clasifica en dos pigmentos principales, es decir, pigmentos de negro a marrón denominados eumelanina (EM) y pigmentos de amarillo a marrón rojizo denominados feomelanina (PM); EM se sintetiza en ausencia de cisteína y PM se sintetiza en presencia de cisteína.

La melanina es un pigmento natural que tiene muchos efectos en el cuerpo humano, como antioxidantes, blanqueadores, etc. Ahora los estudios han encontrado que la melanina también puede ayudar a mejorar la memoria, permitiéndonos lograr mejores resultados en el aprendizaje y la memoria.

En primer lugar, la melanina ayuda a promover la circulación sanguínea, haciendo que la circulación sanguínea en varias partes del cuerpo sea más suave, de modo que el cerebro pueda recibir suficiente nutrición y suministro de oxígeno. Esto juega un papel muy importante en la mejora de la memoria. Porque el cerebro necesita mucho oxígeno y nutrientes para apoyar su funcionamiento normal, especialmente en términos de aprendizaje y memoria.

En segundo lugar, la melanina también es una buena sustancia antioxidante que puede resistir eficazmente los radicales libres en el cuerpo humano. Las investigaciones muestran que los radicales libres pueden dañar nuestras células cerebrales y afectar así nuestra memoria. Por tanto, la melanina puede ayudarnos a proteger nuestras células cerebrales y hacerlas más saludables, mejorando así nuestra memoria.

Además, la melanina promueve la secreción de factores de crecimiento, que ayudan a que nuestras neuronas se conecten mejor, fortaleciendo así la conectividad de la red neuronal. Esto es muy importante en términos de aprendizaje y memoria porque nuestra memoria se basa en redes neuronales. Sólo cuando estas neuronas están conectadas se pueden formar recuerdos.

En resumen, la melanina juega un papel muy importante en la mejora de la memoria. Puede promover la circulación sanguínea y ayudar a nuestro cerebro a obtener una nutrición y un suministro de oxígeno adecuados; también puede resistir el daño de los radicales libres y proteger la salud de las células cerebrales; Finalmente, la melanina también puede promover la conexión de neuronas y fortalecer la conectividad de las redes neuronales. Por lo tanto, debemos consumir adecuadamente la melanina en nuestra vida diaria para lograr mejores efectos de aprendizaje y memoria. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria, porque Cistanche deserticola tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antienvejecimiento, que pueden ayudar a reducir la oxidación y las reacciones inflamatorias en el cerebro, protegiendo así la salud del sistema nervioso. Además, Cistanche deserticola también puede promover el crecimiento y la reparación de las células nerviosas, mejorando así la conectividad y la función de las redes neuronales. Estos efectos pueden ayudar a mejorar la memoria, el aprendizaje y la velocidad del pensamiento, y también pueden prevenir el desarrollo de disfunciones cognitivas y enfermedades neurodegenerativas. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria, porque Cistanche deserticola tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antienvejecimiento, que pueden ayudar a reducir la oxidación y las reacciones inflamatorias en el cerebro, protegiendo así la salud del sistema nervioso. Además, Cistanche deserticola también puede promover el crecimiento y la reparación de las células nerviosas, mejorando así la conectividad y la función de las redes neuronales. Estos efectos pueden ayudar a mejorar la memoria, la velocidad de aprendizaje y pensamiento, y también pueden prevenir el desarrollo de disfunciones cognitivas y enfermedades neurodegenerativas.

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La síntesis de NM en las neuronas DA se realiza mediante dopamina quinona (DAQ), mientras que la síntesis de melanina periférica en la piel y el cabello se realiza mediante DQ [29-31] (Figura 4).

Una diferencia más entre la síntesis de NM y la melanina periférica es la presencia de la síntesis de melanina de la tirosinasa, que es la enzima limitante de la síntesis de melanina en la piel y el cabello periféricos [32-35], y la presencia en la síntesis de NM de tirosina hidroxilasa (tirosina{{ 3}}monooxigenasa (TH)), que es la enzima limitante de la velocidad de síntesis de catecolaminas (DA, NE y epinefrina (EN)) en las neuronas DA y NE.

La TH es una monooxigenasa dependiente de tetrahidrobiopterina (BH4) que contiene anirón [36-39] (Figura 2). La melanina en la piel y el cabello humanos se sintetiza mediante la oxidación de L-tirosina a DQ por la enzima tirosinasa que contiene cobre, en la que DOPA es un auto -activador [32-35].

Dado que se ha sugerido una susceptibilidad genética compartida entre el melanoma maligno cutáneo y la EP [40-43], se llevó a cabo un análisis de variantes raras en los genes del melanoma maligno cutáneo en la EP. La muy rara variante del gen de la tirosinasa, la variante TYR p.V275F, es un alelo apatógeno para el albinismo recesivo y fue más común en los casos de EP que en los controles en tres cohortes independientes.

Se necesitan más estudios en cohortes más grandes de EP para determinar con precisión el papel de estos genes/variantes en la patogénesis de la enfermedad [40,42]. La presencia de NM se informó en el cerebro de 25 sujetos con albinismo, que generalmente se supone que carecen de actividad tirosinasa [44].

Figura 4. Vía de biosíntesis que conduce a la producción de eumelanina, feomelanina y neuromelanina. (DAQ) DAquinona; (NEQ) NEquinona; (DAC) DAcromo; (DHI) 5,6-dihidroxiindol; (5SCDA) 5-Escisteinildopamina; (5SCNE) 5-S-cisteinilnorepinefrina; (DQ) DOPAquinona; (DC) DOPAcromo; ácido (DHICA) 5,6-dihidroxiindol-2-carboxílico; (5SCD) 5-S-cisteildopa; (Tyr) tirosinasa; (Tyrp2) proteína 2 relacionada con tirosinasa; (Tyrp1) proteína 1 relacionada con la tirosinasa. Los nombres de las enzimas se muestran en cursiva para mayor claridad. (O) representa los oxidantes.

En la biosíntesis de melanina de la piel humana en ausencia de cisteína, la DQ formada a partir de tirosina catalizada por tirosinasa se convierte aún más en dopacromo (DC) y luego, a través de 5,6-dihidroxiindol (DHI) o 5,6-dihidroxiindol. -2-ácido carboxílico (DHICA), este último catalizado por la proteína 2 relacionada con la tirosinasa (Tyrp2, dopacromo tautomerasa) [45,46].

La tirosinasa tiene un pH óptimo de 7,4 y su actividad se suprime en gran medida a valores de pH más bajos [47]. Se han examinado los efectos del pH (5,3–7,3) sobre la conversión de DC en DHI y DHICA y la posterior oxidación de DHI y DHICA para formar EM. Cu2+también puede catalizar este proceso [48].
La polimerización oxidativa de DHI y DHICA en diversas proporciones produce EM de color negro a marrón oscuro. La polimerización oxidativa de DHI está catalizada directamente por la tirosinasa o indirectamente por la DQ, mientras que la oxidación de DHICA parece estar catalizada por la proteína 1 relacionada con la tirosinasa (Tyrp1; DHICA oxidasa), al menos en ratones [49, 50].

Sin embargo, es posible que el homólogo humano TYRP1 no actúe de la misma manera que en ratones [51], y su función enzimática precisa en humanos aún no está clara.

En presencia de cisteína, DQ se convierte en 5-S-cisteinildopa (5SCD) y 2-S-cisteinildopa (2SCD) siempre que haya cisteína presente [52,53]. La oxidación de CD se produce mediante intercambio redox con DQ para formar la forma de quinona.

La ciclación y su reordenamiento producen intermediarios de benzotiazina que se oxidan para formar PM [54,55] (Figura 4).

A diferencia de los melanocitos de la piel y el cabello, en las neuronas DA nigroestriatales, la presencia de tirosinasa para la oxidación de la DA sigue siendo controvertida [56-61]. En algunos estudios, no se detectó inmunorreactividad de tirosinasa en neuronas SN humanas [58,61], mientras que en otros estudios se demostró que la tirosinasa se expresaba en niveles bajos en el cerebro humano [57,59,60].

Un estudio encontró que la actividad de ARNm, proteínas y enzimas de la tirosinas estaba presente pero en niveles apenas detectables [60]. Como se describió anteriormente, la DA, que es el precursor de NM en las neuronas DA, se sintetiza a partir de tirosina mediante dos enzimas: tirosina se oxida a L-DOPA por TH [36,38,39], y luego la L-DOPA se descarboxila rápidamente a DA por la L-aminoácido descarboxilasa aromática (AADC, también llamada DOPA descarboxilasa (DDC)).

Dado que tanto TH como AADC son citosolicenzimas, la DA formada en el citoplasma, que es altamente reactiva y se autooxida fácilmente, se transporta rápidamente y se almacena de manera estable en las vesículas sinápticas mediante el transportador vesicular de monoaminas-2 (VMAT-2) .

Existen dos hipótesis para la síntesis de NM a partir de DA en neuronas DA. Una hipótesis común es que la DA sintetizada a partir de tirosina por TH y AADC a través de DOPA se convierte de forma no enzimática mediante autooxidación, probablemente con catálisis por NM eumelanica (euNM) de hierro o cobre y NM feomelanica (pheoNM) en vías similares a las de la síntesis de EM y PM catalizada por tirosinasa [23, 61,62].

Se ha informado que, en presencia de cisteína, la DA fue oxidada por Fe2+/Fe3+ o Mn2+ para formar isómeros de cisteinildopamina (CDA) y metabolitos relacionados [63]. Cu2+ también puede oxidar DA [62,64]. Además de estos metales de transición, se sabe que las oxidaciones catalizadas, las especies reactivas de oxígeno (ROS), como el anión superóxido [65], el radical hidroxilo [66] y el peróxido de hidrógeno en presencia de peroxidasa [67], promueven la oxidación de DOPA para producir { {10}}S-cisteinildopa (5SCD) y2-S-cisteinildopa (2SCD).

La otra hipótesis supone la presencia de tirosinasa para la síntesis de feoNM (como se analizó anteriormente). En este sentido, el 5SCDA, el isómero principal del CDA, se detectó por primera vez en el cerebro humano en 1985 [68]. Luego, se detectó en homogeneizados de pulmones de rata preparados en presencia de DA [69]. Se detectaron niveles elevados de 5SCDA en el cuerpo estriado de cobayas y los niveles aumentan con la edad [70].

Esta es una indicación de que la oxidación de DA tiene lugar en SN, lo que eventualmente conduce a la formación de NM (feoNM). Se ha informado que la L-DOPA es un sustrato de TH en presencia de compuestos SH en ensayos de actividad in vitro.

Teóricamente, la oxidación de L-DOPA por TH puede contribuir a la formación de NM (pheoNM) [71]. En ausencia de cisteína, se cree que DAQ se convierte en dopamincromo (DAC) y luego a través de 5,{{3} }dihidroxiindol (DHI) (Figura 4) a euNM.

Curiosamente, en Drosophila, recientemente se purificó e identificó una enzima que cataliza la conversión de DAC en DHI [72]. Por lo tanto, sería interesante si esta actividad de tautomerización está presente en SN porque el DAC parece neurotóxico a través de su unión a proteínas [62,64].

En presencia de cisteína, se cree que DAQ se convierte en 5SCDA y 2SCDA y luego se convierte en feoNM [25,27,73]. En NE, se cree que las neuronas en LC, NE y cisteinil-NE están incorporadas en euNM y pheoNM, respectivamente [31].

El potencial de oxidación de la superficie del NM humano revela una arquitectura esférica con un núcleo de PM y una superficie EM [74]. Esta disposición especial de NM puede proteger el feoNM neurotóxico al rodear el euNM protector, siempre que el euNM esté presente en cantidad suficiente. Se cree que el euNM actúa como un antioxidante fotoprotector y el feoNM como un prooxidante fototóxico [74].

NM está compuesto junto con agregados complejos de productos DA oxidados, proteínas y lípidos, que son más abundantes en el SNpc [27,75,76]. Los pigmentos NM están contenidos dentro de orgánulos de doble membrana junto con gotitas de lípidos y una matriz proteica [77].

Los componentes lipídicos dominantes son el dolicol y el ácido dolicoico. También se ha encontrado en NM un número considerable de glucolípidos, glicerofosfolípidos, glicerolípidos y esfingolípidos [78,79].

Estos orgánulos que contienen NM son un tipo específico de lisosomas derivados de la fusión con vacuolas autofágicas [80]. El orgánulo que contiene neuromelanina tiene un recambio muy lento durante la vida de una neurona y representa un compartimento intracelular de destino final para numerosas moléculas no degradadas por otros sistemas [81].

3. Neuromelanina (NM): ¿la causa de la enfermedad de Parkinson?

La fisiopatología de la EP sigue siendo desconocida. Hay dos hipótesis de muerte celular de las neuronas DA basadas en dos características histopatológicas en la EP, es decir, la hipótesis de la -sinucleína (una -sinucleinopatía) y la hipótesis de la NM (Figura 1).

La hipótesis de la sinucleína sobre el posible mecanismo molecular de la muerte neuronal de las neuronas DA en la PD se puede resumir de la siguiente manera: el estrés oxidativo mitocondrial por diversos factores exógenos o endógenos puede producir disfunción mitocondrial, especialmente deficiencias complejas [82-87], oxidación de DA en el citoplasma [ 64,88,89], y formación de acumulación de DA oxidada, especialmente 3,4-dihidroxifenilacetaldehído (DOPAL) tóxico, formación de ROS tóxicas, acumulación de agregados fibrilares citotóxicos de oligómeros de -sinucleína, disfunción de mitofagia/autofagia y neuroinflamación [90 –97].

Se cree que DOPAL se acumula en la EP debido a la baja actividad aldehído deshidrogenasa que oxida DOPAL a DOPAC en el SN en la EP [98] y DOPAL genera potenciales intermediarios reactivos como agentes causales de su neurotoxicidad [99,100]. Desde la década de 1990, se descubrió que los cuerpos de Lewy consistía principalmente en proteína -sinucleína y que los oligómeros fibrilares producidos por el mal plegamiento de la proteína eran neurotóxicos y pueden estar relacionados con la causa de la muerte de las células DA [95,101,102].

En 1997, se descubrió que una mutación del gen de la -sinucleína (SNCA) causaba la EP familiar (PARK1) [9,10]. Braak propuso propiedades similares a priones de la -sinucleína (hipótesis de Braak); La sinucleína producida en el intestino o el bulbo olfatorio podría diseminarse a través del nervio vago o la vía olfatoria hasta el mesencéfalo y los ganglios basales mediante transferencia de célula a célula [103-105]. -Los agregados de sinucleína pueden propagarse de una neurona a otra, aparentemente transmitiendo el proceso de la enfermedad a través del cerebro. Sin embargo, aún se desconoce exactamente cómo se forman y propagan de esta manera los agregados de -sinucleína.

Otra cuestión es que la -sinucleína no es específica de la EP y también se encuentra en la enfermedad de cuerpos de Lewy (LBD) y en la atrofia multisistémica (MSA) [106]. Se ha propuesto que los agregados de -sinucleína en distintas sinucleinopatías, PD y MSA, representan diferentes cepas conformacionales de -sinucleína [107].

Incluso con estas preguntas sobre la hipótesis de la -sinucleína, la -sinucleína se ha examinado exhaustivamente sobre la muerte de neuronas DA en la EP. La proteína p62 normalmente ayuda en la autofagia, un sistema de gestión de desechos que ayuda a las células a deshacerse de agregados de proteínas potencialmente dañinos. En modelos celulares y animales de EP, p62 está S-nitrosilada en niveles anormalmente altos en las neuronas afectadas.

Esta alteración de p62 inhibe la autofagia, provocando una acumulación de agregados de -sinucleína, lo que a su vez conduce a la secreción de segregados por las neuronas afectadas, y algunos de estos agregados son absorbidos por las neuronas cercanas [108].

Hay muchas referencias que respaldan los efectos citotóxicos de la -sinucleína in vitro, especialmente en sistemas de cultivo celular [10,20,95]. Un péptido derivado de una biblioteca intracelular optimizado y reducido previene la nucleación primaria de la -sinucleína y la toxicidad sin afectar la unión de lípidos [109].

Se ha informado de un modelo animal de EP con síntomas prodrómicos como en la EP humana [110].

El gen -sinucleína, SNCA, es un gen de riesgo para la enfermedad de Parkinson. Un ratón transgénico con cromosoma artificial bacteriano que alberga SNCA y su región reguladora de la expresión genética para mantener el patrón de expresión nativo de -sinucleína mostró síntomas prodrómicos en la EP humana, como RBD y anosmia sin síntomas motores [110,111]. Este modelo de ratón es similar a la SPD humana y muestra que la -sinucleína por sí sola puede causar EP [110].

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