Hallazgos neuropatológicos y de biomarcadores en la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer: de los agregados de proteínas a la disfunción sináptica

Abstracto.

Cada vez hay más pruebas de que la enfermedad de Parkinson (EP) y la enfermedad de Alzheimer (EA) comparten características neuropatológicas, mientras que se están aplicando tipos similares de biomarcadores a ambas. En esta revisión, nuestro objetivo fue explorar similitudes y diferencias entre la EP y la EA tanto a nivel de neuropatología como de biomarcadores, centrándonos específicamente en los agregados de proteínas y la disfunción de las sinapsis. Así, las lesiones del péptido amiloide (A) y tau del tipo Alzheimer son comunes en la EP, y los agregados de -sinucleína tipo Lewy son hallazgos frecuentes en la EA. Las técnicas neuropatológicas modernas sumadas a la inmunohistoquímica de rutina podrían ampliar nuestro conocimiento de estas enfermedades más allá de los agregados de proteínas y hasta sus terminales presinápticas y postsinápticas, con posibles implicaciones mecanicistas e incluso terapéuticas futuras.

En los últimos años, los científicos han descubierto una fuerte relación entre la disfunción sináptica y la inmunidad. La disfunción sináptica es una lesión que se produce en el sistema nervioso, que afecta el pensamiento, la memoria, los sentimientos y otros aspectos del cuerpo humano, y afecta gravemente la vida diaria y el trabajo de las personas. La inmunidad se refiere a la capacidad de defensa del cuerpo contra la invasión de diversos patógenos, que pueden proteger nuestra salud.

Los estudios han demostrado que la relación entre la disfunción sináptica y la inmunidad es interdependiente e interactúa entre sí. Por un lado, el sistema inmunológico puede regular la función sináptica y reducir la incidencia de disfunción sináptica. Por otro lado, la disfunción sináptica puede afectar la inmunidad y aumentar el riesgo de infección en humanos.

El sistema inmunológico reduce la incidencia de disfunción sináptica mediante una serie de mecanismos reguladores. En el sistema inmunológico, existen células inmunitarias llamadas macrófagos, que pueden eliminar desechos y sustancias nocivas en las sinapsis y mantener el funcionamiento normal de las sinapsis. Además, ciertas moléculas del sistema inmunológico pueden unirse a moléculas de las neuronas para regular la actividad de las neuronas y proteger su salud.

A su vez, la disfunción sináptica también puede afectar el estado de inmunidad. Varios estudios han demostrado que las personas con disfunción sináptica tienen sistemas inmunológicos que funcionan mal y son propensas a infecciones por gérmenes y virus. Además, la disfunción sináptica provocará inestabilidad emocional y mental en los pacientes, lo que afectará el funcionamiento normal y el rendimiento de la inmunidad.

Por lo tanto, debemos prestar atención a la relación entre disfunción sináptica e inmunidad, especialmente cuando estamos en un estado de estrés y tensión, debemos prestar especial atención a nuestra salud física, mantener una buena actitud, afrontar activamente los problemas, mantener equilibrio físico y mental, y gozar de buena salud. Los hábitos alimentarios y el ejercicio físico promueven su salud, para que ellos y sus familias tengan una inmunidad sana y fuerte y estén alejados de las enfermedades. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria. Cistanche puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche es un material medicinal tradicional chino con muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de la carne picada proviene de una variedad de ingredientes activos que contiene, incluidos ácido carboxílico, polisacáridos, flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro a través de varios canales.

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La traducción de los descubrimientos neuropatológicos a la clínica sigue siendo un desafío. Los marcadores de A y tau en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y la tomografía por emisión de positrones (PET) son fiables para el diagnóstico de EA. Por el contrario, los marcadores de -sinucleína en el LCR no han sido tan consistentes. En términos de marcadores PET, todavía no hay una sonda PET disponible para la -sinucleína, mientras que los marcadores PET AD varían desde evidencia consistente de su especificidad (imágenes de amiloide) hasta una mayor incertidumbre sobre su confiabilidad debido a la unión fuera del objetivo (imágenes de tau). Los marcadores sinápticos del LCR son atractivos, pero aún se necesita más evidencia, lo que actualmente sugiere que podrían ser marcadores no específicos de la progresión de la enfermedad. Se puede resumir que existe evidencia neuropatológica de que los agregados proteicos de la EA y la EP están presentes tanto en el soma como en la sinapsis. Por lo tanto, varios biomarcadores del LCR y PET además de la sinucleína, la tau y A podrían capturar estas diferentes caras de la neurodegeneración relacionada con las proteínas. Queda por ver cuáles son los resultados longitudinales y el valor potencial como marcadores sustitutos de estos biomarcadores.

Palabras clave:

-Sinucleína, enfermedad de Alzheimer, amiloide-, biomarcadores, líquido cefalorraquídeo, patología tipo Lewy, imagen molecular, enfermedad de Parkinson, disfunción sináptica, tau.

INTRODUCCIÓN
Derivado en parte del hecho de que la demencia es muy común en la enfermedad de Parkinson (EP) [1], existe una creciente evidencia neuropatológica de que la EP y la enfermedad de Alzheimer (EA) comparten varias características comunes [2, 3]. Los estudios neuropatológicos post mortem tradicionales se complementan hoy en día con estudios de biomarcadores que supuestamente reflejan la patología subyacente in vivo, que van desde estudios bioquímicos en el líquido cefalorraquídeo (LCR) hasta imágenes moleculares de la deposición de proteínas como el amiloide (A) o la tau. Ambos tipos de estudios han favorecido en los últimos años la noción de que las lesiones neurofibrilares tipo ovillo compuestas de tau hiperfosforilada y, en particular, agregados que contienen A, son comunes en la EP y se asocian con la presencia y el riesgo, así como con el momento de la demencia [2, 3]. ]. Todo esto ha supuesto una especie de cambio de paradigma, partiendo de la concepción generalizada a finales del siglo XX y principios del XXI de que la patología cortical de Lewy explicaba por sí sola la demencia en la EP, a concebir que tanto las patologías de Lewy como las de Alzheimer son relevantes en la demencia de la EP. . Además, también hay datos consistentes sobre la presencia concomitante de agregados de tipo Lewy que contienen -sinucleína en una proporción significativa de la EA tanto esporádica como familiar, particularmente en la amígdala [4, 5].

Sin embargo, aún se desconoce cuál es el papel mecánico exacto de las patologías coexistentes de Lewy y Alzheimer observadas en los estudios post-mortem, y la crítica común es que estos reflejan con mayor frecuencia hallazgos en casos terminales (a menos que las autopsias se realicen en pacientes que mueren prematuramente). de una enfermedad no relacionada) y que estos pueden no necesariamente reflejar lo que originalmente provocó los síntomas (en este caso, más importante, pero no exclusivamente, la demencia).
En cuanto a la evidencia derivada de estudios de biomarcadores in vivo de la coexistencia de patologías de Lewy y Alzheimer, aún es controvertida ya que aún no está claro si los biomarcadores utilizados reflejan una patología subyacente o más bien son la consecuencia de otros procesos moleculares. Por lo tanto, en los estudios que evalúan los biomarcadores del LCR, la principal preocupación es que estos podrían reflejar alteraciones no específicas (principalmente pérdida axonal o degeneración neuronal, en el caso de tau [6]) o procesos intrínsecos relacionados con las especies solubles de la proteína involucrada. (como la disfunción sináptica en el caso de A [7] y -sinucleína [8]), en lugar de los respectivos agregados de proteínas patológicas.

Aquí revisamos la evidencia neuropatológica y de biomarcadores de los últimos años centrándonos en la patología y la disfunción sináptica relacionada con la EP y las proteínas de la enfermedad relacionadas con la EA (-sinucleína, A y tau), para ponerlas en perspectiva y sugerir direcciones futuras.

EVIDENCIA NEUROPATOLÓGICA DE ASOCIACIÓN DE PATOLOGÍA TIPO ENFERMEDAD DE ALZHEIMER CON PATOLOGÍA DE LEWY EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

En la era anterior a la sinucleína, cuando la evaluación de los cuerpos de Lewy corticales era posible, pero más difícil y menos confiable, algunos estudios encontraron lesiones tipo Alzheimer como un correlato de la demencia en la EP [9-12]. Con el descubrimiento de la -sinucleína como componente clave de los cuerpos de Lewy, las neuritas de Lewy y otros tipos de lesiones [13] y la posterior introducción de la inmunohistoquímica de la -sinucleína, la tendencia cambió y varios estudios favorecieron la patología cortical de Lewy como la principal (y casi) sole) correlato neuropatológico de la disfunción cognitiva en la EP. Sin embargo, en la última década, varios estudios clínico-patológicos demostraron consistentemente que la patología coexistente de Alzheimer se asocia significativamente con la disfunción cognitiva en la EP, tanto en términos de mayor riesgo como de intervalos de tiempo más cortos desde el inicio de la enfermedad hasta el desarrollo de la demencia. Todos estos estudios han sido revisados ​​exhaustivamente [2, 3] y se resumen en la Tabla 1 [9-32]. En resumen, grandes estudios han identificado que, además de la patología cortical de tipo Lewy, la patología de la placa es un determinante del deterioro cognitivo en la EP, ya que el depósito de A se asocia con el riesgo y el momento de desarrollar demencia [22, 28, 29] y con la duración de la enfermedad. [30]. Otros han identificado la patología tau como el determinante de la progresión a la demencia [32]. Estas discrepancias en cuanto al papel predominante de A o tau probablemente sean consecuencia de diferencias metodológicas (por ejemplo, incluir todas las formas de placa A, como las placas difusas y maduras [25, 27], frente a considerar solo las placas neuríticas como patología A). [31]).

EVIDENCIA NEUROPATOLÓGICA DE LESIONES TIPO LEWY COEXISTENTES EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

De manera similar a la patología de tipo EA coexistente en la EP, la patología de tipo Lewy también se ha estudiado ampliamente en la EA. Curiosamente, la relación entre la patología de Lewy y la EA atrajo el interés de los investigadores antes del hallazgo real de una patología de Lewy específica en la EA, ya que la investigación sobre el llamado componente no amiloide de las placas (NACP) [33] comenzó mucho antes de la identificación de los alfa- la sinucleína como componente principal de los cuerpos de Lewy [13]. Posteriormente, varios estudios han demostrado consistentemente que tanto en la EA esporádica como en la EA determinada genéticamente (como en la EA familiar PSEN1 y el síndrome de Down), la patología de Lewy es común, particularmente en la amígdala, pero también en el bulbo olfatorio, como se resume en la Tabla 2. 34–38].

RESUMEN DE CO-PATOLOGÍA EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

La concurrencia de las patologías de Alzheimer y Lewy en estructuras como la amígdala y el bulbo olfatorio, que se ve comúnmente afectado en ambas afecciones (es decir, EP y EA) es científicamente intrigante y, como la coexistencia antes mencionada de las patologías de Alzheimer y Lewy, está en consonancia con la evidencia experimental que apoya el sinergismo patológico. Por lo tanto, estas proteínas son capaces de cruzarse y promover la agregación entre sí [39], probablemente no en todos los casos, pero sí específicamente cuando algunas cepas de proteínas están presentes [40]. Si bien estos trabajos experimentales no están libres de críticas (principalmente en relación con hasta qué punto pueden traducirse en lo que sucede en los humanos y las enfermedades), proporcionan una base para futuros estudios para comprender cómo estas proteínas forman agregados asociados a enfermedades y, en última instancia, probar anticuerpos específicos. -agentes de agregación de proteínas. La discusión de tales estudios experimentales está más allá del alcance de esta revisión y nos referimos a revisiones publicadas en otros lugares [3].

EVIDENCIA NEUROPATOLÓGICA DE DISFUNCIÓN SINÁPTICA EN EP Y EA

La disfunción sináptica es un actor relativamente nuevo en este campo, ya que no es tan fácilmente evaluable como la agregación de proteínas, para lo cual la inmunohistoquímica proporciona una herramienta sólida, aunque no exenta de limitaciones.

Los trastornos con cuerpos de Lewy pueden considerarse como un espectro clínico-patológico que abarca la EP, la demencia con EP (PDD) y la demencia con cuerpos de Lewy (DLB), en lugar de un grupo de afecciones verdaderamente distintas. En todo este espectro, el uso de técnicas de microscopía óptica no convencionales ha permitido la detección sensible y selectiva de agregados de sinucleína presinápticos y la visualización y semicuantificación de espinas dendríticas postsinápticas. Por ejemplo, en un estudio que aplicó la transferencia de tejido incluido en parafina (PET) y el ensayo de filtración de agregados de proteínas (PAF), Kramer y Schulz-Schaeffer observaron con la transferencia de PET una gran cantidad de agregados de sinucleína muy pequeños, que, utilizando la ensayo PAF, se encontraron con mayor frecuencia en terminales presinápticas. Este hallazgo se reflejó en una pérdida casi completa de las espinas dendríticas postsinápticas, en marcado contraste con la cantidad relativamente pequeña de cuerpos de Lewy corticales, particularmente en comparación con la gravedad del deterioro cognitivo observado en PDD y DLB [41]. En consecuencia, estos autores propusieron los agregados presinápticos de sinucleína y la pérdida de espinas dendríticas como eventos críticos para la neurodegeneración en los trastornos relacionados con Lewy [41, 42].

También centrándose en muestras de casos de DCL, ColomCadena y sus colaboradores aplicaron una técnica de microscopía llamada tomografía de matriz (que combina secciones de tejido ultrafinas con inmunofluorescencia para visualizar y cuantificar estructuras pequeñas como las sinapsis) para evaluar la - -sinucleína fosforilada presináptica en la corteza cingulada y el cuerpo estriado de 5 casos de DCL y los compararon con 5 casos de AD y 5 casos de control. Estos autores encontraron que entre el 19% y el 25% de los agregados de sinucleína fosforilada estaban en terminales presinápticos con terminales sinápticos colocalizados y estos pequeños agregados eran más grandes que los terminales sin tales agregados. También hubo un gradiente en la presencia de agregados de sinucleína sinápticos fosforilados, y su mayor presencia presináptica sugiere un papel primario del compartimento presináptico [43].

Otros autores se han propuesto evaluar otras alteraciones sinápticas, como el metabolismo energético subóptimo y el daño por estrés oxidativo y del retículo endoplasmático en la EP preclínica, mediante el estudio de cuerpos de Lewy incidentales [44]. Finalmente, sigue siendo un tema de debate hasta qué punto la levodopa influye en la disfunción sináptica en la EP, ya que durante décadas muchos han hecho observaciones que apoyan la idea de que la levodopa es dañina [45], mientras que otros no [46].

La disfunción sináptica también se considera en la fisiopatología de la EA. En este sentido, la pérdida de espinas dendríticas se ha correlacionado con la pérdida de la función sináptica [47-49]. Curiosamente, se ha sugerido que A, tanto en su forma insoluble (agregados más grandes, filamentos) como en su forma soluble (oligómeros), precede y conduce a la disfunción de las espinas dendríticas en estudios experimentales y patológicos mediante varios mecanismos que van desde la reducción de la formación de espinas, la estabilidad, y plasticidad (potenciación inhibida a largo plazo y depresión mejorada a largo plazo), hasta anomalías en las proteínas del andamio sináptico y transporte alterado de orgánulos [50-56]. La hiperfosforilación de Tau y la activación de la microglía, que según la hipótesis de la cascada amiloide son eventos secundarios a la patología A, también parecen contribuir a la insuficiencia de la columna en la EA [57]. Recientemente, la proteína postsináptica neurogranina se reduce en el tejido cerebral en la EA [58].

Por lo tanto, la disfunción sináptica en la EP, la DLB y la EA parece ser un objetivo atractivo tanto para mejorar el conocimiento de los mecanismos de la enfermedad como para desarrollar nuevas terapias, ya que las espinas sinápticas preservadas se han relacionado a su vez con la resiliencia contra la neurodegeneración [59]. Si se mantuviera la hipótesis de la falla sináptica, teóricamente sería posible revertir la disfunción sináptica. Sin embargo, a diferencia de las patologías A y tau, su valoración neuropatológica no es sencilla, ya que requiere de las sofisticadas metodologías antes mencionadas. En términos de biomarcadores (ver las siguientes secciones), es controvertido si los biomarcadores disponibles (como A, tau y -sinucleína) podrían usarse como indicadores indirectos de disfunción sináptica o si deberían usarse marcadores más específicos (como proteínas sinápticas adecuadas). Por lo tanto, la disfunción sináptica hasta la fecha sigue en fase de investigación y espera más estudios, tanto neuropatológicos como con biomarcadores, particularmente en términos de las similitudes que la disfunción sináptica podría tener entre la EP y la EA.

EVIDENCIA DE BIOMARCADORES DE PROTEINOPATÍA SUBYACENTE Y DISFUNCIÓN SINÁPTICA EN LA EP

Uno de los principales objetivos de la investigación de biomarcadores en trastornos neurodegenerativos como la EP y la EA es obtener información sobre la neuropatología subyacente in vivo en las primeras etapas del proceso de la enfermedad, a diferencia de las evaluaciones neuropatológicas post mortem tradicionales, que suelen proporcionar información sobre el final. enfermedad en etapa. Existen varios tipos y fuentes diferentes de biomarcadores tanto para la EP como para la EA, pero los que reflejan más directamente (o al menos pretenden reflejar) la patología subyacente son los biomarcadores del LCR y la tomografía por emisión de positrones (PET).

En la EP, la elección obvia como marcador de LCR o PET es la -sinucleína. Durante la última década, el número de estudios sobre los niveles de diferentes especies de -sinucleína en el LCR (principalmente total y oligomérico) ha aumentado rápidamente, aunque con notables inconsistencias, muy probablemente relacionadas con varios factores preanalíticos y analíticos. Sin embargo, en general, la tendencia es que los niveles de sinucleína total en el LCR disminuyen en la EP y otras sinucleinopatías frente a los controles y otras afecciones neurodegenerativas [60, 61], y ocurre lo contrario con los niveles de sinucleína oligomérica en el LCR [62].

A pesar de esto, la interpretación de los marcadores del LCR parece ser más difícil en términos del deterioro cognitivo relacionado con la EP. Por lo tanto, pocos estudios han encontrado que los niveles de sinucleína oligomérica en el LCR también tienden a aumentar en PDD y DLB [63, 64] (es decir, consistente con su tendencia como marcador de diagnóstico), pero la sinucleína total en el LCR ha mostrado resultados contradictorios. Varios estudios transversales y longitudinales han sugerido incluso que la sinucleína total elevada (en lugar de baja) en el LCR podría ser un correlato del deterioro cognitivo [64-66]. Todos estos hallazgos han llevado a especulaciones de que un nivel bajo de -sinucleína total en el LCR podría ser un marcador de diagnóstico en el contexto de un secuestro de -sinucleína dentro de los agregados intraneuronales o una recaptación compensatoria de la proteína para mantener la homeostasis sináptica. Por el contrario, a medida que la enfermedad avanza y hay mayor daño neuronal y muerte celular, los niveles aumentarían debido a la fuga de las proteínas desde el espacio intracelular al LCR.

No está claro cómo esto se relacionaría con los niveles en el LCR de las proteínas relacionadas con la EA (tau y A) en la EP. Se ha informado que la sinucleína total en el LCR se correlaciona positivamente con los niveles de A en el LCR y de tau en el LCR [63, 66], pero un nivel bajo de A en el LCR se ha asociado consistentemente con un resultado cognitivo deficiente [67-69], mientras que se ha informado que la tau en el LCR es ya sea normal o bajo [63] en las primeras etapas de la enfermedad, pero aumentó en una proporción de los casos de PDD en etapa tardía [70, 71]. Por lo tanto, en la EP, los niveles bajos de A en el LCR, como en la EA, podrían reflejar el secuestro de A en depósitos parenquimatosos extracelulares de A (placas seniles), mientras que los niveles de sinucleína total en el LCR variarían de bajos a aumentados, de forma paralela a lo que sucede con la tau en el LCR y reflejando un aumento neuronal. pérdida.

Alternativamente, todas estas tendencias y correlaciones podrían no estar relacionadas con la agregación y depósito de estas proteínas y su tráfico desde el espacio intra o extracelular al LCR, y más bien reflejar otros procesos, por ejemplo, la disfunción sináptica, como se mencionó anteriormente. Sin embargo, esta opinión sería cuestionada por los estudios de marcadores PET, que están disponibles y son razonablemente confiables para A [72] y tau [73], pero aún no para la -sinucleína. Por lo tanto, hasta la fecha, los datos publicados de estudios sobre imágenes de A en la EP y la DLB han variado desde una captación insignificante en la EP y una unión moderadamente aumentada en la DLB [74, 75] hasta mostrar de manera más consistente una correlación longitudinal de las imágenes de A y los niveles de A en el LCR con el resultado cognitivo. en la EP [76, 77]. Más recientemente, surgieron datos similares para tau en la EP y la DLB en dos estudios independientes, aunque la captación de tau en la PET se correlacionó con las imágenes de amiloide sólo en uno de los estudios y no en el otro [78, 79]. Por lo tanto, si las imágenes moleculares de A y tau muestran anatómicamente que hay lesiones de A y tau en los cerebros de pacientes con EP y DLB y los hallazgos de PET y LCR están significativamente correlacionados, es razonable suponer que los marcadores A y tau en LCR y PET reflejan , al menos en parte, la patología subyacente. Pocos informes de hallazgos de autopsia en pacientes que se han sometido previamente a estudios de LCR o PET también respaldarían esta noción [68, 80, 81], pero aún se necesita precaución con las imágenes de tau, ya que un informe de autopsia reciente ha demostrado la presencia de off -unión al objetivo (neuromelanina, plexo coroideo, hemorragias) para el trazador tau PET 18F-AV-1451 [82].

En resumen, hasta la fecha los estudios publicados en LCR y PET concuerdan en general con los estudios neuropatológicos antes mencionados en que una proporción notable de pacientes con EP tienen patologías conjuntas de Lewy y Alzheimer, y que éstas se correlacionan clínicamente con el deterioro cognitivo.

Esto deja abierta la cuestión de los marcadores específicos de disfunción sináptica en la EP. En esta área, la evidencia es muy limitada, y la información disponible hasta la fecha proviene de enfoques proteómicos y estudios basados ​​en hipótesis [83–86]. En un estudio proteómico del LCR, se detectó que los marcadores sinápticos, entre otras proteínas, diferían entre diferentes formas de parkinsonismo atípico, EP y controles [83]. Un metaanálisis posterior de 27 estudios proteómicos, que encontró un total de 500 proteínas expresadas diferencialmente, concluyó que las proteínas presinápticas involucradas en la fusión de la membrana de la vesícula, como SNAP25, podrían usarse potencialmente como biomarcadores para la EP [84]. En este sentido, un estudio post mortem ha encontrado asociaciones de deterioro cognitivo en DLB y EA con niveles de Rab3A en el lóbulo parietal inferior y de SNAP25 en la corteza prefrontal, respectivamente [85]. El mismo grupo de investigación publicó recientemente un estudio de estas proteínas en el LCR y encontró niveles elevados de SNAP25 y neurogranina en el LCR, que se correlacionaban con la gravedad de los síntomas cognitivos y motores [86].

En la Tabla complementaria 1 se proporciona un resumen de las sensibilidades y especificidades publicadas de los marcadores de -sinucleína.

EVIDENCIA DE BIOMARCADORES DE PROTEINOPATÍA SUBYACENTE Y DISFUNCIÓN SINÁPTICA EN LA AD

En la EA, como en la EP, la evidencia acumulada de biomarcadores de la patología de la -sinucleína se limita de hecho a los estudios del LCR, ya que, como ya se ha comentado, todavía no existe ninguna sonda PET validada específica para la -sinucleína. Los estudios disponibles hasta la fecha también han mostrado discrepancias con respecto a la sinucleína total del LCR. Por lo tanto, algunos estudios no han encontrado diferencias en la sinucleína total del LCR entre las sinucleinopatías (EP y DLB) y la EA [87–89], mientras que otros han mostrado una asociación entre los niveles bajos de sinucleína total en el LCR en la EA y puntuaciones de pruebas de cognición global como como prueba de examen del mini estado mental, lo que sugiere que constituía un marcador general de pérdida de sinapsis [8]. Sin embargo, varios informes publicados han señalado niveles elevados de --sinucleína total en el LCR en la EA [90–93], vinculándolo con una neurodegeneración agresiva en esta afección, de manera similar a los niveles elevados de tau y {{12) en el LCR. }} proteínas en el contexto de una muerte neuronal agresiva como se observa en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o en la propia EA.

Con respecto a los indicadores de disfunción sináptica en el LCR en la EA, las proteínas sinápticas que se superponen parcialmente con las mencionadas anteriormente sobre la EP se habían evaluado ampliamente en la EA antes de que se investigaran en la EP. En consecuencia, varios estudios informaron niveles elevados de neurogranina [94-96], sinaptotagmina [97] y contactina [98] en el LCR en la EA, tanto en su fase clínicamente manifiesta como en su etapa prodrómica, como se refleja en un deterioro cognitivo leve con evidencia biológica de EA subyacente. (es decir, anomalías de tau y A en el LCR), lo que sugiere que podrían ser biomarcadores independientes y complementarios de la EA [99-101]. En consecuencia, un metanálisis reciente recomienda incluir la neurogranina en el panel de biomarcadores de la EA [102]. Sin embargo, existen cuestiones pendientes con respecto a la especificidad, ya que, como ocurre con proteínas como tau, los niveles elevados de neurogranina en el LCR podrían reflejar simplemente daño neuronal en condiciones agresivas como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob [103].

En cuanto a los productores sinápticos del LCR en la EP, recientemente se han evaluado los niveles de neurogranina en el LCR en los trastornos parkinsonianos, con el hallazgo de que estos se redujeron en la EP, PDD, MSA y PSP en relación con la EA y los controles, sin correlacionarse con medidas motoras o cognitivas. aunque [104]. Por el contrario, en otro estudio, el aumento de los niveles de neurogranina en el LCR reflejó la reducción de la Ain PD en el LCR y, en este caso, se informó una correlación significativa con la cognición (medida por MMSE) [105]. Por lo tanto, se necesitan más estudios para dilucidar las asociaciones reales de estos marcadores sinápticos en los trastornos parkinsonianos degenerativos.

Actualmente, estos marcadores se están explorando no sólo en el LCR sino también en los exosomas sanguíneos, lo que proporcionaría una fuente más accesible en relación con el LCR [106].

En la Tabla complementaria 1 se resume una descripción general de las sensibilidades y especificidades publicadas de los marcadores τ y A.

OTROS BIOMARCADORES EN LA INVESTIGACIÓN DE AD Y EP

Aunque no está dentro del alcance de esta revisión, también es necesario mencionar el creciente interés en los neurofilamentos y los marcadores de neuroinflamación como biomarcadores tanto en la EA como en la EP. El neurofilamento se ha identificado como un marcador de progresión de la enfermedad o marcador de pronóstico en varias afecciones neurológicas, desde la esclerosis múltiple [107] hasta la esclerosis lateral amiotrófica [108] y, lo que es más importante, también en la EA [109] y la EP [110]. Un gran avance en la investigación de este biomarcador ha sido la demostración de que sus niveles en plasma se correlacionan significativamente con los del LCR [111], lo que lo convierte en un biomarcador mucho más accesible. En cuanto a los marcadores de neuroinflamación, existen investigaciones sobre marcadores neuronales específicos (YKL-40 [112]) y no específicos (citoquinas [113]) como biomarcadores de diagnóstico y progresión en la EA y la EP.

CONCLUSIONES

Existe evidencia convincente de que la EP y la EA comparten características neuropatológicas distintivas en el sentido de que las lesiones A y tau del tipo Alzheimer son comunes en la EP y, viceversa, los agregados de -sinucleína tipo Lewy son hallazgos frecuentes en la EA. Las técnicas modernas no convencionales que superan las limitaciones de las técnicas inmunohistoquímicas de rutina son prometedoras para ampliar nuestro conocimiento del impacto de estos agregados proteicos asociados a enfermedades más allá del soma de las neuronas, hasta sus terminales presinápticas y postsinápticas, con posibles implicaciones mecanicistas e incluso terapéuticas futuras.

Un desafío aún mayor es trasladar este conocimiento a la clínica. Los marcadores de A y tau en LCR y PET funcionan razonablemente bien en el campo de la EA, pero sus homólogos en la EP están lejos de ser igualmente fiables, siendo nuevos enfoques prometedores los de técnicas de agregación como la conversión inducida por temblores en tiempo real (RT-QuIC). ) [114]. En términos de marcadores PET, además del hecho de que todavía no existe una sonda PET disponible para la -sinucleína, los marcadores PET AD varían desde evidencia consistente de su especificidad (imágenes de amiloide) hasta una mayor incertidumbre sobre su confiabilidad debido a la unión fuera del objetivo (tau imágenes). Los marcadores sinápticos del LCR son atractivos, pero la evidencia aún es escasa y lo más probable es que sean marcadores inespecíficos de progresión de la enfermedad. Para todos estos marcadores de LCR y PET, se debe recordar que "los marcadores no siempre son creadores" y, por lo tanto, se necesita precaución al interpretar las asociaciones como causales.

En resumen y volviendo a la pregunta planteada en el título de esta revisión (¿cuáles son las similitudes relevantes entre la EP y la EA? ¿Los agregados proteicos? ¿La disfunción sináptica? ¿O ambas?), desde un punto de vista neuropatológico, ¿existen agregados proteicos en ambos casos? el soma y la sinapsis. Por tanto, varios biomarcadores del LCR y la PET podrían capturar estos diferentes aspectos de la neurodegeneración relacionada con las proteínas. Más específicamente, los niveles de sinucleína, tau y A en el LCR podrían reflejarse junto con los agregados de proteínas subyacentes y también las fracciones solubles de estas proteínas en el nivel de sinapsis (Tabla 3).

EXPRESIONES DE GRATITUD

La institución de YC recibe el apoyo del Programa CERCA de la Generalitat de Catalunya (Barcelona, ​​Cataluña). TR cuenta con el apoyo de una subvención de investigación de Karin & Sten Mortstedt CBD Solutions (código de subvención: 512385). Esta investigación fue apoyada en parte por la Unidad de Investigación Biomédica Queen Square en Demencia del Instituto Nacional de Investigación en Salud (NIHR) con sede en los Hospitales del University College London (UCLH) y el University College London (UCL). Las opiniones expresadas son las de los autores y no necesariamente las del NHS, el NIHR o el Departamento de Salud.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que informar.

MATERIAL SUPLEMENTARIO

El material complementario está disponible en la versión electrónica de este artículo: https://dx.doi.org/10.3233/JPD-202323.

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