Actividades neuroprotectoras de la curcumina en la enfermedad de Parkinson: una revisión de la literatura

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Departamento de Farmacología, Dubai Medical College, Dubai 20170, Emiratos Árabes Unidos; dr.eslam@dmcg.edu; Tel.: más 971-4212-0556

Resumen: Parkinson(PD) es un trastorno multisistémico lentamente progresivo que afecta a las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra pars compacta (SNpc), que se caracteriza por una disminución de la dopamina (DA) en sus terminales estriatales. El tratamiento de la EP con levodopa o agonistas del receptor de DA reemplaza la función de la DA agotada en el cuerpo estriado. El tratamiento prolongado con estos agentes a menudo tiene efectos terapéuticos variables y conduce al desarrollo de discinesia indeseable. En consecuencia, una demanda insatisfecha crucial en la gestión deParkinsonenfermedad es el descubrimiento de nuevos enfoques que podrían ralentizar, detener o revertir el proceso de neurodegeneración. Nuevos tratamientos potenciales que involucran sustancias naturales conneuroprotectorse están desarrollando actividades. La curcumina es un compuesto polifenólico aislado de los rizomas de Curcuma longa (cúrcuma). Se ha demostrado que tiene potentes efectos antiinflamatorios, antioxidantes, captadores de radicales libres, protectores mitocondriales y quelantes de hierro, y se considera un agente terapéutico y nutracéutico prometedor para el tratamiento de la EP. Sin embargo, los mecanismos moleculares y celulares que median las acciones farmacológicas de la curcumina siguen siendo en gran parte desconocidos. Se ha descubierto que la estimulación de los receptores nicotínicos y, más precisamente, de los 7 receptores nicotínicos de acetilcolina selectivos (7-nAChR) interviene Cita: Nebrisi, EEneuroprotectorActividades de la curcumina enParkinsonEnfermedad: una revisión de la literatura. En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 11248. https://doi.org/10.3390/ijms222011248

Editor académico: Botond Penke un importante papel modulador en el sistema inmunitario a través de la "vía colinérgica antiinflamatoria". Recientemente, 7-nAChR se ha propuesto como un enfoque terapéutico potencial en la EP. En esta revisión, los mecanismos detallados de laneuroprotectoractividades de la curcumina como agente terapéutico potencial para ayudarParkinsonlos pacientes están siendo discutidos y elaborados en detalle.

Palabras clave: curcumina; Enfermedad de Parkinson; neuroprotección; antiinflamatorio; antioxidante; 7-nAChR

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1. Introducción

Parkinson(EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común después dealzheimer(AD), que fue descrita por primera vez por un médico y cirujano inglés, Jamespárkinson, quien escribió su Ensayo sobre la parálisis temblorosa en 1817, y más tarde fue nombradoParkinsonenfermedad de Jean-Marie Charcot [1]. La EP es un trastorno multisistémico de progresión lenta más que una simple enfermedad, que implica una degeneración neuropatológica masiva en las neuronas dopaminérgicas de la SNpc y sus terminales en el cuerpo estriado.

Patológicamente, la enfermedad se distingue por la fosforilación de la proteína alfa-sinucleína y la formación de inclusiones proteicas, cuerpos de Lewy (LB) en neuronas y neuritas de Lewy (NL) en axones y dendritas, así como degeneración neuronal dopaminérgica nigroestriatal [2]. Mecánicamente, varios factores han sido implicados en la degeneración neuronal dopaminérgica: (1) Una mutación genética causa mal plegamiento de proteínas y estrés oxidativo. (2) La exposición a toxinas da como resultado una disfunción mitocondrial y un aumento de las especies reactivas de oxígeno (ROS). (3) Neuroinflamación y activación microglial crónica, que causan degeneración neuronal al liberar mediadores proinflamatorios y alterar otras funciones moleculares y celulares [3–5].

La EP es un trastorno relacionado con la edad, donde la prevalencia de la enfermedad aumenta con el avance de la edad. En los países industrializados, la prevalencia es de alrededor del 1 % para las personas mayores de 6 años0 y del 0,3 % para las personas de todas las edades [6]. Aunque la gran mayoría de los casos son esporádicos, alrededor del 10 al 15 por ciento de los pacientes tienen antecedentes familiares positivos de EP. Las agresiones ambientales, entre otros factores, contribuyen a los cambios degenerativos que se observan en la EP, incluida la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo, los cambios en el manejo de las proteínas, las adaptaciones de los inmunomoduladores y las alteraciones de otras funciones moleculares y celulares [3,7].

Hasta la fecha, ningún fármaco cura o detiene la progresión de la EP. Siendo principalmente disfuncional en el sistema dopaminérgico en el cerebro, la levodopa o L-dopa (L-3,4-dihidroxifenilalanina) se introdujo en la década de 1960 como un profármaco de dopamina (DA) que aumenta la concentración de DA intracerebral. Desde su aprobación por la FDA en 1970, la L-dopa ha sido el tratamiento de referencia para la EP. Sin embargo, después de varios meses o años de tratamiento con L-dopa, los pacientes desarrollan efectos adversos como discinesias [8,9], que se conocen como discinesias inducidas por L-dopa (LID). Con la limitación del uso de L-dopa, se han implementado otras estrategias para mejorar la liberación de dopamina, como el agonista DA, los inhibidores de la monoamino oxidasa tipo B (MAO-B), los inhibidores de la catecol-O-metil transferasa (COMTI), anticolinérgicos, beta- bloqueador, antipsicótico y amantadina [10]. La intervención quirúrgica se convierte en una opción con estimulación cerebral profunda (DBS) como efecto directo en pacientes seleccionados con EP [11,12]. Por lo general, todos los medicamentos disponibles están diseñados para reemplazar la función de la DA agotada en el cuerpo estriado sin ningún tipo deneuroprotectoractividad. Sin embargo, el tratamiento prolongado con estos agentes a menudo tiene efectos terapéuticos variables y conduce al desarrollo de reacciones adversas indeseables. Con el tiempo, la eficacia del tratamiento comienza a disminuir y los síntomas y discapacidades de los pacientes empeoran, lo que afecta la calidad de vida con la necesidad de atención domiciliaria y hospitalización frecuente [13,14]. Según varios estudios, la esperanza de vida de los pacientes con EP, después de la aparición de la enfermedad, oscila entre 6,9 ​​y 14,3 años [15].

Como se indicó anteriormente, la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y las modificaciones en el manejo de proteínas son los tres trastornos fisiopatológicos principales en la EP que afectan las funciones celulares [2,3,5]. Por lo tanto, para garantizar menos efectos secundarios y dirigirse a diferentes vías de señalización intracelular, se necesita un enfoque multidisciplinario que emplee varios fármacos o compuestos en dosis mínimamente efectivas. Los compuestos de polifenoles naturales derivados de plantas, como la curcumina, tienen muchas propiedades biológicas favorables. La curcumina está emergiendo como un candidato prometedor para el uso de estrategias innovadoras de moléculas naturales conneuroprotectorpropiedades como terapia adyuvante enParkinsonenfermedad.

En este contexto, esta revisión se centra en laneuroprotectoractividades de la curcumina en la enfermedad de Parkinson y los diversos mecanismos involucrados. Se abordan todas las propiedades farmacocinéticas, farmacodinámicas, biológicas, celulares y moleculares de la curcumina. Se hace especial hincapié en la curcuminaneuroprotectoractividades a través de un mecanismo mediado por 7-nAChR, perfil de seguridad, ensayos clínicos actuales y futuros para aplicación clínica.

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2. La curcumina como posible agente neuroprotector

La curcumina recibió su nombre de Vogel y Pelletier, los primeros en aislar un "material colorante amarillo" de los rizomas de Curcuma longa en (cúrcuma) en 1815. Más tarde, en 1842, descubrieron que la cúrcuma es una mezcla compleja de ingredientes y tuvo éxito en aislamiento de aceite de curcumina puro. En 1910, Milobedeska y Lampe caracterizaron su estructura como diferuloilmetano, o 1,6-heptadieno-3,5-diona-1,7-bis ({{10} }hidroxi-3-metoxifenilo) (Figura 1), y tres años más tarde sintetizaron la curcumina [16].

2.1. Propiedades químicas y físicas de la curcumina

La curcumina es una molécula simétrica compuesta por tres entidades químicas principales: dos sistemas de anillos aromáticos que contienen grupos fenólicos O-metoxi unidos por un conector de siete carbonos que contiene un resto de dicetona insaturada (Figura 2). El curcuminoide (la preparación de cúrcuma de pigmento amarillo) representa del 3 al 5 por ciento de la cúrcuma y se compone principalmente de tres derivados: curcumina (diferuloilmetano, curcumina I ~77 por ciento), dimetoxi-curcumina (DMC, curcumina II), bisdemetoxicurcumina (BDMC, curcumina III) y ciclocurcumina [17,18]. Los tres derivados se consideran análogos naturales de la cúrcuma. La curcumina exhibe tautomerismo ceto-enol, con formas enólicas que predominan en medios alcalinos y formas ceto que predominan en medios ácidos o neutros [17]. La curcumina es un compuesto hidrófobo que es insoluble en disolventes polares o neutros como el agua. Puede disolverse en solventes orgánicos o hidrofóbicos como dimetilsulfóxido (DMSO), etanol y acetona [19]. La tetrahidrocurcumina (THC), la dimetilcurcumina, la dimetilcurcumina, la vanillilidenacetona, la di-(terc-butil-dimetilsilil) curcumina, la curcumina O-terc-butil-dimetilsilil y la curcumina-d6 son metabolitos de curcumina disponibles comercialmente.

2.2. Farmacocinética y farmacodinámica de la curcumina

Los estudios en humanos de la farmacocinética de la curcumina arrojaron resultados similares a los obtenidos en estudios con animales. Debido a su pobre absorción, la curcumina tiene baja biodisponibilidad en plasma y tejidos, rápido metabolismo hepático, así como rápida eliminación sistémica a través del intestino con un nivel plasmático humano máximo de 0.41–1.75 umol/L después de la administración oral. administración de 4–8 g de curcumina [20,21]. Muchos estudios han demostrado que la curcumina se metaboliza principalmente en el hígado, donde sufre una gran reducción a través de la alcohol deshidrogenasa, seguida de la conjugación de glucuronato y sulfato [8,21]. Además, Perkins y sus colegas informaron que los humanos requieren una dosis diaria de 1,6 g de curcumina para lograr los resultados deseados [22].

Casi todos los estudios han confirmado que la curcumina no formulada tiene una biodisponibilidad baja tanto en animales como en humanos [23,24]. Se han desarrollado varias formulaciones para mejorar la biodisponibilidad de la curcumina. La nanocurcumina, por ejemplo, se desarrolló para mejorar la solubilidad de la curcumina en una solución acuosa. Chen et al. generó una forma de nanopartícula de curcumina que resultó en una concentración plasmática más alta y un AUC seis veces más alto con un tiempo de residencia medio más largo en cerebros de ratones. [25]. El ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA) y las curcuminas formuladas con liposomas mejoraron la solubilidad en agua del compuesto [26–28]. Con respecto a la permeabilidad de la curcumina, la curcumina encapsulada con ciclodextrina (CD) mejoró la permeabilidad de la curcumina en comparación con la curcumina no formulada [29]. La administración concomitante de piperina con curcumina redujo significativamente la eliminación y el aclaramiento de la vida media de la curcumina [23,24]. Nanopartículas de alginato-curcumina (Alg-NP-Cur) [30], nanopartículas de monooleato de glicerilo cargadas con piperina y curcumina (GMO-NP-Pip/Cur) [31], nanopartículas de lactoferrina cargadas con curcumina (Lf-NP-Cur) [32], y las nanopartículas (NP) de queratomo modificado (CPC) cargadas con polisorbato 80-, son preparaciones diferentes desarrolladas para maximizar la biodisponibilidad de la curcumina.

2.3. Propiedades biológicas de la curcumina

La curcumina, un compuesto de objetivos múltiples, se ha utilizado tradicionalmente como una especia dietética y una hierba medicinal en los países asiáticos para una variedad de patologías debido a sus propiedades antiinflamatorias [34] y propiedades antioxidantes [35,36]. Además, la curcumina posee propiedades antibacterianas [37], antivirales [38], antifúngicas [39], antiartríticas [40], hepatoprotectoras [41], antitrombóticas [42], cardioprotectoras [43], hipoglucemiantes [44], propiedades antialérgicas [45,46], cicatrizantes [47] y quimiopreventivas y anticancerígenas [48–50]. Los efectos antiinflamatorios y antioxidantes de la curcumina, entre otros, forman la base de los efectos críticos de la curcumina.neuroprotectorefectos en una variedad de enfermedades neurológicas que afectan tanto al sistema nervioso central como al periférico. Se han identificado varios objetivos moleculares de la curcumina en base a una amplia evidencia de estudios in vitro e in vivo.

2.4. Mecanismos neuroprotectores moleculares y celulares de la curcumina en la enfermedad de Parkinson

La presente revisión se centra en los avances recientes y los mecanismos subyacentes a la amplia gama de efectos biológicos de la curcumina contra las enfermedades neurodegenerativas, específicamenteParkinsonenfermedad. La capacidad de la curcumina para modular las funciones de múltiples vías de transducción de señales se ha relacionado con una reducción en la progresión de la enfermedad. La curcumina interactúa con factores de transcripción como las proteínas de transcripción z (STAT) [51], los factores de crecimiento y sus receptores, por ejemplo, los receptores del factor de crecimiento epidérmico y HER2 [52,53], las citocinas, por ejemplo, la interleucina 1b (IL-1 b), interleucina 6 (IL-6) [54], enzimas, por ejemplo, hex (HO-1) [55] y genes que regulan la proliferación celular y la apoptosis [56]. La capacidad de la curcumina para modular e interactuar con múltiples vías de señalización celular y proteínas indica claramente que este polifenol es un compuesto multiobjetivo eficaz [57–59]. Esta conclusión está en línea con varios informes publicados recientemente que identifican a la curcumina como un potente regulador epigenético [60,61]. Curiosamente, el efecto inhibitorio de la curcumina sobre la enzima MOA-B [62], que conduciría a un aumento en el nivel y la disponibilidad de DA en el cerebro, ha ganado mucha atención en los últimos años, como se analiza a continuación.

Una necesidad crítica insatisfecha en el manejo de la EP es el descubrimiento de nuevos enfoques que podrían ralentizar, detener o, idealmente, revertir el proceso de neurodegeneración. curcuminaneuroprotectorpotencial ha sido demostrado en varios estudios recientes usando varios modelos animales deParkinsonenfermedad [63-70]. Por ejemplo, Zbarsky describió los efectos protectores de la curcumina sobre el número de neuronas TH positivas, así como sobre el nivel de DA estriatal y sus metabolitos; ácido dihidroxifenilacético (DOPAC) y ácido homofílico (HVA) contra la neurodegeneración inducida por 6-hidroxidopamina (6-OHDA) en modelos animales de EP [71]. La ventaja de la curcumina sobre otros derivados, como la demetoxicurcumina (DMC) y la bisdemetoxicurcumina (BDMC), se informó sobre las actividades de unión del receptor DA (D2) y sobre el número de neuronas TH más cinco [72]. Yang et al. describió los efectos protectores de la curcumina en el hipocampo lesionado en un modelo 6-OHDA de EP, incluida una mejora significativa en el estado mental, aumento de peso, neurocomportamientos, aprendizaje y memoria, niveles de dopamina y norepinefrina, regeneración neuronal en el tejido hipocampal , y vías de señalización relacionadas con la supervivencia celular, como BDNF, TrkB y PI3K [73]. Además, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), un miembro de la familia del factor de crecimiento de las neurotrofinas, que está implicado en diversas funciones neurológicas, se ve afectado en la EP [74]. La curcumina restaura la regeneración neuronal al estimular la cascada celular de señalización Trk/PI3K, reduciendo los niveles del factor de necrosis tumoral (TNF-) y la actividad de la caspasa, lo que aumenta los niveles de BDNF en el modelo 6-OHDA de EP [73,75]. Recientemente, investigamos los efectos neuroprotectores de la curcumina en un modelo animal 6-OHDA de EP [70]. Los resultados indicaron que la curcumina mejora la supervivencia de las fibras TH estriatales y las neuronas SNpc, disminuye el comportamiento de giro anormal y ejerceneuroprotectorpropiedades al menos en parte a través de un mecanismo mediado por 7- nAChR. Estos hallazgos proporcionan evidencia de que los 7-nAChR podrían ser un objetivo terapéutico potencial y que la curcumina sería el primer agente natural que modula los receptores nicotínicos en la EP.

2.4.1. Efectos antiinflamatorios de la curcumina

La inflamación es un proceso fisiológico adaptativo mediante el cual nuestros cuerpos luchan contra lesiones o infecciones y desencadenan una respuesta inmunitaria del huésped. La inflamación desempeña un papel importante en varios trastornos patológicos, incluidos los trastornos neurodegenerativos (EP y DA), autoinmunitarios, cardiovasculares, endocrinos y neoplásicos [76,77]. Es una interacción compleja que tiene como objetivo eliminar el agente invasor o el tejido dañado mediante la activación de varios mediadores inflamatorios. La sobreactivación del sistema inmunitario y las respuestas inflamatorias pueden causar más daño tisular [78,79]. La neuroinflamación se ha relacionado con enfermedades neurodegenerativas, incluida la EP, pero sigue siendo controvertido si la neuroinflamación es un desencadenante o un resultado de la pérdida neuronal [78,79]. Los avances actuales en biología molecular proporcionan evidencia de que la neuroinflamación juega un papel importante en la patogenia de la EP [80,81]. Las reacciones inmunitarias en forma de activación glial y procesos inflamatorios también pueden participar en la cascada de eventos que conducen a la degeneración neuronal en la EP. La microglía activada expresa varios receptores de la superficie celular, lo que lleva a un aumento de los niveles de citocinas como TNF-, interleucina-1 (IL-1) e interferón-y en la sustancia negra de los pacientes con EP [82]. Estos provocan la inflamación crónica del cerebro, la disfunción neuronal y la pérdida neurodegenerativa en la EP [79,82]. Sorprendentemente, la curcumina exhibe actividades antiinflamatorias al inhibir las citocinas inflamatorias, las interleucinas (IL), las quimiocinas, así como las enzimas inflamatorias, la cicloxigenasa-2 (COX-2), el nivel de GFAP y la ciclina D1 [83, 84]. Además, la curcumina suprime la expresión de la proteína de óxido nítrico inducible (expresión de ARNm de iNOS), la producción de TNF-, IL-1, IL{27}} inducida por LPS y la fosforilación de JNK, lo que inhibe colectivamente la vía apoptótica celular y mejora la supervivencia [85,86]. La interacción y la modulación de los efectos de varios mediadores inflamatorios por la curcumina verifica sus propiedades antiinflamatorias [16,65].

2.4.2. Efectos antioxidantes de la curcumina

El estrés oxidativo juega un papel importante en las enfermedades agudas, crónicas y degenerativas. El estrés oxidativo es el resultado de un desequilibrio entre la formación y la neutralización de especies reactivas de oxígeno en nuestros cuerpos, lo que lleva a la generación de radicales libres y a la falta de energía [87]. La neurotoxicidad dopaminérgica progresiva en SNpc se ha relacionado directamente con el estrés oxidativo como elemento principal en la cascada degenerativa subyacente a la degeneración neuronal en la EP. El estrés oxidativo de ROS está explícitamente relacionado con la disfunción de las enzimas mitocondriales de la cadena respiratoria, a saber, el complejo I, que da como resultado la mayor parte de la degeneración neuronal perjudicial en la EP [5,65]. Además, la abundancia de ácidos grasos poliinsaturados en el cerebro, que sufre peroxidación lipídica en el estrés oxidativo, libera más subproductos tóxicos. Además, se han informado los efectos dañinos de las especies reactivas de nitrógeno como el óxido nítrico (NO) y el peroxinitrito en varios pasos de la síntesis de dopamina, la disfunción mitocondrial y, en consecuencia, el envejecimiento de las células dopaminérgicas y la muerte en la EP [88,89]. La potente actividad de la curcumina contra los prooxidantes como los radicales superóxido, el peróxido de hidrógeno y los radicales de óxido nítrico, además de mejorar las enzimas antioxidantes como la catalasa, la superóxido dismutasa (SOD), la glutatión peroxidasa (GPx) y la hemooxigenasa{ {8}} (OH-1), da como resultado una disminución de la peroxidación de lípidos y daño de órganos [90–92]. A través de sus efectos antioxidantes, Song et al. informó que la curcumina tiene efectos restauradores en las neuronas degeneradas en la sustancia negra y produce una mejora notable en las alteraciones motoras, celulares y bioquímicas en ratas con EP [93]. Asimismo, Khawaja brindó amplia evidencia de la potente actividad de la curcumina contra los prooxidantes como los radicales superóxido y los radicales de peróxido de hidrógeno, además de mejorar las enzimas antioxidantes como la catalasa, la superóxido dismutasa (SOD) y la glutatión peroxidasa (GPx), que dan como resultado en una disminución de la peroxidación de lípidos y, posteriormente, daño neuronal en SNpc en un modelo 6-OHDA de EP [94]. Hallazgos similares del antioxidanteneuroprotectorPosteriormente se confirmaron las propiedades de la curcumina y, en menor medida, de otros derivados curcuminoides como la demetoxicurcumina y la bisdemetoxicurcumina [72]. Además, las actividades antioxidantes de la curcumina restauraron los niveles de dopamina y tirosina hidroxilasa en un modelo MPTP de EP [95]. Uno de los principales elementos en el desarrollo del sistema nervioso y la regulación de la neurogénesis cerebral es la activación de la vía de señalización Wnt/-catenina [96]. Se ha demostrado que la curcumina protege contra la neurodegeneración inducida por el estrés oxidativo en la EP 6-OHDA mediante la estimulación de la vía Wnt/-catenina, lo que en consecuencia conduce a mejorar la viabilidad celular, la supervivencia y reduce la apoptosis neuronal [97]. La modificación de los mediadores celulares aguas abajo, como c-Myc y ciclina D1 en la cascada de señalización de Wnt, también podría desempeñar un papel importante en laneuroprotectoractividades de la curcumina [98]. Se cree que los grupos metoxi y fenólicos en los anillos de benceno y el resto -dicetona en la estructura de la curcumina (Figura 2) son esenciales para sus propiedades antioxidantes [17,99]. Curiosamente, la curcumina exhibe una actividad antioxidante más fuerte incluso cuando se compara con la vitamina C y E [92].

2.4.3. Actividades de eliminación de radicales libres de curcumina

El oxígeno es la fuerza motriz de la mayor parte de las lesiones celulares irreversibles y los cambios neurodegenerativos que se producen en la EP. Aunque el oxígeno es muy fundamental para cualquier sistema vivo, es intrínsecamente dañino al mismo tiempo, un fenómeno conocido como "la paradoja del oxígeno" [100,101]. La evidencia preliminar del papel de la paradoja del oxígeno en la EP fue fuertemente respaldada por análisis cerebrales post mortem de pacientes con EP que demostraron altos niveles de ADN oxidado, proteínas y lípidos [102,103]. La teoría detrás de la paradoja del oxígeno se basa en el deterioro de la actividad de barrido celular, con la eventual carbonilación de proteínas, la formación de nitrotirosina y la posterior agregación de proteínas [104,105]. En apoyo de eso, se han informado agregados de proteínas patológicas como -sinucleína, el sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) y chaperonas en la EP [106]. La curcumina comprende varios grupos funcionales responsables de su actividad antioxidante. Además, la curcumina puede eliminar directamente las moléculas reactivas y romper la cadena de oxidación [107]. El tratamiento con curcumina reduce significativamente la proteína carbonilada y las proteínas modificadas con nitrotirosina en el modelo de EP inducido por rotenona [104]. ROS consta de oxidantes de radicales libres y oxidantes moleculares no radicales. Los oxidantes de radicales libres participan en reacciones de transferencia de un solo electrón y en la abstracción de átomos de hidrógeno. Los tres sitios activos, metoxi y grupos fenólicos en los anillos de benceno y el resto -dicetona de la curcumina, pueden sufrir oxidación por transferencia de electrones y extracción de hidrógeno, y así formar radicales fenoxilo estabilizados. La curcumina es un excelente eliminador de la mayoría de las ROS en una forma dependiente de la concentración o la dosis [92]. Sorprendentemente, la curcumina inhibe la oligomerización de la -sinucleína, la agregación de proteínas y, en consecuencia, la toxicidad neuronal [65,108], y produce efectos inhibidores potenciales sobre la activación astrocítica y el sistema NADPH oxidasa [65]. La regeneración del estado oxidativo de la curcumina podría lograrse mediante un antioxidante que rompa la cadena o un donante de hidrógeno, como la vitamina E o el ácido ascórbico (Figura 3).

2.4.4. Protección mitocondrial

Las mitocondrias juegan un papel central en el mantenimiento de la homeostasis celular [100]. Las células neuronales dependen en gran medida de la producción de energía mitocondrial [109,110]. Numerosos datos de estudios celulares, genéticos, animales inducidos por toxinas y cerebro humano post mortem demuestran disfunción mitocondrial en la EP en forma de inhibición del complejo I y posterior inhibición de la cadena de electrones mitocondriales, falta de energía, estrés oxidativo y muerte celular dopaminérgica en la EP [3,109,111– 113]. La curcumina es un compuesto multiobjetivo que puede servir comoneuroprotectoragente. La administración oral de curcumina protege a los ratones albinos suizos contra la disfunción inducida por rotenona en la cadena respiratoria mitocondrial y conserva el complejo enzimático mitocondrial, lo que se refleja en la mejora del comportamiento motor de los animales después de tres semanas de administración de curcumina [114]. Además, la curcumina modula de manera beneficiosa el mal funcionamiento mitocondrial y la senescencia inmadura [115,116]. Mejora de manera eficiente las actividades del complejo enzimático mitocondrial en el modelo de enfermedad de Parkinson inducida por rotenona [114]. Además, en la supuesta quinasa 1 inducida por PTEN (PINK1), un modelo genéticamente mutado de EP en ratones, el pretratamiento con curcumina mejora la viabilidad celular, mejora el potencial de la membrana mitocondrial y reduce la apoptosis en células de neuroblastoma SH-SY5Y [117] .

2.4.5. Propiedades quelantes de hierro de la curcumina

El hierro es necesario para varias funciones fundamentales en el cerebro. El manejo de la homeostasis del hierro implica controlar la entrada, salida y almacenamiento de hierro. Los metales como el hierro (Fe), el zinc (Zn) y el cobre (Cu) se acumulan en el cerebro a medida que envejecemos [118]. Con el aumento de la edad, hay un aumento en la concentración y el depósito de hierro en el cerebro como resultado del mal manejo del hierro, lo que resulta en daño oxidativo y degeneración neuronal [119]. El hierro se almacena en los lisosomas o se une a la neuromelanina y la ferritina en las células neuronales. Este último es un quelante biovital regulado por las mitocondrias [120,121]. El depósito de hierro en las células neuronales también se ha considerado como uno de los principales hallazgos en los cerebros con EP post mortem, incluida la sustancia negra [122,123]. En particular, la actividad quelante de hierro de la curcumina se ha descrito previamente [124]. Du et al. demostró con éxito una disminución en las células positivas para el hierro después del tratamiento con curcumina en el modelo de EP inducido por 6-OHDA [125]. La evidencia que respalda el tratamiento combinado de curcumina y deferoxamina, un potente agente quelante de hierro, refleja el efecto protector de la curcumina sobre la pérdida neuronal dopaminérgica en el modelo de EP [126]. El uso de deferoxamina junto con un sistema de entrega novedoso; El nanoportador cargado con curcumina en el modelo de la enfermedad de Parkinson inducida por rotenona fue respaldado recientemente, tal combinación proporcionó una clara protección para las neuronas dopaminérgicas contra la deposición de hierro [127]. Sharma y sus colegas obtuvieron resultados similares al inhibir el depósito de hierro en las neuronas dopaminérgicas [65].

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3. Mecanismos neuroprotectores de la curcumina a través de los receptores nicotínicos de acetilcolina

Se cree que las acciones farmacológicas de la curcumina están mediadas por una variedad de receptores y canales iónicos controlados por ligandos [128]. El estudio reciente sobre los efectos del compuesto de polifenoles naturales proporciona evidencia de que la curcumina posee un potenteneuroprotectorya que preserva la integridad del sistema dopaminérgico nigroestriatal. Esto se manifiesta claramente en el rendimiento conductual motor mejorado en los animales tratados con curcumina a través de un mecanismo mediado por 7-nAChRs [70]. Este estudio se suma a estudios in vitro previos que muestran que la curcumina mejora los efectos de la acetilcolina (ACh) a través de la función de 7-nAChR de manera dependiente de la concentración [129]. Además, los resultados de otro estudio in vitro destacan el papel significativo de la curcumina en la modulación de los flujos de iones de calcio (Ca2+) a través de 7-nAChR [130]. Con base en los hallazgos previos de que la curcumina actúa como un PAM tipo II de los 7-nAChR y un potenciador de la función del receptor al disminuir significativamente la desensibilización [129], es razonable concluir que la acción del PAM de la curcumina sobre los 7-nAChR tiene un efecto benéfico en la mediaciónneuroprotectorefectos [131,132]. La seguridad comprobada de la curcumina,neuroprotectorLa eficacia y el éxito clínico preliminar de los agentes que se dirigen a los receptores nicotínicos en la EP lo convierten en un candidato natural atractivo para una mayor investigación y desarrollo en la búsqueda de tratamientos para la EP.

Nuestros hallazgos in vitro, in silico e in vivo sugieren que el aumento de la entrada de Ca2 más puede tener unneuroprotectormecanismo en células neuronales y no neuronales a través de varios mecanismos intracelulares, como se muestra en la Figura 4 [70,129,130]. La estimulación de 7-nAChR presináptico estimula la liberación vesicular de DA a través de un mecanismo de facilitación dependiente de Ca2 plus [133–135]. La activación de la proteína quinasa activada por mitógeno regulada por señal extracelular (ERK/MAPK) puede desencadenarse mediante la proteína quinasa A (PKA) y/o la proteína quinasa dependiente de calcio-calmodulina (CaMK) [136]. Un aumento en los niveles de Ca2+ intracelular se considera un factor desencadenante de ambas cascadas de señalización. La activación de (ERK/MAPK) es un evento de señalización crucial en la ruta de supervivencia celular a través de la regulación positiva del factor de transcripción celular; Unión al elemento de respuesta de AMPc (CREB), que aumenta la expresión génica de la tirosina hidroxilasa y mejora la liberación de DA [137,138]. 7-nAChR también se expresa en la microglía y los astrocitos y desempeña un papel importante en la respuesta inmunitaria a través de la "vía antiinflamatoria colinérgica". La activación de 7-nAChR da como resultado un aumento en la concentración de Ca2 plus intracelular y, en consecuencia, modula la Janus quinasa 2 (JAK2) y/o el transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3), lo que termina con una regulación al alza de la proteína quinasa B (PKB), lo que conduce a la inhibición del factor nuclear-kB (NF KB) [139]. La cascada de señalización de lípidos iniciada por la proteína quinasa C (PKC), a través de la fosforilación de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K/Akt), está acreditada con la modulación de las actividades deneuroprotectory factores apoptóticos, como Bcl-2 y caspasas, respectivamente [140–142]. Datos recientes demuestran que la regulación de las reacciones neuroinflamatorias por la curcumina ocurre a través de la modulación de la vía de señalización microglial JAK/STAT [143]. Colectivamente, todos o algunos de estos factores dan como resultado una disminución de la apoptosis, mejoran la supervivencia neuronal, modifican la respuesta inmune y producen una alteración en la plasticidad sináptica [144].

Figura 4. Modelo hipotético del mecanismo de supervivencia celular dependiente de Ca2 plus. La curcumina modula 7-nAChR de forma alostérica, lo que permite la entrada de más Ca2 plus en la célula, como se muestra en el registro electrofisiológico. Un aumento en la concentración de Ca2 plus intracelular conducirá a una cascada de eventos en las neuronas dopaminérgicas (de izquierda a derecha): Facilitación de la liberación de dopamina de las vesículas sinápticas. La activación de ERK por PKA y/o CaMK, aumenta la proteína CREB, aumenta la actividad de tirosina hidroxilasa y activa la liberación de dopamina. La vía de señalización JAK2/STAT3 conduce a la inhibición de la translocación de NF-kB a través de la activación de PKB. Un aumento en IC Ca2 plus atenúa la respuesta inflamatoria en las células inmunitarias que activan la proteína quinasa C, la PKC parece activar las vías de señalización PI3K/AKT aguas abajo que promueven la translocación de Nrf-2, lo que da como resultado la modulación de las proteínas de supervivencia celular; Bcl-2 y caspasa.

4. Una actualización y perspectivas actuales sobre la curcumina

7-Se cree que nAChR es un agente nutracéutico potencial para una variedad de trastornos neurológicos, que incluyenParkinson, alzheimery esquizofrenia. Actualmente se están realizando ensayos clínicos para varios 7-agonistas y moduladores de nAChR [145]. Curiosamente, los 7-moduladores alostéricos (PAM) positivos para nAChR demostraron resultados muy positivos y prometedores. La curcumina, un PAM de tipo II [129], es un compuesto natural con un alto perfil de seguridad y no tiene toxicidad reportada desde in vitro hasta in vivo y ensayos clínicos [20,146–150] si se administra a la dosis recomendada [22,151]. La curcumina se ha sometido a varios ensayos clínicos para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y ha demostrado un efecto procognitivo en roedores y primates no humanos [152–161].

En general, los hallazgos actuales del ensayo clínico sobre los receptores nicotínicos y la enfermedad de Parkinson o la curcumina y los trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson son muy prometedores, pero se necesitan más estudios preclínicos y ensayos clínicos para mejorar la biodisponibilidad de la curcumina y definir sus objetivos ocultos.

Cistanche tubulosa

5. Observaciones finales

La curcumina es unneuroprotectoragente con propiedades antioxidantes [35,36], antiinflamatorias [86], captadoras de radicales libres [107], protectoras mitocondriales [62] y quelantes de hierro [125], que mejoran los niveles de DA en el cerebro [ 62]. La interacción de la curcumina con los receptores 7-nACh proporciona más evidencia de un potencialneuroprotectorpapel de la curcumina en la EP. Además, la curcumina y sus derivados muestran un alto perfil de seguridad con una toxicidad mínima reportada, como se demostró en estudios in vitro e in vivo en modelos de EP. Por lo tanto, obtener una mejor comprensión de laneuroprotectorLas propiedades de la curcumina podrían tener importantes implicaciones terapéuticas. La evidencia revisada respalda los poderosos efectos moleculares y celulares de la curcumina en los trastornos neurodegenerativos como una estrategia atractiva para mejorar el manejo y el pronóstico de la EP.

Financiamiento: Este trabajo es apoyado por el centro de investigación de DMC.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No corresponde.

Declaración de consentimiento informado: No aplicable.

Declaración de disponibilidad de datos: No aplicable.

Expresiones de gratitud: El autor agradece a Safa Shehab (Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de los Emiratos Árabes Unidos, Al-Ain, EAU) por su valiosa orientación y agradece cordialmente a Hafez Abdel Fattah Ahmed (Facultad de Medicina de Dubái, Dubái, EAU) por su valioso ayudar en la revisión del manuscrito.

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener conflictos de interés.