La neutralización de autoanticuerpos mejora el deterioro capilar y los síntomas de fatiga después de la infección por COVID-19
Jun 13, 2022
Las características clínicas de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) son causadas por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus-2 (SARS-CoV-2). El manejo de infecciones agudas es un problema importante de atención médica, y el desarrollo del síndrome de Covid-19 prolongado (LCS) es extremadamente desafiante para pacientes y médicos. Se asocia con una variedad de características como alteración de la microcirculación capilar,síndrome de fatiga crónica(SFC),citoquinas proinflamatorias, y autoanticuerpos funcionales dirigidos a receptores acoplados a proteína G (GPCR-AAb). Aquí, presentamos un informe de caso de curación exitosa de LCS con BC 007 (Berlin Cures, Berlín, Alemania), un fármaco aptámero de ADN con una alta afinidad por GPCR-AAb que neutraliza estos AAb. Un paciente con antecedentes documentados de glaucoma, recuperado de COVID leve-19, pero que aún sufría deSFC, pérdida del gusto y alteración de la microcirculación capilar en la mácula y la región peripapilar. Fue probado positivamente para varios GPCR-AAbs dirigidos. Dentro de las 48 h posteriores a un solo tratamiento con BC 007, GPCR-AAb se inactivó funcionalmente y permaneció inactivo durante el período de observación de 4 semanas. Esta observación estuvo acompañada de una mejora constante de lasíntomas de fatigadel paciente, el gusto y la microcirculación capilar retiniana. Por lo tanto, la eliminación de GPCR-AAb podríamejorarlas caracteristicas de laSFC, como alteración de los capilares, pérdida del gusto ySFC.
Para obtener más información sobre el tratamiento del SFC
INTRODUCCIÓN
El coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) provocó una pandemia con problemas de salud a nivel mundial. Los síntomas durante la infección aguda e incluso después de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) y el síndrome de Covid prolongado (LCS) son un desafío para cada médico. Incluso la característica clínica de LCS resume una amplia gama de síntomas; se puede suponer que la diversidad de mecanismos moleculares es la base de las diferentes características clínicas de LCS (p. ej., restricción pulmonar, endocarditis, malestar general, pérdida del gusto y deterioro cognitivo). Una de estas entidades clínicas podría ser inducida por mecanismos autoinmunes, y se propone que esté involucrada durante la infección y posteriormente.1). Dado que no todos los pacientes con la enfermedad de COVID-19 sufrirán LCS posteriormente, podría haber una susceptibilidad genética como base para la hiperestimulación del sistema inmunitario (2). La activación de los mastocitos, la liberación de citoquinas proinflamatorias, la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETosis) y la generación de autoanticuerpos (AAb) pueden ocurrir en esta compleja interacción inmune y autoinmune.3–8). Especialmente, se observaron AAb dirigidos a receptores acoplados a proteína G (GPCR-AAb) en el suero de pacientes que se recuperaron de COVID agudo-19, con un vínculo aparente con la microcirculación sanguínea (8). Estudios recientes mediante angiografía por tomografía de coherencia óptica no invasiva (OCT A) sugirieron que incluso meses después de la COVID-19, la microcirculación capilar ocular está alterada (9, 36). Proponemos que el deterioro capilar podría ser inducido en parte por el GPCR-AAb agonista que se dirige al receptor ß2-adrenérgico (ß2-AR). Este vínculo ya se ha establecido en estudios clínicos para pacientes con glaucoma (37), que ahora sirven como base para identificar GPCR-AAbs como un objetivo terapéutico potencial en pacientes con microcirculación capilar alterada después de COVID-19. Aquí, presentamos un informe de caso de un paciente con altos niveles de GPCR-AAbs, alteración de la microcirculación capilar retiniana y síntomas clínicos correspondientes de LCS. El paciente fue monitoreado antes y después de la neutralización de los GPCR-AAb por un fármaco aptámero de ADN con alta afinidad por un GPCR-AAb, a saber, BC 007.
RESULTADOS Caso clínico
Un hombre de 59-años con un historial de glaucoma de 17 años sufrió la infección por COVID-19 dos veces. No se monitorearon síntomas severos durante ambas infecciones por COVID-19 con respecto a la necesidad de hospitalización. La primera infección por COVID-19 ocurrió el 04/2020. Posteriormente, el paciente no registró ningún síntoma. Tras una restauración quirúrgica por apnea del sueño (septiembre 2020), se presentó pérdida del sentido del gusto, que mejoró en los meses siguientes, pero sin llegar a la normalidad. Se supuso que el paciente padecía una 2ª infección por COVID-19 durante el cambio de año con deterioro de la pérdida del gusto y un síndrome de fatiga progresiva a partir de enero de 2021. Dos meses después, se presentaron síntomas neurológicos (niebla cerebral , falta de concentración y desequilibrios). En mayo de 2021, se observó que los Criterios canadienses eran 11, la Escala de fatiga de Chalder era 27 y el Bell Score era 70, lo que limita las actividades de la vida cotidiana del paciente. Además, la sangre diastólicase incrementó la presión (Figura 1). Ser participante del Registro de Glaucoma de Erlanger (EGR, ISSN 2191-5008, CS-2011; NTC00494923) del Departamento de Oftalmología de la Universidad de Erlangen-Nürnberg, seropositividad de AAb dirigida a ß2-AAb ya se sabe que existe desde hace 12 años. Después de la primera infección por COVID-19, el patrón de AAb preexistente del paciente persistió y los AAb adicionales se dirigieron al receptor de angiotensina-1 (AT-1-AAb), 1-receptor adrenérgico ( El {{0}}AAb), el receptor MAS (MAS-AAb) y el2-receptor muscarínico (M2-AAb) se controlaron en un bioensayo de cardiomiocitos. Se encontró que la agudeza visual mejor corregida (MAVC) era 0.8 (decimal, ojo derecho, OD) y 0.6 (decimal, ojo izquierdo, OI). Se encontró que la presión intraocular (PIO) era de 13 mm Hg (OD) y 13 mm Hg (OI), respectivamente, bajo colirios tópicos antiglaucomatosos (Taflfluprost 15µg/ml; una vez
un día). Además, ya se había realizado una iridotomía Nd:YAG, trabeculectomía y cirugía de cataratas en el OI. El disco óptico presentaba alteraciones glaucomatosas [RE: I, LE: II, clasificado según Jonas (10, 11)]. Se encontró que el defecto medio era de 5,6 dB (RE) y 7,0 dB (LE), respectivamente. La tomografía de coherencia óptica-angiografía (OCT-A) (Spectralis II OCT-A, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Alemania) arrojó una microcirculación capilar alterada en la mácula y la región peripapilar en comparación con los datos normativos (Figuras 2A–D). No se realizó vacunación frente al SARS-CoV-2 previo a un tratamiento con BC 007. Considerando la seropositividad de ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS-AAb y M2-AAb y su vínculo potencial con la alteración de la microvasculatura retiniana, junto con el paciente, decidimos realizar un intento de curación con el aptámero BC 007 (Berlin Cures GmbH, Berlín, Alemania). El objetivo era (1) eliminar AAbs contra GPCR-AAbs y (2) mejorar la microcirculación capilar deteriorada, medida por OCT-A. Además, pretendíamos mejorar el síndrome de fatiga crónica (SFC). Después y durante la infusión de BC 007 (1350 mg en NaCl; durante 75 min, posición supina), no se observaron efectos secundarios graves. Seropositividad para ß2-AAb, AT-1-AAb, Se evaluó 1-AAb, MAS AAb y M2-AAb (figura 3). La microcirculación capilar retiniana se midió mediante OCT-A, ya que la densidad de los vasos retinianos sirve como correlación para la microcirculación sistémica (Figuras 2A–D). Los síntomas de fatiga crónica se evaluaron mediante tres puntuaciones estandarizadas (Criterios canadienses, Escala de fatiga de Chalder y Puntuación de Bell;Figura 4). Tan pronto como 2 h después de la infusión de BC 007, la actividad de ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS AAb y M2-AAb se redujeron y la mácula y la densidad de vasos peripapilares aumentaron. Un día después de la infusión de BC 007, se observó que los GPCR-AAb estaban en el límite y, después de 2 días, no se observó actividad funcional para todos los AAb en el bioensayo de cardiomiocitos (12). El paciente permaneció seronegativo para ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS-AAb y M2-AAb hasta 4 semanas después de la infusión de BC 007 (figura 3). La mejora de la microcirculación retiniana, observada poco después de la infusión de BC 007, aumentó continuamente en los días 1 y 2 y permaneció en un nivel constantemente aumentado en comparación ex ante durante el período de observación de 4 semanas (Figuras 2A–D).
FIGURA 2 |Medición de parámetros oculares (microcirculación capilar,A–D; presión intraocular,E): microcirculación capilar de la mácula y región peripapilar, escaneada por tomografía de coherencia óptica-angiografía (OCT-A): se monitorizó la densidad de vasos (VD) en las tres capas de la mácula (plexo vascular superficial, SVP,A; plexo capilar intermedio, PIC,B; plexo capilar profundo, DCP,C) y región peripapilar(D). La densidad de vasos de la mácula se redujo después de la infección por COVID-19 en comparación con los datos preexistentes de 2018. Después del tratamiento con BC 007, la VD aumentó en las tres capas de la mácula y la región peripapilar, manteniéndose estable durante al menos durante el período de observación de 4 semanas (gris: rango de VD en ojos normales, línea punteada: nivel de referencia de VD después de la infección por COVID-19). Los datos del ojo izquierdo se muestran ya que la calidad de las exploraciones de OCT-A del ojo derecho no fueron aprovechables debido a una fijación dificultada del paciente por la presencia de una catarata.(E) La presión intraocular (PIO, mmHg; medida mediante tonometría de aplanación de Goldmann) se controló antes y después del tratamiento con BC 007; Se presentaron datos de referencia de 2018 (EGR, ISSN 2191-5008, CS-2011; NTC00494923): la PIO se redujo después del tratamiento con BC 007, ya que el nivel de PIO se mantuvo estable, pero sin gotas para los ojos que reducen la PIO (ojos antiglaucomatosos). gota antes del tratamiento con BC 007: Taflfluprost 15µg/ml, una vez al día; después del tratamiento con BC 007: sin tratamiento local para reducir la PIO); w-semana; 1.ª infección por COVID-19: 04/2020; segunda infección por COVID-19 asumida: cambio de año 2021.
FIGURA 3 |Autoanticuerpos (AAb) contra receptores acoplados a proteína G (ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS-AAb y M2-AAb) antes (el día de la infusión, antes del tratamiento, estrella simple) y después del tratamiento con BC 007 [después de 2 h (estrella doble), 1 día, 2 días y 1–4 semanas]: la actividad funcional del efecto cronotrópico positivo y negativo de los diferentes AAb se redujo incluso después de 2 h y se inactivó funcionalmente al menos durante el período de observación de 4 semanas (punto de corte de 1,8 latidos /15 s); w-semana.
FIGURA 4 |El síndrome de fatiga crónica (SFC) se evaluó mediante los criterios canadienses, la escala de fatiga de Chalder y la puntuación de Bell antes y después del tratamiento con BC 007: el SFC se redujo después del tratamiento con BC {{8} }07, ausentándose después de 4 semanas; cuanto más bajo es el Criterio Canadiense y la Escala de Fatiga de Chalder, más bajo es el CFS; cuanto más alto es el Bell Score, más bajo es el CFS; w, semana; el rango de las puntuaciones—Canadian Criteria Score: 0 (mejor)–34 (peor): Escala de fatiga de Chalder: 0 (mejor)–33 (peor); Bell Score: 100 (mejor)–0 (peor).
En correspondencia con el aumento de la microcirculación capilar retiniana, los síntomas de fatiga del paciente mejoraron constantemente (Figura 4). La niebla mental, la falta de concentración y los desequilibrios mejoraron continuamente y desaparecieron después de 4 semanas. Pérdida del gusto disuelta. Como efecto secundario positivo, observó una disminución de la presión intraocular (PIO) en ambos ojos (Figura 2E). La PIO mostró un seguimiento estable, ahora sin la terapia tópica preexistente para el glaucoma. En realidad, durante el período de observación de 4 semanas, el paciente se liberó de la medicación antiglaucomatosa. Además de eso, se redujo la presión arterial diastólica previamente elevada (Figura 1).
DISCUSIÓN
La infección por la enfermedad del coronavirus 2019 se clasificó como un problema de atención médica pandémica en 2020. Además de las características clínicas durante la infección aguda por SARS-CoV-2 (por ejemplo, complicaciones pulmonares, vasculitis y tromboembolismo), los pacientes a menudo sufren LCS después de la recuperación. . Estudios recientes discutieron la participación de la autoinmunidad durante y después de la infección por COVID- 19. En esta compleja fisiopatología se desencadenan la microtrombosis (trombosis inmunitaria) y la propia inflamación.13–15), potencialmente mediada por varios factores que interactúan (por ejemplo, liberación de tromboxano B2 mediada por IL-1, IL-6, activación de células endoteliales, formaciones de trampas extracelulares de neutrófilos (NET) (7, 16– 18). Se observaron diferentes AAb activos e inactivos funcionales en los sueros de pacientes con COVID-19, dirigidos a 52 y 60 kDa SSA/Ro (19) e interferón- (20).
Los AAb funcionalmente activos (es decir, agonistas) son de gran interés considerando su potencial nocivo, y se observaron en el suero de pacientes después de COVID-19 (8). Sorprendentemente, cada uno de estos GPCR-AAb (ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS-AAb y M2-AAb) se dirigen a los receptores vasoactivos. Recientemente se observó un vínculo de ß2-AAb con la microvasculatura retiniana en pacientes con glaucoma (37). Los pacientes con ß2-AAb agonista mostraron una zona foveal-avascular deteriorada (FAZ, escaneada con OCT-A), enfocándose en el plexo capilar intermedio. Solo hay dos regiones en los humanos vivos, en las que los microvasos capilares pueden escanearse, monitorearse, y cuantificado de forma no invasiva: (1) pliegue ungueal por microscopía, (2) retina por OCT-A. OCT-A es una técnica novedosa que permite exploraciones no invasivas del sistema capilar retiniano con una alta resolución (bajaµrango m). Hasta ahora, solo hay un dispositivo OCT A disponible (Spectralis II OCT-A), que escanea la región de interés en tres capas microvasculares. Esas exploraciones microvasculares OCT-A se correlacionan bien con la anatomía humana (21). Un estudio anterior mostró que, especialmente en el plexo capilar intermedio (PIC) y la región peripapilar, se observó una densidad de vasos (DV) significativamente menor después de la COVID-19 en comparación con los ojos sanos (36). En los casos de COVID-19 grave durante la infección aguda, las capas microvasculares de la retina adyacentes también se vieron afectadas (SVP, DCP). Además, estos hallazgos retinianos se vincularon con marcadores de gravedad clínica (p. ej., el nivel más alto de dímero D y el nivel más alto de glutamato-piruvato transaminasa).
Por lo tanto, postulamos que el deterioro de la microcirculación retiniana y peripapilar puede servir como correlación para el estado del deterioro capilar sistémico con una expresión focal posiblemente diferente después de la infección por SARS-CoV-2. Presumimos que los GPCR-AAb vasoactivos funcionales contribuyen al deterioro de la microcirculación. Además, dado el papel de los receptores ß-adrenérgicos en la estimulación de la producción de IL-6 (22), es plausible que la neutralización de GPCR-AAb pueda reducir adicionalmente la inflamación residual mediada por IL-6-si está presente. Esta vía molecular ciertamente no es específica de COVID- 19. Se sabe que los pacientes con glaucoma muestran ß2-AAb agonista, lo que está relacionado con el aumento de la PIO (23, 24) ya que una inmunoaféresis inespecífica elimina el AAb activo funcional ß2- acompañado de una disminución de la PIO y/o una serie de colirios antiglaucoma (23). AT-1-AAb se informó previamente en sueros de pacientes con hipertensión maligna o preeclampsia (25, 26). ß2-AAb y M2-AAb ya se han observado en pacientes con SFC, independientemente de COVID-19 (27). Por lo tanto, asumimos que existen varios factores desencadenantes que estimulan el sistema inmunitario (p. ej., inflamación e isquemia) para generar GPCR-AAbs.
Estos factores coexistentes podrían configurarse como un círculo vicioso, ya que se ha observado que los GPCR-AAbs actúan particularmente en regiones isquémicas o inflamatorias (28). La unión y neutralización de los GPCR-AAbs sería una gran opción para eliminar su actividad funcional en enfermedades con seropositividad de GPCR AAbs (23). BC 007 es un aptámero que se une y neutraliza varios GPCR-AAbs. Es un oligonucleótido (aptámero) basado en ADN 15-mer no modificado, que consta de nueve nucleósidos de guanosina (nucleósido de purina) y seis timidinas (nucleósido de pirimidina) de la siguiente secuencia 5′ -GGT TGG TGT GGT TGG-3′ . Se identificó para neutralizar un amplio espectro de GPCR-AAb patógenos (29, 30). BC 007 se encuentra actualmente en una fase-2 de ensayo clínico para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en pacientes que son seropositivos para ß1-AAb. BC 007 tiene un perfil de seguridad favorable y se tolera bien como una infusión intravenosa de hasta 1900 mg iv durante 75 min, según lo probado en un estudio de búsqueda de dosis. Una reacción secundaria esperada fue un efecto anticoagulante transitorio (aumento de leve a moderado en PTT, PT e INR) que se normaliza inmediatamente después del final de la infusión. El intento de curación con BC 007 se realizó a medida que aumentaba la gravedad del LCS durante 5 meses después de la segunda infección por COVID-19 (es decir, 13 meses después de la primera infección por COVID-19). Por lo tanto, asumimos que la reducción de LCS se debe al efecto de la neutralización de GPCR-AAbs mediada por BC 007- y no a una resolución de la infección. Anteriorin vitroLos experimentos sugirieron que BC 007 no se une ni neutraliza anticuerpos específicos anti-SARS CoV-2 (31). Como el paciente, presentado en este manuscrito, era seronegativo para anticuerpos anti-SARS CoV-2 específicos antes del tratamiento con BC 007, no podemos abordar este problema. En conclusión, aquí informamos una reversión notable de un LCS con una variedad de características en un paciente con seropositividad para GPRC-AAbs mediante la neutralización de estos GPCR-AAbs con el aptámero BC 007. La neutralización específica de este último mejoró el deterioro. microcirculación capilar retiniana y síntomas de fatiga crónica, que surgieron de LCS. Paralelamente, desaparecieron la pérdida del gusto, los desequilibrios y la confusión mental, y se pudo reducir la PIO y la presión arterial (diastólica).
MÉTODOS Bioensayo de cardiomiocitos
Se utilizó un bioensayo de sensibilidad establecida para la detección de GPCR-AAbs ya que ELISA produjo una alta especificidad en muestras animales, pero no en muestras humanas (32). Espontáneamente, se cultivaron cardiomiocitos de rata latiendo durante 4 días y luego se usaron para los experimentos como se describe en detalle (33). La tasa de batido se contó en seis campos seleccionados del matraz de cultivo colocado en una platina calentada de un microscopio invertido (37◦C) durante 15 s. La preparación de IgG que contenía AAb en los sueros de los pacientes se usó en una dilución de 1:50. El bioensayo de cardiomiocitos se incubó con los sueros del paciente (durante 60 min; dilución de 1:40). Se encontró que el corte era de 1,8 latidos/15 s.
Puntuaciones de fatiga crónica
Las puntuaciones de fatiga crónica (FC) se utilizaron de la siguiente manera: Criterios canadienses, Escala de fatiga de Chalder y Puntuación de Bell. Cuanto más disminuyan los criterios canadienses y la escala de fatiga de Chalder, mejores serán los síntomas de FQ del paciente. Cuanto más aumenta el Bell Score, mejores son los síntomas del SFC.
Tomografía de coherencia óptica-angiografía
La densidad de vasos retinianos (VD) se escaneó con el Heidelberg Spectralis II (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Alemania). Se monitorearon dos áreas anatómicas del ojo (ángulo de escaneo: 15◦ × 15◦; tamaño de escaneo: 2.9× 2,9 mm; tamaño total de escaneo: 8,41 mm2; diámetro del anillo interior: 0,8 mm; diámetro del anillo exterior: 2,9 mm): mácula y región peripapilar. Al escanear la región de la mácula, se puede hacer una subdivisión de la región en tres capas microvasculares: plexo vascular superficial (SVP, espesor: 80µm), plexo capilar intermedio (ICP, espesor: 50µm), y plexo capilar profundo (DCP, espesor: 40µm).
Los microvasos peripapilares se escanearon en una sola capa proporcionada por la empresa. Los escaneos se realizaron con la resolución lateral más alta comercialmente disponible de 5.7µm/píxel. Después de verificar manualmente la segmentación o los artefactos correctos, el análisis de los escaneos se realizó con la herramienta Erlangen-Angio (EA-Tool; versión 3.0; Matlab, The MathWorks, Inc., R2017b), lo que permitió la cuantificación de VD con alta reproducibilidad y fiabilidad (34). EA-Tool (versión 3.0) es un software avanzado que implementa un sistema de posicionamiento anatómico (APS, parte de Glaucoma Module Premium Edition [GMPE], Heidelberg Engineering, Alemania). El módulo APS permite una alineación exacta de los escaneos OCT-A con el eje individual Fovea-to Bruch's Membrane Opening-Center (FoBMOC) de cada paciente ("APS-ify"). Además, la herramienta EA avanzada (versión 3.0) implementa la opción de analizar VD peripapilar de acuerdo con los puntos de referencia BMO (VD peripapilar basado en BMO), que representan el borde exacto de la cabeza del nervio óptico. Las coordenadas BMO y APS fueron exportadas por el software SPX1902 (software prototipo, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Alemania) (35).
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