Nuevos anticuerpos agonistas completamente humanos contra el receptor coestimulador de células T CD27 Inmunidad antitumoral adaptativa de forma

Fondo:

CD27, un miembro de la superfamilia de receptores TNF, juega un papel fundamental en la activación de las células T que respaldan la coestimulación mediada por CD28-. La señalización de CD27 mejora la proliferación, activación y diferenciación de células T efectoras y células T de memoria y, por lo tanto, promueve la inmunidad antitumoral basada en células T citotóxicas. La estimulación agonista de CD27 se ha pasado por alto como un objetivo terapéutico prometedor para la inmunoterapia.

En muchos tumores, CD27 permanece expresado en linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) para proporcionar la señal coestimuladora necesaria a las células T, especialmente a las células T CD8 plus. La estimulación de TIL a través de CD27 puede reducir el umbral de activación de antígenos de baja afinidad y proporcionar un repertorio más amplio de células T reactivas con Ag dentro del tumor.

Los linfocitos infiltrantes de tumores se refieren a los linfocitos presentes localmente en los tumores. Estos linfocitos pueden ser células T y células B activadas de los tejidos circundantes, o linfocitos en el sistema de circulación sanguínea. Los linfocitos infiltrantes de tumores tienen un impacto importante en el tratamiento y pronóstico de los tumores. La inmunidad es la capacidad del sistema inmunológico del cuerpo para reconocer y eliminar patógenos invasores extraños y células anormales, incluidas las células tumorales. Los linfocitos infiltrantes de tumores pueden mejorar la inmunidad del cuerpo y ayudar a identificar y eliminar las células tumorales. Participan en la inmunoterapia de tumores activando y potenciando la respuesta inmunitaria local. Esto muestra la importancia de la inmunidad, por lo que en la vida diaria necesitamos mejorar la inmunidad a través de una dieta saludable y ejercicio. Al mismo tiempo, Cistanche también puede mejorar la inmunidad. Los polisacáridos en Cistanche pueden regular la inmunidad de la respuesta del sistema inmunitario humano, mejorar la capacidad de estrés de las células inmunitarias y mejorar el efecto bactericida de las células inmunitarias.

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Métodos:

Hemos seleccionado 5 candidatos principales de 147 anticuerpos monoclonales anti-CD27 completamente humanos generados en los ratones Trianni. Se seleccionaron en base a los datos de unión (potencia y selectividad) y sus propiedades agonistas demostradas.

Resultados:

Hemos verificado sus potentes funciones agonistas en ensayos de activación de PBMC y células T humanas, en combinación con la coestimulación del receptor de células T (TCR) a través de CD3/CD28. Los anticuerpos monoclonales anti-CD27 seleccionados amplifican en gran medida la proliferación de células T y la secreción de citoquinas, en particular aumentos de IL-2, IFNg y TNFa. La activación de las células T observada después del tratamiento con nuestros anticuerpos anti-CD27 solo ocurre en presencia de la participación de TCR, lo que podría prevenir el riesgo de activación espontánea de las células T vírgenes in vivo. Las propiedades agonistas de los anticuerpos principales se verificaron en un ensayo de reacción de linfocitos mixtos.

Además, hemos caracterizado la expresión de CD27 humano en ratones transgénicos, un modelo de elección que se utiliza actualmente para experimentos in vivo en curso para evaluar las funciones antitumorales de los anticuerpos principales seleccionados como agente único o en combinación con otras inmunoterapias. Por último, se ha caracterizado la unión de los anticuerpos anti-CD27 en diferentes poblaciones de células inmunitarias en sangre humana.

Conclusiones:

Hemos caracterizado y seleccionado prometedores anticuerpos monoclonales anti-CD27 agonistas inmunoestimuladores totalmente humanos como posibles candidatos principales a la inmunoterapia para un mayor desarrollo.

Persona jurídica responsable del estudio:

Kineta Inc.

Fondos:

Kineta Inc.

Divulgación:

T. Guillaudeux: intereses financieros, personal, investigador principal, empleado: Kineta, Inc. Y. Ovechkina, S. Sridhar, D. Peckham, J. Cross, N. Eyde, E. Frazier, N. Kabi, R. Lance, M. Xu, E. Tarcha: Intereses financieros, Personal, Empleo a tiempo completo o parcial: Kineta, Inc. S. Iadonato: Intereses financieros, Personal, Miembro de la Junta Directiva: Kineta, Inc.

Fondo:

El cáncer de mama triple negativo (TNBC) es un tumor inmunogénico bien conocido, pero su microambiente tumoral (TME) está repleto de citocinas inmunosupresoras como la interleucina 10 (IL-10), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF- a) y el factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF). Las propiedades inmunosupresoras de TNBC TME funcionan como un serio impedimento para cualquier enfoque inmunoterapéutico. Afortunadamente, estudios recientes han demostrado que los biomateriales modificados pueden modular las vías inmunitarias, ya sea que haya moléculas estimulantes inmunitarias presentes o no. Esto despertó un creciente interés en el uso de nanopartículas sin fármacos (NP) cuidadosamente diseñadas.

Sin embargo, las propiedades fisicoquímicas inherentes de los biomateriales formulados pueden afectar la forma en que interactúan con las células inmunitarias, lo que da como resultado respuestas inmunitarias aumentadas o disminuidas. El quitosano es un biomaterial versátil con múltiples aplicaciones biomédicas. Las propiedades inmunomoduladoras y anticancerígenas del quitosano están ganando popularidad. Las nanopartículas híbridas de quitosano y lípidos (CL-NP) incorporan los beneficios de las NP poliméricas y las basadas en lípidos. Este estudio tiene como objetivo explorar el efecto de la interacción de las propiedades fisicoquímicas en la capacidad de los CL-NP para modular el entorno inmunosupresor de TNBC.

Métodos:

Se prepararon CL-NP que poseían diferentes propiedades mediante gelificación trópica iónica. Se cultivaron células MDA-MB-231 y se trataron con CL-NP. La expresión de IL-10, TNF-a y MIF se cuantificó mediante q-RTPCR.

Resultados:

CL-NP con distribución de tamaño uniforme y un diámetro promedio <200 nm se sintetizaron con éxito. La expresión de IL-10, TNF-a y MIF se ha regulado de diferentes maneras según el estado del quitosano (libre frente a formulado) y los parámetros fisicoquímicos de las CL-NP (tamaño y composición). En las células MDA-MB-231, se observó que NP6 y NP7 que exhibían un mayor contenido de quitosano a lípidos reducían notablemente la expresión de IL-10, TNF-a y MIF simultáneamente.

Conclusiones:

Este estudio arroja luz sobre un nuevo papel inmunomodulador del quitosano formulado con NP que se encontró que está directamente influenciado por sus características fisicoquímicas. No obstante, este estudio significa el potencial intrínseco de los NP sin drogas para modular el entorno TME de los pacientes TNBC.

Persona jurídica responsable del estudio:

Los autores.

Fondos:

Una subvención STIFA (nº 43254) apoya este trabajo.

Divulgación:

Todos los autores han declarado no tener ningún conflicto de intereses.

Primer ensayo de fase I en humanos de SRF617, un potente inhibidor de la actividad de CD39, como monoterapia o en combinación, en pacientes (pacs) con tumores sólidos avanzados

A. Patnaik1, I. Mehmi2, J. Strauss3, Y. Xing4, R. Jamal5, A. O'Neill6, AC Lake6, S. Koseoglu6, MC Warren6, JK. Chung6 , A. Alika6 , R. Lis6 , D. Rasco1 , AT Salawu7 , W. Chow4 , A. Spreafico7.

1 Departamento de Investigación Clínica, START San Antonio, San Antonio, TX, EE. UU.; 2 Departamento de Investigación Clínica, Instituto de Investigación y Clínica de Los Ángeles, Los Ángeles, CA, EE. UU.; 3 Departamento de Investigación Clínica, Centro de Investigación del Cáncer Mary Crowley, Dallas, TX, EE. UU.; 4 Departamento de Investigación Clínica, Centro Integral del Cáncer City of Hope, Duarte, CA, EE. UU.; 5 Departamento de Oncología Médica y Hematología, Centre Hospitalier de l'Université de Montréal, Montreal, QC, Canadá; 6 Departamento de Desarrollo Clínico, Oncología de Superficie, Cambridge, MA, EE. UU.; 7 División de Oncología Médica y Hematología, Centro de Cáncer Princess Margaret, Toronto, ON, Canadá.

Fondo:

CD39, una enzima clave del eje de adenosina que degrada el trifosfato de adenosina (ATP) extracelular, está regulada positivamente en el microambiente tumoral (TME). La inhibición de la actividad de CD39 reduce la adenosina y aumenta los niveles de ATP dentro del TME, convirtiendo un TME inmunosupresor en un entorno proinflamatorio. SRF617 es un anticuerpo anti-CD39 en investigación, totalmente humano, que se une a CD39, lo que puede inhibir su función enzimática.

Métodos:

Los pacientes con tumores sólidos avanzados se inscribieron en el estudio de fase 1 de escalada de dosis de SRF617 (NCT04336098) para establecer la seguridad preliminar como monoterapia, así como en combinación con gemcitabina más nab-paclitaxel (GA) o pembrolizumab (P) y para identificar las dosis adecuadas para Cohortes de expansión de monoterapia y combinación. SRF617 se administró por vía intravenosa Q2W. Los resultados clínicos se evaluaron mediante RECIST v1.1 y se realizaron análisis de PK y PD SRF617. Se obtuvieron biopsias antes y durante el tratamiento en un subconjunto de pacientes para evaluar la actividad ATPasa específica de CD39-.

Resultados:

A partir del 07 de septiembre de 2021, 55 pts se inscribieron en la prueba: rango de edad 20-80y; 64 por ciento mujeres, 36 por ciento hombres; 44 por ciento ECOG 0, 56 por ciento ECOG I; 37 en monoterapia, 9 en SRF617 más P y 9 en SRF617 más AG. La mediana de tiempo del estudio fue de 10 semanas en cada grupo. Los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) más comunes en monoterapia fueron fatiga (35 por ciento), náuseas (22 por ciento) y estreñimiento (19 por ciento). Los TEAE más comunes en la cohorte P fueron prurito (33 por ciento), diarrea, mialgia, anemia, tos y mareos (22 por ciento, cada uno), y en la cohorte GA fatiga (56 por ciento), anemia, náuseas y disminución de neutrófilos. y recuentos de plaquetas (44 por ciento, cada uno). No se han observado DLT. La monoterapia RP2D fue de 1400 mg Q2W. Un paciente con cáncer de páncreas en la cohorte GA, que previamente había progresado con FOLFIRINOX, tuvo una respuesta parcial confirmada. PK es lineal y se correlaciona fuertemente con la ocupación objetivo de PD.

Conclusiones:

Los datos preliminares demuestran que SRF617 se tolera bien en dosis que mantienen la ocupación objetivo completa durante todo el intervalo de dosificación, lo que respalda el inicio de cohortes de expansión. Se presentarán datos de seguridad actualizados, incluidas las dosis seleccionadas para expansiones combinadas, resultados clínicos, farmacocinética y farmacocinética y análisis de biopsias.

Identificación del ensayo clínico:

NCT04336098.

Reconocimiento editorial:

La asistencia editorial estuvo a cargo de Phillips Gilmore Oncology Communications.

Persona jurídica responsable del estudio:

Oncología de superficie, Cambridge, MA, EE. UU.

Fondos:

Oncología de superficie, Cambridge, MA, EE. UU.

Divulgación:

A. Patnaik: intereses financieros, institucionales, otros, honorarios: Sociedad de Oncología Clínica de Texas (TxSCO); Intereses Financieros, Institucionales, Rol Asesor: Bayer; Intereses financieros, personales, papel de asesor: Bristol Myers Squibb; Intereses financieros, personales, función de asesoramiento: Genentech/ Roche; Intereses financieros, personales e institucionales, función de asesoramiento y financiación de la investigación: Merck; Intereses Financieros, Institucionales, Rol Asesor: Novartis; Intereses Financieros, Institucionales, Rol Asesor: Seattle Genetics; Intereses Financieros, Institucionales, Rol Asesor: Silverback Therapeutics; Intereses financieros, institucionales, financiación, para investigación: AbbVie; Intereses Financieros, Institucionales, Financiamiento, Para Investigación: Arcus Ventures; Intereses financieros, institucionales, de financiación o de investigación: Astellas Pharma; Intereses Financieros, Institucionales, Financiamiento, Para Investigación: Corvus Pharmaceuticals; Intereses Financieros, Institucionales, Financiamiento, Para Investigación: Exelixis; Intereses Financieros, Institucionales, Financiamiento, Para Investigación: Cinco Terapéuticas Principales; Intereses Financieros, Institucionales, Financiamiento, Para Investigación: Fochon Pharmaceuticals; Intereses Financieros, Institucionales, Financiamiento, Para Investigación: Cuarenta Y Siete; Intereses Financieros, Institucionales, Financiamiento, Para Investigación: Infinity Pharmaceuticals; Intereses Financieros, Institucionales, Financiamiento, Para Investigación: Klus Pharma; Intereses Financieros, Institucionales, Financiamiento, Para Investigación: Lilly; Intereses Financieros, Institucionales, Financiamiento, Para Investigación: Livzon; Intereses Financieros, Institucionales, Financiamiento, Para Investigación: Pfizer; Intereses Financieros, Institucionales, Financiamiento, Para Investigación: Pieris Pharmaceuticals; Intereses Financieros, Institucionales, Financiamiento, Para Investigación: Plexxikon; Intereses Financieros, Institucionales, Financiamiento, Para Investigación: Oncología de Superficie; Intereses Financieros, Institucionales, Financiamiento, Para Investigación: Symphogen; Intereses Financieros, Institucionales, Financiamiento.

For more information:1950477648nn@gmail.com