Estrés oxidativo y lesión por isquemia/reperfusión en el trasplante de riñón: enfoque en la ferroptosis, la mitofagia y los nuevos antioxidantes Ⅱ
Nov 13, 2023
4. Antioxidantes y reguladores de ferroptosis/mitofagia
Varios agentes farmacológicos conpotenciales antioxidantesSe han propuesto para el tratamiento de lesiones I/R, incluidos aquellos dirigidos al factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2), sulfuro de hidrógeno (H2S), antioxidantes dirigidos a las mitocondrias, fármacos con potencial antioxidante y otras ferroptosis específicas. y reguladores de mitofagia (Tabla 1).
Tabla 1. Moléculas antioxidantes con su clase, mecanismo y objetivos.
4.1. Regulación del factor nuclear eritroide 2: factor 2 relacionado (Nrf2)
El factor nuclear 2 relacionado con el eritroide 2 (Nrf2) es un factor de transcripción inducible que regula la expresión de elementos de respuesta antioxidante [66] (Figura 2).
En condiciones fisiológicas, Nrf2 se une a la proteína asociada a ECH similar a Kelch -1 (Keap1) en el citoplasma y se degrada por la vía ubiquitina-proteasoma [67]. Bajo estrés oxidativo, Nrf2 escapa de la degradación gracias a la inactivación de Keap1, forma dímeros con un miembro de las pequeñas proteínas Maf en los núcleos, se une a elementos de respuesta antioxidantes y activa la transcripción de genes antioxidantes [68].
En el curso de la I/R renal, la hiperactivación de Nrf2 por 1-[2-ciano-3-, 12-dioxolano- 1,9(11)-dien El -28-oil]imidazol (CDDO) en la fase inicial del proceso de isquemia previene la progresión del daño tubular mediado por ROS al inducir la expresión de genes implicados en la respuesta antioxidante [NADPH: aceptor de quinona oxidorreductasa 1 (Nqo1) , Sulfiredoxina-1 (Srxn1) y Tioredoxina Reductasa 1 (Txnrd1)], metabolismo del glutatión [Subunidad Modificadora de Glutamato-Cisteína Ligasa (Gclm) y Glutatión S-Transferasa Mu 1 (Gstm1)] y síntesis de NADPH [Glucosa{{ 22}}Fosfato Deshidrogenasa (G6pd) y Fosfogluconato Deshidrogenasa (Pgd)] [69].
Figura 2. Mecanismo de regulación de Nrf2 en el tratamiento de la I/R renal. En condiciones fisiológicas, Nrf2 se une a la proteína asociada a ECH similar a Kelch-1 (Keap1) en el citoplasma y se degrada mediante la vía ubiquitina-proteosoma. Durante la I/R renal, la hiperactivación de Nrf2 por CDDO, H2S y el donante de H2S soluble en agua (como GYY4137) conduce a la translocación nuclear de Nrf2 que se une a elementos de respuesta antioxidante y activa la transcripción de los genes que codifican proteínas involucradas en mecanismos antioxidantes y metabolismo del hierro previniendo así el daño tubular mediado por ROS y la cascada de ferroptosis
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Nrf2 también regula la expresión de genes que codifican proteínas que median el metabolismo del hierro y puede prevenir la cascada de ferroptosis, como la ferritina de cadena ligera y pesada (FTL/FTH1), ferroportina (SLC40A1) [70,71], GPX4 y HO{{7. }}, mediante el cual se inhibe la ferroptosis y se alivia la lesión renal asociada a I/R (7273]. Por el contrario, silenciar Nrf2 en ratones sometidos a lesión I/R desencadenó una peor función renal y un mayor daño tubular histológico, aumento de la permeabilidad vascular renal, estrés oxidativo, y apoptosis en comparación con ratones de tipo salvaje [74-76].
4.2. Efectos antioxidantes del sulfuro de hidrógeno (H2S)
El sulfuro de hidrógeno (1S) es un mediador gaseoso permeable a la membrana que inhibe el daño oxidativo mediante la eliminación de radicales libres y ROS al aumentar el nivel de tiorredoxina GSHand y la activación de la señalización de Nrf2 mediante la inactivación de Keap1 (77,78). Varios estudios han informado del efecto protector de las formas solubles de HS (como el hidrosulfuro de sodio o el sulfuro de sodio) en modelos animales de lesión por l/R (79-84] (Tabla 2)
Durante la lesión renal I/R, la expresión de la enzima cistationina gamma-liasa que cataliza la formación de H2S se regula positivamente y, en consecuencia, aumenta la producción de H2S, así como su concentración plasmática [80]. Esto podría representar un mecanismo defensivo del riñón contra el I/R. De hecho, la administración de NaHS exógeno (15 min antes de la isquemia y 5 min antes de la reperfusión) evitó la activación de la caspasa-3 inducida por I/R así como la disminución de la expresión de los marcadores apoptóticos Bid y Bcl{ {9}} [79] con efectos funcionales e histológicos positivos.
Otro mecanismo protector mediado por el H2S se basa en su capacidad para inducir hipometabolismo (reducción del 50% en el consumo de oxígeno y del 60% en la producción de dióxido de carbono) [85]. La demanda de O2 se reduce hasta tal punto que los ratones tratados con H2S pueden sobrevivir con un 5% de O2 durante más de 6 h [86].
En un modelo murino de lesión I/R renal, el H2S administrado antes de la agresión isquémica puede preservar la función renal, prevenir la apoptosis y limitar la entrada de leucocitos y granulocitos al intersticio renal [82]. Por el contrario, un tratamiento post-isquémico con H2S puede no ejercer ningún efecto protector. Estos resultados demostraron que la reducción de la demanda de O2 durante la hipoxia previene la activación de vías perjudiciales asociadas con la I/R [82].
Según estos hallazgos, Han et al. demostró, en un modelo de ratón con riñón isquémico, la capacidad del tratamiento con NaHS para acelerar la regeneración de las células tubulares dañadas activandoefectos antioxidantes [83].
Más recientemente, Zhao et al. También descubrieron que un donante de H2S soluble en agua (GYY4137) podía atenuar el deterioro de la función y la morfología renal en el modelo I/R renal al aumentar la localización nuclear de Nrf2 [84].
Estos hallazgos indican que el sistema productor de H2S puede desempeñar un papel crítico en la recuperación deLesión renal agudayPrevención de la progresión a la enfermedad renal crónica..
4.3. Antioxidantes dirigidos a las mitocondrias
Los antioxidantes comúnmente utilizados podrían ser ineficaces para limitar la producción de ROS mitocondrial, debido a su baja penetrancia en el interior de las mitocondrias. Para superar estas limitaciones, se han desarrollado antioxidantes dirigidos a las mitocondrias para proporcionar su transporte al interior de las mitocondrias [87]. Estas moléculas se han utilizado en numerosos estudios clínicos y preclínicos (Tabla 3) [88-102].
MitoQ: una quinona comprende un catión lipófilo de trifenilfosfonio (TPP) unido covalentemente por una cadena de carbono 10-alifática a un resto de ubiquinona antioxidante [103]. El catión lipófilo TPP pasa rápidamente a través de las membranas biológicas y su carga positiva impulsa la acumulación extensa de estas moléculas en las mitocondrias, donde actúa como un antioxidante que rompe cadenas para prevenir el daño oxidativo [104]. En un modelo de ratón con isquemia renal bilateral, seguida de reperfusión de hasta 24 h, la administración intravenosa de MitoQ 15 minutos antes de la isquemia redujo la gravedad de la lesión I/R del riñón al disminuir el daño oxidativo [88,89].
Su capacidad para preservar la integridad y función mitocondrial limita la ferroptosis inducida por la pérdida de GPX4 o la exposición a RSL3 [105]. El péptido Szeto-Schiller SS-31 (también conocido como MTP-131, elamipretida y bendavia) es un agente peptídico que interactúa con la cardiolipina [106] en la membrana mitocondrial interna y ejerce una fuerte propiedad antioxidante [ 107].
En un modelo de rata de lesión renal I/R, el tratamiento con SS{{0}} protegió la estructura mitocondrial y la respiración durante la reperfusión temprana, aceleró la recuperación de ATP, redujo la apoptosis y necrosis de las células tubulares y anuló la disfunción tubular. 93]. Además, SS-31 parecía ser capaz de modular la expresión de miembros del sistema RAS (un importante regulador de las funciones renales), en particular los receptores de aminopeptidasa A (APA) y Ang (AT2R) [94]. En un estudio reciente de fase 2a, prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, Saad et al. evaluaron la seguridad, tolerabilidad y eficacia de elamipretida administrada por vía intravenosa (formulación clínica de SS-31) para reducir de lesión por reperfusión en pacientes con estenosis aterosclerótica grave de la arteria renal sometidos a revascularización con angioplastia renal transluminal percutánea (PTRA) [95]. Los pacientes fueron tratados antes y durante la PTRA con elamipretida (0,05 mg/kg por hora en infusión intravenosa) o placebo. En comparación con el grupo de placebo, los pacientes que recibieron elamipretida mostraron un aumento de la TFG estimada y una disminución de la presión arterial sistólica después de 3 meses.
Tempol (4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-N-oxilo o 4-hidroxi-tempo) es un nitróxido de piperidina estable que elimina los aniones superóxido y reduce la concentraciones intracelulares de Fe2+ y, por tanto, la formación de radicales hidroxilo a través de las reacciones de Fenton o Haber-Weiss [108,109]. En un modelo de lesión renal I/R en ratas, la administración de tempol antes y durante la reperfusión atenuó la disfunción renal al menos parcialmente a través de una reducción de la actividad renal de la mieloperoxidasa (MPO) y los niveles de malondialdehído (MDA) [100].
Este compuesto se encuentra actualmente bajo investigación en un ensayo clínico que evalúa su capacidad para prevenir muchas de las toxicidades asociadas con el cisplatino y el tratamiento con radiación (incluida la prevención de mucositis, nefrotoxicidad y ototoxicidad) en pacientes con cáncer de cabeza y cuello (NCT03480971). Mito-TEMPO es una combinación del antioxidante intracelular nitroxido de piperidina TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-iloxi) y el catión TPP que facilita la acumulación 1000-veces en la matriz mitocondrial y se dirige selectivamente a las ROS mitocondriales [110]. La administración de mito-TEMPO en ratas después de la reperfusión y durante 3 o 5 días consecutivos después de la cirugía restableció el nivel de ADNmt renal, la masa mitocondrial y la producción de ATP, con la consiguiente reducción de la inflamación y la lesión renal [101].
Los péptidos XJB están compuestos de 4-NH2-TEMPO, un radical nitróxido estable con propiedades antioxidantes conjugado con un fragmento de pentapéptido de gramicidina S (Leu-d-Phe ProVal-Orn), una membrana natural. Antibiótico ciclopéptido activo localizado en la membrana mitocondrial interna [111]. El más estudiado de todos los péptidos XJB es XJB-5-131. Los ratones inyectados por vía intraperitoneal con XJB-5-131 (10 mg/kg) 30 minutos antes de la isquemia y durante 3 días consecutivos después de la cirugía mostraron una disminución de la inflamación renal, la regeneración y la reparación de las células tubulares renales lesionadas, al menos parcialmente a través de la inhibición de I/ R indujo ferroptosis [102].
4.4. Medicamentos con propiedades antioxidantes
La dexmedetomidina es un agonista de los receptores adrenérgicos 2-altamente selectivo y específico con efecto sedante. En un modelo de I/R en ratas, la dexmedetomidina, administrada por vía intraperitoneal en diferentes dosis (de 10 a 100 ug/kg) al inicio de la isquemia o reperfusión o después de la cirugía, atenuó la disfunción renal, la necrosis tubular aguda y la respuesta inflamatoria al menos parcialmente a través de aumento de p38 MAPK renal, niveles de antioxidantes y mantenimiento de la autofagia [112-115].
Edaravona (3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona) es un potente eliminador de radicales hidroxilo y peroxilo. Como se informó recientemente en la literatura, la administración de edaravona (de 3 a 10 mg/kg) por vía intravenosa en un modelo de ratón con lesión I/R (mediante pinzamiento de la arteria renal) protegió contra el daño renal al reducir el estrés oxidativo, inhibir la apoptosis y mejorar Lesión mitocondrial a través de la señalización JAK/STAT [116,117]. En el futuro, la edaravona podría emplearse potencialmente en la preservación y el trasplante de órganos clínicos.
4.5. Agentes específicos de ferroptosis y mitofagia:
Además de los agentes antioxidantes antes mencionados que pueden tener un papel indirecto tanto en la ferroptosis como en la mitofagia, se han propuesto moléculas específicas para la regulación directa de estas dos vías, incluidas la ferrostatina-1 y la liproxstatina, dos inhibidores específicos de la ferroptosis que debido a su La reactividad como antioxidantes que atrapan radicales puede permitir reducir la acumulación de hidroperóxidos lipídicos [118]. Se informó que la liproxstatina -1 podía suprimir la ferroptosis en células epiteliales del túbulo proximal renal humano, en el riñón Gpx4-/- y en modelos de lesión tisular inducida por I/R [37]. Sin embargo, se deben realizar estudios adicionales (incluidos ensayos clínicos) para abordar mejor la utilidad clínica de estos agentes.
5. Conclusiones
No existen estrategias terapéuticas disponibles en la práctica clínica para frenar la aparición y el desarrollo del daño del aloinjerto inducido por la lesión I/R. Sin embargo, los datos obtenidos in vitro y en modelos animales sugieren que la modulación de la ferroptosis y la mitofagia podría representar una futura herramienta terapéutica para prevenir o ralentizar la progresión de la lesión I/R del aloinjerto. Además, algunos de los componentes de ambos mecanismos biológicos podrían proponerse como biomarcadores de diagnóstico temprano novedosos (y no invasivos) para las complicaciones del aloinjerto inducidas por lesiones I/R (principalmente función retrasada del injerto).
Contribuciones de los autores: SG, VV, FS, VC y GZ buscaron en la literatura y escribieron el manuscrito. ER, GSN y GS contribuyeron al análisis de la literatura y revisaron el manuscrito. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.
Financiamiento: Esta investigación no recibió financiamiento externo.
Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Referencias
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