La mitocondria: un objetivo prometedor para la enfermedad renal

Abstracto:La disfunción mitocondrial es importante en la patogénesis devarias enfermedades renalesy las mitocondrias sirven potencialmente como objetivos terapéuticos que requieren más investigación. Alteraciones enbiogénesis mitocondrial, desequilibrio entre los procesos de fusión y fisión que conducen afragmentación mitocondrial, estrés oxidativo, liberación de citocromoc y el ADN mitocondrial, lo que resulta en apoptosis, mitofagia y defectos enmetabolismo energéticoson los mecanismos fisiopatológicos clave que subyacen al papel dedisfunción mitocondrialenenfermedades renales. Actualmente, varias estrategias se dirigen a las mitocondrias para mejorar la función renal y el tratamiento renal. Los agentes utilizados en estas estrategias se pueden clasificar como activadores de la biogénesis, inhibidores de la fisión, antioxidantes, inhibidores de mPTP y agentes que mejoran la mitofagia y fármacos protectores de la cardiolipina. Varios fármacos hipoglucemiantes, como los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1-RA) y los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa-2 (SGLT-2) ​​son También se sabe que influye en estos mecanismos. En esta revisión, delineamos el papel de la disfunción mitocondrial en la enfermedad renal, las opciones de tratamiento actuales dirigidas a las mitocondrias que afectan los riñones y el papel futuro de las mitocondrias en la patología renal.

Palabras clave:disfunción mitocondrial; Lesión renal aguda; enfermedad renal crónica

HAGA CLIC AQUÍ PARA OBTENER CISTANCHE DE ALTA CALIDAD PARA PROTEGER EL RIÑÓN

1. Introducción

La lesión renal aguda (IRA) es lapérdida repentina de la función renalcon un aumento de la creatinina y del nitrógeno ureico en sangre (BUN) que se produce en unas pocas horas o unos días [1]. Además de los riñones, la IRA también puede afectar negativamente a otros sistemas de órganos, incluidos el cerebro, el corazón y los pulmones, provocando una morbilidad significativa [2]. La enfermedad renal crónica (ERC) se define por trastornos en la estructura o función del riñón que duran un largo período de tiempo (es decir, tres meses o más) [3]. Las etiologías de la ERC incluyen diabetes, hipertensión, glomerulonefritis, nefritis tubulointersticial crónica, enfermedades hereditarias o quísticas, enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares [4,5]. La IRA y la ERC están estrechamente relacionadas en el sentido de que la IRA contribuye de manera importante al desarrollo de la ERC y la ERC predispone a los pacientes a la IRA [3]. Ambas condiciones representan un problema de salud pública global y, por lo tanto, es necesaria una mejor comprensión de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a la IRA y la ERC para mejorar nuestras estrategias terapéuticas y desarrollar nuevos agentes para estas enfermedades.

El riñón tiene el segundo nivel más alto de mitocondrias y uso de oxígeno después del corazón y, por lo tanto, es uno de los órganos del cuerpo humano que más energía necesita [3,6]. Las mitocondrias son orgánulos intracelulares que son cruciales en la generación de trifosfato de adenosina (ATP), la regulación de diversos procesos catabólicos y anabólicos, el mantenimiento del calcio intracelular, la homeostasis redox y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), la termogénesis y la regulación de proliferación y vías apoptóticas intrínsecas [3,7]. Por tanto, el mantenimiento adecuado de las mitocondrias es fundamental para el funcionamiento normal de las células.

La disfunción mitocondrial tiene un papel importante en la patogénesis de diversas enfermedades renales y las mitocondrias sirven potencialmente como objetivos terapéuticos que requieren más investigación. Las alteraciones en la biogénesis mitocondrial, el desequilibrio entre los procesos de fusión y fisión que conducen a la fragmentación mitocondrial, el estrés oxidativo, la liberación de citocromo c y ADN mitocondrial que resulta en apoptosis, mitofagia y defectos en el metabolismo energético son las principales áreas de investigación sobre el papel de la disfunción mitocondrial en enfermedades renales [3,7]. Recientemente han surgido varios agentes que se dirigen a diferentes procesos mitocondriales como posibles enfoques terapéuticos en la patología renal. Según sus mecanismos, estos compuestos se pueden clasificar como activadores de la biogénesis, inhibidores de la fisión, antioxidantes, inhibidores del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP), así como agentes que mejoran la mitofagia y fármacos que protegen la cardiolipina [3,7]. Además, varios fármacos hipoglucemiantes, como los inhibidores del cotransportador-2 de sodio y glucosa (SGLT-2) ​​y los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1-RA ) han demostrado actuar sobre estos procesos mitocondriales [8].

En esta revisión, delineamos el papel de las mitocondrias en la enfermedad renal. Inicialmente explicamos los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a la disfunción mitocondrial en la enfermedad renal. Luego discutimos los posibles enfoques terapéuticos que se dirigen a diferentes procesos mitocondriales para preservar y restaurar la función mitocondrial, así como mejorar el tratamiento de pacientes con enfermedades renales, al tiempo que destacamos los ensayos clínicos actuales que investigan estas terapias dirigidas a las mitocondrias. Además, explicamos los novedosos avances en la medicina mitocondrial.

2. Las mitocondrias como regulador clave de la enfermedad renal: la base fisiopatológica

La disfunción mitocondrial se ha relacionado recientemente con la fisiopatología de diversas formas de enfermedades renales y potencialmente proporciona un enfoque alternativo para el tratamiento de la patología renal. Las alteraciones en la biogénesis mitocondrial, los desequilibrios entre los procesos de fusión y fisión que conducen a la fragmentación mitocondrial, el estrés oxidativo, la liberación de citocromo c y ADN mitocondrial que resulta en apoptosis, mitofagia y defectos en el metabolismo energético son los principales focos de investigación sobre el papel de la disfunción mitocondrial en enfermedades renales. Es importante destacar que la disfunción mitocondrial estructural y funcional ocurre significativamente antes que cualquier disfunción renal detectable, como lo demuestra la detección de defectos de la ultraestructura mitocondrial 3 h después de la inyección de glicerol que persiste hasta 144 h en modelos de ratones con LRA inducida por glicerol [9,10]. . Además, se ha demostrado que la protección mitocondrial a través de diversos mecanismos protege contra la IRA si se administra antes del inicio de la lesión renal o protege contra la transición de la ERC si se administra después de una lesión renal [11-13]. Por lo tanto, la apreciación de la dinámica mitocondrial es de suma importancia para una mejor comprensión, prevención y tratamiento de las enfermedades renales (Figura 1).

2.1. Alteraciones de la biogénesis mitocondrial

El coactivador gamma 1-alfa (PGC-1) del receptor activado por proliferador de peroxisomas, un mediador crucial del metabolismo y la biogénesis mitocondrial, se ha implicado en la fisiopatología de la IRA y la ERC. PGC-1 se expresa predominantemente en la corteza renal y en la unión corticomedular, áreas del riñón con mayor demanda metabólica y respiración celular [14]. PGC-1 participa directamente en la regulación de múltiples factores de transcripción que participan en la biogénesis y el metabolismo mitocondrial, incluido el receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR), el receptor de hormonas esteroides ERR1, la proteína represora transcripcional YY1, el factor nuclear eritroide { {10}}factor 2 relacionado (NRF2) y factor respiratorio nuclear 1 (NRF1) [15]. PGC-1 se ha implicado en la fisiopatología de la IRA, la transición de IRA a ERC y la ERC a través de sus efectos sobre la fosforilación oxidativa, la betaoxidación de ácidos grasos y la biogénesis mitocondrial [16].

Figura 1. Las vías fisiopatológicas en la disfunción mitocondrial en las enfermedades renales, incluida la biogénesis mitocondrial anormal, el desequilibrio de fusión-fisión, el ADN mitocondrial (ADNmt) que actúa como patrones moleculares asociados a daños (DAMP), la respuesta de proteínas desplegadas, el estrés oxidativo y la mitofagia anormal. PTEN, quinasa 1 inducida; ADNmt, ADN mitocondrial; SODsuperóxido dismutasa; GSH, glutatión; SRT1, sirtuina 1; PGC-la, coactivador 1 alfa del receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas; PPAR-a, receptor alfaERR1 activado por proliferador de peroxisomas, receptor 1 relacionado con estrógenos; NRE, factor respiratorio nuclear; MFN, mitofusina; OPAl, atrofia óptica proteica 1; DRP1, proteína 1 relacionada con la dinamina; UPR, respuesta de proteína desplegada; DAMP, patrones moleculares asociados a daños; cGAS, GMP-AMP sintasa cíclica; ROS, especies reactivas de oxígeno; Cytoc, citocromo c; y TRAP1, proteína 1 asociada al receptor del factor de necrosis tumoral. Las flechas que apuntan hacia arriba indican "aumento". las flechas hacia abajo indican "disminución".

2.1.1. PGC-1 y IRA

La disfunción mitocondrial se detecta casi universalmente en el contexto de IRA, mientras que la oxigenación tisular no parece alterarse en tales casos [14]. La inflamación mitocondrial es una característica común y temprana de la isquemia renal, mientras que la mayoría de las formas de IRA, incluidas las tóxicas, inflamatorias e isquémicas, se han asociado con la acumulación cortical de triglicéridos que eventualmente puede convertirse en peroxidación [17-19]. Las características más comunes incluyen disminución de la fusión y aumento de la fragmentación de las mitocondrias, aumento de la liberación de citocromo C y ROS y exacerbación de la apoptosis, alteración de la producción de proteínas de la cadena de transporte de electrones, alteración de la despolarización de la membrana interna mitocondrial y disminución de la nicotinamida adenina dinucleótido mitocondrial. (NAD+) niveles [20-23]. Estos cambios en la dinámica mitocondrial pueden prevenirse o reducirse mediante la activación de la sirtuina 1 (SIRT1) o la supresión de la proteína 1 relacionada con la dinamina mediadora de fisión 1 (DRP1), como lo demuestra un estudio realizado en modelos murinos de IRA inducida por cisplatino, en los que la adenosina El agonista de la proteína quinasa activada por monofosfato (AMPK) 5-aminoimidazol4-carboxamida-1- -D-ribofuranósido (AICAR), o el agente antioxidante ALCAR, han restaurado tanto la expresión de SIRT3 como la función renal [21, 24]. Además, los modelos murinos knockout para SIRT3- experimentaron formas más graves de IRA cuando se les administró cisplatino [21].

Se ha demostrado que la expresión de PGC-1 se reduce en el contexto de IRA junto con sus moléculas posteriores, como lo demuestran estudios realizados en modelos de ratones sépticos, que demuestran una correlación directa entre los niveles de expresión y el grado de agresión que se revierte. por la resolución del insulto [14]. Además, los estudios han demostrado que los modelos de ratones knockout para PGC-1 son más susceptibles a la IRA por diversas causas, mientras que la sobreexpresión específica de los túbulos renales de PGC-1 se ha relacionado con la resistencia a la IRA, especialmente en casos de infección inducida por cisplatino. IRA y lesión por isquemia-reperfusión [25-27]. De manera similar, los activadores anteriores de PGC-1, incluido AICAR, que es una pequeña molécula activadora de AMPK, y el resveratrol, que es un activador de sirtuina, han reducido la gravedad de la IRA [28-30]. Los niveles de dichos activadores de PGC-1 también se reducen en la IRA como se esperaba [31,32].

2.1.2. PGC-1 y enfermedades glomerulares

La regulación de PGC-1 se ha investigado ampliamente en pacientes y modelos animales de enfermedades glomerulares, especialmente enfermedad renal diabética. Las muestras de corteza renal de pacientes con enfermedad renal diabética demuestran una expresión reducida de PGC-1 que puede ser atribuible a la regulación negativa de los reguladores de PGC-1, como las sirtuinas y FOXO1 [33–35]. Los estudios de secuenciación de ARN revelaron que a través de la expresión de un ARN largo no codificante, denominado gen 1 regulado positivamente por taurina (Tug1), se redujo un activador anterior de PGC-1 en los glomérulos y podocitos diabéticos, mientras que los podocitos específicos la sobreexpresión de Tug1 dio como resultado cambios histológicos mejorados en respuesta a la hiperglucemia [36]. Otro mediador de PGC-1 en la enfermedad renal diabética es la PKM2, una enzima que cataliza el último paso de la glucólisis, que está regulada negativamente en estos pacientes, mientras que los modelos animales knockout para PKM2-específicos de podocitos mostraron peores características histopatológicas [ 37].

Como la activación de las vías descendentes de PGC-1 da como resultado una reducción de la proteinuria a través de una mayor expresión de nefrina y sinaptopodina, se ha investigado el papel potencial de PGC- 1 en modelos de ratón con síndrome nefrótico [38,39]. Además, PGC-1 se ha implicado en la fisiopatología de la fibrosis renal a través de diversas vías [40-42]. Sin embargo, existe una clara necesidad de estudios futuros para una mejor comprensión de la fisiopatología subyacente exacta.

2.2. Desequilibrio de fusión-fisión mitocondrial

La fragmentación mitocondrial a través del desequilibrio entre los procesos de fusión y fisión es un evento clave en la fisiopatología de la IRA, la transición de IRA a ERC y la ERC. La fisión mitocondrial tiene un papel durante la división celular y la apoptosis, mientras que la fusión mitocondrial participa en la optimización de la función mitocondrial y la reducción del estrés de los orgánulos [43]. La fisión mitocondrial se inicia mediante el reclutamiento de DPP-1 en la membrana mitocondrial externa a través de sus receptores, el factor de fisión mitocondrial (MFF), la proteína de dinámica mitocondrial MID49 y/o MID51 en la unión entre las mitocondrias y el retículo endoplásmico, seguido de la oligomerización. de DPP-1 para formar una estructura similar a un anillo para constreñir y facilitar la fisión junto con dinamin-2 [44-46]. Por otro lado, la fusión mitocondrial implica la fusión de membranas externas facilitada por mitofusina-1 y 2 (MFN-1/2) y la fusión de membranas internas mediada por OPA1 [47].

La proteína DPP-1, que participa en la fisión de las mitocondrias, está regulada positivamente, mientras que dos proteínas, a saber, MFN y OPA1, que participan en la fusión mitocondrial, están reguladas negativamente en las enfermedades renales [11,48]. Además, la oligomerización de Bax y Bak seguida de la interacción con la membrana externa mitocondrial da como resultado un aumento de la permeabilidad de la membrana externa mitocondrial y la liberación de factores proapoptóticos, como el citocromo c [49-51]. Las modificaciones farmacológicas o genéticas que previenen la fragmentación mitocondrial han demostrado ser renoprotectoras en modelos animales de IRA en respuesta a isquemia-reperfusión o agentes nefrotóxicos [12,52–54]. De manera similar, se ha informado que la fragmentación mitocondrial es un marcador potencial para la evaluación de la progresión de la enfermedad en la poliquistosis renal autosómica dominante en modelos animales [55].

2.3. ADN mitocondrial como DAMP

El ADN mitocondrial (ADNmt) liberado como resultado de la fragmentación mitocondrial actúa como una molécula de patrones moleculares asociados a daños (DAMP) y conduce a la activación de respuestas inmunes innatas y adaptativas y a la infiltración de tejido a través de células inflamatorias [56]. El ADNmt conduce a la activación de la vía estimuladora de los genes de interferón (STING) de guanosina monofosfato cíclico-monofosfato de adenosina (GMP-AMP) sintasa (cGAS), que provoca una respuesta de proteína desplegada [33,57,58]. Esta respuesta da como resultado la activación de mPTP que conduce a la apoptosis y la liberación de interferón gamma, lo que resulta en la infiltración de tejidos a través de macrófagos proinflamatorios [56].

Además, el ADNmt es altamente vulnerable al estrés oxidativo, principalmente debido a su falta de protección de histonas y su ubicación cercana a la producción de ROS. La mitofagia y la autofagia son vías predominantes de degradación del ADNmt, aunque no son las únicas vías [59]. Se ha demostrado que el ADNmt oxidado está dañado en modelos animales con lesiones por isquemia-reperfusión poco después de la reperfusión, IRA inducida por sepsis y IRA inducida por cisplatino, lo cual es evidente por los niveles elevados de 8-hidroxi-2- desoxi guanosina como marcador de daño oxidativo del ADN [60-63].

2.4. mitofagia

La mitofagia es un proceso de autofagia selectiva en el que se eliminan las mitocondrias disfuncionales acumuladas. La primera señal es la pérdida del potencial de la membrana interna mitocondrial [64]. Después del daño mitocondrial, la serina/treonina-proteína quinasa PINK1, que se importa constitutivamente a la matriz mitocondrial, se recluta en la membrana mitocondrial externa. PINK1 acumulado recluta moléculas de parkina en la membrana mitocondrial externa y promueve su actividad ligasa E3 a través de la fosforilación, lo que resulta en la construcción de cadenas de poliubiquitina en la membrana externa que actúan como un sitio de unión potencial para las proteínas involucradas en el proceso de autofagia/mitofagia [65, 66].

Los efectos de las lesiones por isquemia-reperfusión en modelos de ratón, en los que 30 min de isquemia renal bilateral van seguidos de 24 h de reperfusión, han sido controvertidos. Aunque un estudio reveló que tal lesión produce un aumento en el proceso de autofagia caracterizado por la cantidad de mitocondrias engullidas en los autofagosomas y la cantidad de proteínas mitocondriales degradadas en las células del túbulo renal proximal, otro estudio demostró resultados contradictorios al afirmar una disminución en la autofagia y mitofagia [67-69]. La regulación positiva de la mitofagia se ha demostrado en modelos animales de IRA inducida por agentes nefrotóxicos o por sepsis [70,71]. Los modelos de ratones knockout para Parkin demuestran peores resultados histopatológicos y clínicos después de la exposición al cisplatino o al medio de contraste o a la sepsis [72].

El papel de la mitofagia en la ERC también ha sido evaluado en múltiples estudios. Se han demostrado reducciones en la formación de vesículas autofágicas junto con la regulación negativa de PINK1 y la expresión de parkina en modelos de enfermedad renal diabética en ratones [73,74]. La expresión de otra molécula, la optineurina, que induce mitofagia y, por lo tanto, conduce a reducciones en la formación de ROS y respuestas proinflamatorias, se reduce en pacientes con enfermedad renal diabética, como lo demuestran las muestras de biopsia [75]. De manera similar, se ha ilustrado el deterioro de la mitofagia en podocitos cuando se exponen a un ambiente con alto contenido de glucosa o en muestras de modelos de ratones con enfermedad renal diabética inducida por estreptozotocina [76,77]. Además, la mitofagia defectuosa también se ha implicado en la fisiopatología de la enfermedad renal crónica no diabética [78,79].

Aunque la mitofagia se ha percibido como un mecanismo protector mediante la eliminación de mitocondrias defectuosas sin la liberación de moléculas proapoptóticas o proinflamatorias, incluido el citocromo c o el ADNmt, puede volverse disfuncional a medida que avanza la enfermedad renal.

2.5. Estrés oxidativo y defensa antioxidante

Las principales enzimas antioxidantes incluyen la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa, la peroxiredoxina y la glutatión peroxidasa [80]. Las enzimas antioxidantes se regulan a la baja y se inhiben en respuesta a la lesión por isquemia-reperfusión, como lo muestra un modelo de fibrosis renal en ratones, mientras que la suplementación con agentes miméticos de SOD desde el día 2 al 14 da como resultado una reducción de la fibrosis renal [81]. Se han demostrado hallazgos similares de reducción de la fibrosis renal en modelos animales de IRA inducida por cisplatino mediante agentes miméticos de SOD [82]. Además, la formación excesiva de ROS y los mecanismos antioxidantes defectuosos también conducen a daños estructurales a las proteínas y membranas mitocondriales, lo que provoca la liberación del contenido mitocondrial al citosol o un mayor deterioro de las enzimas antioxidantes. Se ha demostrado que otra enzima antioxidante, denominada catalasa y ubicada en los peroxisomas, se reduce en modelos de IRA mediante una reducción en el número y la función de los peroxisomas, y puede ser reversible mediante la administración de sobreexpresión de NAD específica del túbulo proximal. -proteína desacetilasa dependiente SIRT1 [83,84]. Además, la cardiolipina se encuentra en la membrana mitocondrial interna, impidiendo la liberación de citocromo c al citosol, que se peroxida y se vuelve disfuncional en respuesta al estrés oxidativo [85]. Se ha demostrado que una molécula que se une selectivamente a la cardiolipina y previene su peroxidación, concretamente el péptido 31 de Szeto-schiller (SS-31), protege contra varios tipos de IRA y la transición de IRA a ERC [86 ,87].

Además de sus funciones destructivas, las ROS formadas dentro de las mitocondrias tienen el potencial de regular múltiples vías de señalización, incluida la activación de la vía del inflamasoma NLRP3-. Esto conduce a una respuesta inflamatoria, que incluye la liberación de citocinas y el reclutamiento de células inmunitarias proinflamatorias en el tejido, el factor 1 inducible por hipoxia (HIF1) que conduce a la angiogénesis y la vía del factor de crecimiento transformante (TGF) que conduce al tejido. fibrosis [88-90].

2.6. Respuesta de proteína desplegada

Las proteínas mitocondriales están codificadas tanto por el ADN nuclear como por el mitocondrial y dichas proteínas son propensas a degenerarse debido principalmente al estrés oxidativo. De manera similar al sistema de regulación de proteínas citosólicas, el sistema de control de proteínas mitocondriales depende de las proteínas chaperonas involucradas en el plegamiento de proteínas y de las proteasas que eliminan proteínas no deseadas [91]. Las mutaciones en el gen TRAP1 que codifica una proteína chaperona mitocondrial, que se expresa altamente en los túbulos proximales y en la gruesa rama ascendente de Henle, están implicadas en la fisiopatología de diversas anomalías congénitas de los riñones y el tracto urinario, como la asociación VACTERL [92] . Además, se han informado alteraciones en la expresión de TRAP1 en modelos animales de IRA [93,94]. Sin embargo, los estudios que investigan el papel de las respuestas de las proteínas desplegadas mitocondriales en la fisiopatología de los trastornos renales son prematuros y la necesidad de estudios futuros es clara.

Servicio de apoyo de Wecistanche: el mayor exportador de cistanche de China:

Correo electrónico:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Comercio:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop