La oxitocina promueve la regeneración hepática en ratones ancianos
Aug 02, 2023
RESUMEN
El envejecimiento del hígado deteriora la capacidad de regeneración de los hepatocitos. Estudios recientes han encontrado que la oxitocina (OT) juega un papel importante en la promoción de la reparación de tejidos y el mantenimiento de la diferenciación y regeneración de las células madre. Aquí, informamos que los receptores OT, que se encuentran específicamente en los hepatocitos, disminuyen con el envejecimiento en humanos y ratones. Curiosamente, el nivel de OT en suero también disminuye con la edad. En particular, OT promueve la regeneración de hepatocitos solo en ratones viejos pero no en ratones jóvenes in vitro e in vivo. Otros estudios revelan que la OT promueve la autofagia en hepatocitos de ratón AML12 o en ratones envejecidos después de una hepatectomía parcial o con lesión hepática aguda inducida por CCl4-. En conclusión, la OT promueve la regeneración del hígado, especialmente en ratones de edad avanzada, lo que puede lograrse mediante la promoción de la autofagia. Todos estos resultados respaldan la posibilidad de que la OT y su análogo sean un potente fármaco antienvejecimiento y promuevan el rejuvenecimiento del hígado.
El glucósido de cistanche también puede aumentar la actividad de SOD en los tejidos del corazón y el hígado, y reducir significativamente el contenido de lipofuscina y MDA en cada tejido, eliminando de manera efectiva varios radicales de oxígeno reactivos (OH-, H₂O₂, etc.) y protegiendo contra el daño causado en el ADN. por radicales OH. Los glucósidos de feniletanoide de Cistanche tienen una fuerte capacidad de eliminación de radicales libres, una mayor capacidad reductora que la vitamina C, mejoran la actividad de SOD en la suspensión de esperma, reducen el contenido de MDA y tienen un cierto efecto protector sobre la función de la membrana del esperma. Los polisacáridos de cistanche pueden mejorar la actividad de SOD y GSH-Px en eritrocitos y tejidos pulmonares de ratones experimentalmente senescentes causados por D-galactosa, así como reducir el contenido de MDA y colágeno en pulmón y plasma, y aumentar el contenido de elastina, han un buen efecto de eliminación de DPPH, prolonga el tiempo de hipoxia en ratones senescentes, mejora la actividad de SOD en suero y retrasa la degeneración fisiológica del pulmón en ratones experimentalmente senescentes Con degeneración morfológica celular, los experimentos han demostrado que Cistanche tiene una buena capacidad antioxidante y tiene el potencial de ser un fármaco para prevenir y tratar las enfermedades del envejecimiento de la piel. Al mismo tiempo, el echinacósido en Cistanche tiene una capacidad significativa para eliminar los radicales libres DPPH y tiene la capacidad de eliminar las especies reactivas de oxígeno y prevenir la degradación del colágeno inducida por los radicales libres, y también tiene un buen efecto de reparación en el daño del anión de radicales libres de timina.
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INTRODUCCIÓN
Con el aumento de la edad, el envejecimiento de los órganos es un proceso irresistible. El envejecimiento conduce a un desequilibrio en la homeostasis de los tejidos de los mamíferos y a una gran disminución de la capacidad de regeneración de los órganos. La hipótesis de la ciencia geriátrica sugiere que el envejecimiento es el principal factor de riesgo modificable para la mayoría de las enfermedades crónicas (Hodes et al., 2016). Como el órgano parenquimatoso más grande, muchos estudios han sugerido que el hígado mostró diferencias significativas en las funciones fisiológicas, así como en el desarrollo y pronóstico de la enfermedad a diferentes edades. El hígado envejecido disminuye en volumen, además de que la calidad de los hepatocitos funcionales también disminuye (Wakabayashi et al., 2002). El hígado envejecido provoca disfunción sintética y metabólica (Tietz et al., 1992), que también es un factor de riesgo para la progresión de la fibrosis de la hepatitis C y el mal pronóstico de la hepatitis alcohólica (Poynard et al., 2001; Forrest et al., 2005). Aumenta la incidencia de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (Amarapurkar et al., 2007; Park et al., 2006). Además, el riesgo de ciertas enfermedades relacionadas con la senilidad, como la diabetes, la arteriosclerosis, la artritis y las enfermedades neurodegenerativas, puede aumentar debido a la disfunción de las células endoteliales sinusoides hepáticas (Lsec) en el hígado que envejece (Baynes, 2001). En el hígado anciano, la incidencia de complicaciones de la enfermedad hepática alcohólica es mayor que en otros grupos de edad. Además, el envejecimiento del hígado acelera la progresión de la fibrosis hepática, la cirrosis y el carcinoma hepatocelular después de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) (Poynard et al., 2001; Thabut et al., 2006; Ryder et al., 2004). En el campo del trasplante hepático, las incidencias de disfunción hepática primaria e insuficiencia posoperatoria tardía en donantes de edad avanzada son relativamente altas, y la tasa de supervivencia de un año de los pacientes que reciben un trasplante de hígado de donantes de edad avanzada es claramente menor que la de los controles (Serrano et al. ., 2010). Las diferencias anteriores indican que el hígado anciano y el hígado joven tienen diferentes efectos sobre los resultados clínicos de las enfermedades. Por lo tanto, es de gran importancia promover la regeneración de las células del envejecimiento del hígado para mejorar la masa del hígado de los ancianos y retrasar la progresión de las enfermedades relacionadas con el hígado.
La oxitocina (OT) es un nonapéptido que contiene un enlace disulfuro interno. Tradicionalmente se cree que es sintetizado por el núcleo supraóptico y el núcleo paraventricular del hipotálamo, transportado a lo largo del axón a la pituitaria posterior y liberado a la circulación sanguínea, promoviendo la contracción del músculo liso entre el útero y el lóbulo mamario para regular el parto y la lactancia. Estudios recientes han encontrado que la OT puede ser sintetizada y liberada por muchos órganos periféricos como el corazón (Jankowski et al., 1998), el útero (Friebe-Hoffmann et al., 2007) y el timo (Geenen et al., 1987) ; además, el sistema nervioso central y los receptores OT (OTR) se expresan en las superficies celulares de estos órganos. Además, la TO puede promover la reparación del miocardio isquémico (Houshmand et al., 2009), la diferenciación y regeneración de células madre de fibroblastos (Elabd et al., 2008) y células madre del músculo esquelético (Elabd et al., 2014). La inyección subcutánea de OT puede restaurar la regeneración muscular en ratones envejecidos al mejorar la función de las células madre musculares envejecidas (Elabd et al., 2014). Otro estudio también demuestra que la administración subcutánea de OT puede revertir la pérdida ósea y reducir la adiposidad de la médula ósea en ratones y ratas ovariectomizados (Elabd et al., 2008). Por lo tanto, especulamos que OT puede desempeñar un papel en la promoción de la regeneración de los hepatocitos envejecidos. Para probar esta hipótesis, utilizamos organoides de hígado de ratón cultivados y dos modelos de ratón de uso común para explorar si OT puede promover la regeneración del hígado y revertir la senescencia celular del hígado.
RESULTADOS
Los OTR se expresaron específicamente en los hepatocitos, mientras tanto, los niveles séricos de OT y OTR disminuyen con la edad en ratones y humanos.
Para detectar si los OTR se expresan específicamente en hepatocitos, probamos la expresión de OTR en ratones macho C57BL/6 y hepatocitos de hígado humano, línea celular AML12 (hepatocitos de ratón) y organoides hepáticos de ratón. El análisis de transferencia Western sugirió que los OTR se expresaron específicamente en los hepatocitos, pero no en las células no parenquimatosas ni en las células epiteliales de los conductos biliares (Figuras 1A–1D). Luego, probamos las características de expresión de los OTR por inmunofluorescencia. Los OTR se distribuyeron principalmente en los hepatocitos (fluorescencia roja) pero no en SOX9 más células epiteliales del conducto biliar (fluorescencia verde) (Figuras 1E y 1F) o GFAP más células estrelladas hepáticas (fluorescencia roja) (Figura 1G). Cada vez hay más evidencia que muestra que la OT es una hormona circulante específica de la edad, es decir, a medida que aumenta la edad, el nivel sérico de OT y la expresión de OTR en las células madre musculares también disminuyen (Elabd et al., 2014). Por lo tanto, inferimos que los OT u OTR séricos en el hígado tenían las mismas características que los del músculo. Para confirmar esta hipótesis, analizamos el nivel sérico de OT y la expresión de OTR en el hígado, de humanos (21–74 años) y ratones (2-3 meses y 24 meses). Los resultados muestran que la expresión de OTR en ratones de 24- meses de edad fue significativamente menor que en ratones de 2- meses de edad y que la expresión de OTR en el hígado disminuyó con la edad en humanos (Figuras 1H y 1I ). De manera similar, el nivel de OT en ratones de 24-meses fue significativamente más bajo que en ratones de 2-meses, al igual que el nivel de OT en suero humano (Figura 1I). Estos resultados sugieren que el envejecimiento del hígado está asociado con una disminución en la intensidad de la señal OT/OTR.
OT promovió la proliferación de hepatocitos de ratón y mejoró el crecimiento de organoides hepáticos de ratón
Para ayudar a dilucidar el papel de la OT en la regeneración del hígado, en primer lugar, investigamos los efectos de diferentes concentraciones de OT ({{0}} Mol/L10-4 Mol/L) en la proliferación de la línea celular AML12 por ensayo CCK-8. En comparación con el grupo de control, OT promovió la proliferación de células AML12 en el rango de concentración de (10-7 Mol/L~10-4 Mol/L, Figura 2A). A continuación, generamos organoides hepáticos de ratón 3-D y observamos los efectos de diferentes dosis de OT (10-8Mol/L~10-4 Mol/L) en la regeneración del hígado a las 0h, 12h, 36h y 72h (5-6 pocillos/grupo). Estos resultados muestran que, en comparación con el grupo de control, OT promueve el crecimiento de organoides de hígado de ratón en el rango de concentración de (10-8Mol/L~10-5 Mol/L); sin embargo, una alta concentración de OT (10-4Mol/L) no afecta el crecimiento de los organoides (Figura 2B). En una palabra, nuestros resultados indican que OT puede promover la proliferación de hepatocitos y mejorar el crecimiento de organoides hepáticos in vitro.
OT mejora la regeneración del hígado después de la hepatectomía parcial en ratones de edad avanzada
Se sabe que la OT tiene grandes efectos en la promoción de la reparación de tejidos y el mantenimiento de la diferenciación y regeneración de células madre (Houshmand et al., 2009; Elabd et al., 2008, 2014). Nos preguntamos si la OT puede mejorar la regeneración del hígado y revertir la senescencia celular del hígado. Como se muestra en el diagrama esquemático de la Figura 3A, se usaron ratones macho C57BL/6 de 2 a 3 meses y 12 meses para construir un modelo de regeneración hepatectomía-hígado parcial. Las concentraciones séricas de OT de ratones jóvenes y viejos aumentaron después de la inyección intraperitoneal de OT (Figura 3B). Curiosamente, la OT exógena no tuvo un efecto significativo sobre la regeneración del hígado en ratones jóvenes después de 20 días consecutivos de tratamiento. Sin embargo, la OT exógena puede aumentar el peso del hígado remanente de ratones de edad avanzada (Figuras 3C–3E). La tinción con hematoxilina-eosina (HE) también muestra que la OT exógena puede mejorar el estado hepático de los ratones de edad avanzada (Figura 3F). Después del tratamiento con OT exógena, se redujo la infiltración de células inflamatorias en el hígado de ratones viejos y se redujo el grado de esteatosis. A continuación, examinamos los efectos de la OT exógena sobre la proliferación y el ciclo celular después de la hepatectomía parcial en ratones. Los resultados muestran que la OT exógena puede afectar la proliferación hepática y el ciclo celular en ratones ancianos después de la cirugía, pero no tiene efecto en ratones jóvenes (Figuras 3G y 3H). Estos resultados sugieren que la OT exógena aumenta el peso residual del hígado al mejorar la regeneración residual del hígado en ratones de edad avanzada.
La OT exógena mejoró la regeneración del hígado y mejoró la lesión hepática aguda inducida por CCl4-
Como se muestra en el diagrama esquemático de la Figura 4A, se usaron ratones macho C57BL/6 de 2–3 meses y 12 meses para construir un modelo de lesión hepática inducida por CCl4-. El nivel de OT en suero en el grupo de OT fue más alto que en el grupo de control o en el grupo de CCl4 (Figura 4B). En comparación con el grupo de control y el grupo OT, la hinchazón del hígado se vuelve pálida y la tensión de la cápsula hepática aumenta en el grupo CCl4 (Figuras 4C y 4D). La tinción HE mostró que el grupo OT tenía menos esteatosis hepática, daño de la estructura del cordón hepático debilitado y reacción inflamatoria que en el grupo CCl4 (Figura 4E). Además, la OT exógena puede promover la proliferación hepática y el ciclo celular después de una lesión hepática aguda en ratones, especialmente en 12 meses (Figuras 4F y 4G). Además, la OT también atenuó el aumento inducido por CCl4-en la concentración de AST y ALT en suero detectado por el kit de ensayo de aminotransferasa (Figura 4H). Se sabe que CYP2E1 se considera una molécula efectora importante para la toxicidad inducida por CCL4-(Robin et al., 2002). En este estudio, encontramos que la OT exógena redujo en gran medida el aumento de CYP2E1 inducido por CCL4-en ratones de edad avanzada (Figura 4I).
Efecto de la OT sobre la actividad de autofagia en hígado de ratón
Una gran cantidad de estudios han demostrado que la autofagia desempeña un papel importante en la reversión del envejecimiento celular y que un aumento de la autofagia puede retrasar el envejecimiento y prolongar la longevidad (Rubinsztein et al., 2011). Primero, estudiamos los niveles básicos de autofagia en tejidos hepáticos de ratones jóvenes (2-3 meses) y viejos (24 meses). De acuerdo con los niveles de expresión de OT en suero y OTR en hígado en las Figuras 1H y 1G, la actividad de autofagia del hígado de ratón también disminuye con la edad. A continuación, examinamos el efecto de OT en la actividad de autofagia de las líneas celulares de hígado de ratón. En comparación con el grupo de control, la OT exógena promovió el nivel de autofagia en las líneas celulares AML12 (Figuras 5B y 5C). Nuestros estudios in vivo, ya sea el modelo de hepatectomía-regeneración hepática parcial o el modelo de lesión hepática aguda CCl4, también confirmaron que la OT exógena mejoró en gran medida la actividad autofágica del hígado de edad avanzada más que la del hígado de ratones jóvenes (Figuras 5D–5G). En conjunto, los resultados anteriores indican que la OT puede promover la regeneración de las células hepáticas al mejorar la autofagia celular.
DISCUSIÓN
El envejecimiento hepático se acompaña de una disminución del volumen total del órgano y del flujo sanguíneo, así como de cambios a nivel celular, como aumento del estrés oxidativo, reducción del número y disfunción de las mitocondrias, senescencia celular acelerada y capacidad regenerativa reducida de todos los tipos de células hepáticas, incluyendo hepatocitos, células estrelladas hepáticas, células de Kupffer, células endoteliales sinusoidales hepáticas. La OT es conocida por su papel en la lactancia, el parto y el comportamiento social que promueve la confianza y la combinación (Soloff et al., 1977; Lee et al., 2009). Trabajos recientes han sugerido el papel de la TO en la prevención de la osteoporosis y la obesidad (Beranger et al., 2014; Takayanagi et al., 2008). El nivel de OT disminuye después de la ovariectomía, lo cual es similar al envejecimiento hormonal (Takayanagi et al., 2008). Nuestro presente estudio también revela que el nivel de suero OT disminuye con la edad. Se sabe que la OT contribuye al rejuvenecimiento de varios tipos de células, incluida la estimulación de la migración y el potencial regenerativo y terapéutico de diferentes tipos de células madre (Houshmand et al., 2009; Elabd et al., 2008, 2014). Curiosamente, encontramos que los OTR se ubicaron específicamente en los hepatocitos de ratones y humanos. En particular, la expresión de OTR también disminuye con la edad, lo que sugiere que la vía de señalización de OT puede desempeñar un papel en la senescencia del hígado. Hay dos tipos de regeneración del hígado en los mamíferos. El primer tipo de regeneración hepática ocurre después de una lesión leve o una hepatectomía parcial. Los hepatocitos maduros restantes masivos ingresan al ciclo celular sin una desdiferenciación aparente a un estado similar al de células madre/progenitoras (Miyajima et al., 2014; Hu et al., 2018; Fausto et al., 2012). Los métodos de seguimiento del linaje genético han demostrado que los hepatocitos alrededor de la vena porta pueden reponer la masa hepática después de una lesión (Font-Burgada et al., 2015). El alelo de seguimiento del linaje de la proteína Axin2 muestra que los hepatocitos maduros ubicados alrededor de la vena central impulsan la autorrenovación de los hepatocitos homeostáticos (Wang et al., 2015). El segundo tipo de regeneración hepática ocurre después de una lesión hepática masiva o crónica (tratamiento de varios compuestos), y su regeneración se inhibe debido a la destrucción masiva de hepatocitos. En este momento, la regeneración del hígado está mediada principalmente por células progenitoras hepáticas (Zhang et al., 2008; Kung et al., 2010; Turner et al., 2011). En la lesión hepática crónica, los hepatocitos adultos pueden reprogramarse en progenitores bipotentes en proliferación (Tanimizu et al., 2014; Tarlow et al., 2014; Yimlamai et al., 2014; Yanger et al., 2014). En nuestro estudio, encontramos que OT promueve significativamente el crecimiento de hepatocitos. Curiosamente, en el modelo de hepatectomía parcial o lesión hepática aguda inducida por CCl4-, la OT no tuvo un efecto evidente en ratones jóvenes, pero promueve notablemente la regeneración del hígado restante después de la hepatectomía parcial o CCl reducido drásticamente4- toxicidad hepática inducida en ratones de edad avanzada. La alta concentración sérica de Cyp2E1 en ratones de edad avanzada sugirió que el hígado de edad avanzada tiene una capacidad de desintoxicación débil, pero notablemente la OT exógena puede mejorar su capacidad para lidiar con los metabolitos tóxicos de CCl4. En una palabra, OT promueve la regeneración de hepatocitos, especialmente en ratones de edad avanzada.
La autofagia es un mecanismo altamente conservador para mantener la homeostasis celular en condiciones normales o estresantes. Mantiene la homeostasis celular al degradar los orgánulos dañados y los agregados de proteínas y juega un papel importante en el proceso de senescencia celular (Cuervo, 2008; Rubinsztein et al., 2011; Zhou et al., 2017; Garcia-Prat et al., 2016) . Es bien sabido que factores como la inanición, el ejercicio, la infección y el estrés oxidativo pueden causar autofagia, y la regulación positiva de la autofagia puede ralentizar la senescencia celular, y la inhibición de la autofagia puede promover la senescencia celular (Galluzzi et al., 2014). Los estudios actuales han demostrado que el daño de la función de autofagia causado por la inactivación de varios genes relacionados con la autofagia, junto con otros factores, está involucrado en la aparición de enfermedades relacionadas con la edad, como enfermedades neurodegenerativas, cáncer, insuficiencia cardíaca, sarcopenia (Rubinsztein et al., 2011; Zhou et al., 2017; Hara et al., 2006). Mun˜ oz-Ca´ noves P y Ho et al. reveló el papel clave de la autofagia en el metabolismo celular y el mantenimiento de la función, y la autofagia alterada está relacionada con la falla celular y el envejecimiento (Garcia-Prat et al., 2016; Ho et al., 2017).
En el proceso de autofagia, la LC3 citoplasmática no activada (LC3-I) se hidroliza y lipida en LC3-II activada, y la LC3-II se une a la membrana del autofagosoma. El contenido de LC3-II es directamente proporcional al número de vesículas autofágicas. Cuando ocurre autofagia en células de mamíferos, el contenido de LC3 en la célula y la conversión de LC3-I a LC3-II aumentan significativamente. Y Beclin-1 es un marcador de vesículas fagocíticas y autofagosomas. Un estudio reciente ha demostrado que la OT aumenta la expresión de la proteína Beclin-1 asociada a la autofagia en líneas celulares de cáncer de ovario humano SKOV3 y MDAH-2774 (Mankarious et al., 2016). Nuestra investigación actual muestra que la actividad de autofagia del hígado humano y de ratón disminuirá con la edad, y la OT aumentará la expresión de marcadores de autofagia en el hígado de ratón. De acuerdo con este fenómeno, la expresión de OTR y los niveles séricos de OT disminuyen con la edad. Todos estos resultados sugieren que la regulación de la autofagia puede subrayar la promoción de la regeneración hepática ejercida por OT.
En nuestro estudio, encontramos que OT mejora la autofagia inducida por rapamicina o basal de hepatocitos de ratón in vitro o in vivo. Por lo tanto, creemos que OT puede inducir la autofagia para promover la regeneración del hígado, pero no hay evidencia relevante de la relación entre la señalización de OT/OTR y las proteínas asociadas a la autofagia. OTR es un receptor acoplado a proteína G que activa la proteinasa C e induce la liberación de calcio intracelular cuando se une a OT, por lo tanto, OTR actúa como un segundo mensajero para iniciar reacciones en cascada, provocando una serie de cambios de actividad en las células (Gimpl y Fahrenholz, 2001). Estudios previos, incluido el nuestro, han demostrado que ERK1/2 fosforilado es un efector aguas abajo de OT (Strakova et al., 1998; Elabd et al., 2008; Ji et al., 2019). Un estudio publicado recientemente muestra que OT alivia la senescencia celular de las células envejecidas en el tejido de la piel a través de señales ERK/Nrf2 mediadas por OTR (Cho et al., 2019). Además, ERK1/2 también participó en la regulación de la autofagia en el hígado (Xiao et al., 2016). Por lo tanto, especulamos que OT puede promover la autofagia de los hepatocitos al activar la fosforilación de ERK1/2, revirtiendo así la senescencia de los hepatocitos.
En este estudio, también encontramos que la OT tiene un doble efecto sobre la regeneración del hígado. (1) OT tiene un efecto lineal sobre la regeneración del hígado en el rango de concentración más bajo. (2) Altas concentraciones de OT inhiben el crecimiento de organoides hepáticos. (3) En comparación con los ratones viejos, los ratones jóvenes ya tienen una línea de base de concentración de OT más alta, y la inyección de OT para aumentar el contenido de OT en la sangre no promueve la regeneración de su hígado.
Por estos resultados inusuales, sospechamos que las altas concentraciones de OT saturarán los OTR y producirán una retroalimentación negativa. O un aumento en la concentración de OT va acompañado de una regulación al alza de los OTR. Cuando la concentración de OT se eleva por encima del punto crítico, a su vez inhibirá la capacidad de los OTR. Estas son también las direcciones que necesitamos estudiar en profundidad en nuestro trabajo futuro.
En conclusión, los OTR se expresan en hepatocitos y la expresión de OTR y su ligando OT disminuye con la edad. Curiosamente, OT promueve la regeneración de hepatocitos y revierte la senescencia de hepatocitos en ratones de edad avanzada, lo que puede lograrse aumentando los niveles de autofagia.
Limitaciones del estudio
Nuestro estudio informó que OT promovió la regeneración del hígado en ratones envejecidos. Pero el papel de la autofagia en la regeneración del hígado necesita más investigación.
Disponibilidad de recursos
Contacto principal
La información adicional y las solicitudes de recursos y reactivos deben dirigirse al contacto principal: Jingxin Li (ljingxin@sdu.edu.cn).
Disponibilidad de materiales
Todos los datos generados o analizados en este estudio se incluyen en este artículo publicado y su información complementaria.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Programa Nacional de Investigación y Desarrollo Clave de China (2016YFC1302203), el Programa de Becarios de Taishan, el Programa de Investigación y Desarrollo Clave de Shandong (2017GSF218032, 2019GSF108012) y la Fundación de Medicina Regenerativa Rongxiang de la Universidad de Shandong (No. 2019SDRX{{ 7}}).
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
DL, XZ y JL realizaron investigaciones, analizaron los datos y colaboraron con el borrador del manuscrito; BJ proporcionó los tejidos humanos; CL, WG y JL fueron responsables del diseño del estudio, la interpretación de los datos y la redacción del manuscrito.
DECLARACIÓN DE INTERESES
Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés potencial.
REFERENCIAS
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