Parte 1 La hemooxigenasa 1: un mediador defensivo en las enfermedades renales

Parte 1

Anne Grunenwald¹, Lubka T. Roumenina¹y Marie Frimat ^2,3,*

Resumen:La incidencia deriñónla enfermedad va en aumento, lo que supone una carga importante para el sistema sanitario y hace cada vez más urgente la identificación de nuevas dianas terapéuticas. El sistema de hemooxigenasa (HO) desempeña una función importante en la regulación del estrés oxidativo y la inflamación y, a través de estos mecanismos, se cree que desempeña un papel en la prevención de lesiones no específicas después de una insuficiencia renal aguda o como resultado de una enfermedad renal crónica. La expresión de HO-1 es fuertemente inducible por una amplia gama de estímulos en elriñón, como consecuencia de la función de filtración del riñón, lo que significa que el HO-1 está expuesto a una amplia gama de moléculas endógenas y exógenas, y se ha demostrado que es protector en una variedad de modelos animales neuropatológicos. Curiosamente, el efecto positivo de HO-1 ocurre tanto en enfermedades dominadas por hemólisis como por rabdomiolisis, donde elriñónestá ampliamente expuesto al hemo (un inductor principal de HO-1), así como en enfermedades no dependientes del hemo como la hipertensión, la nefropatía diabética o la progresión a la enfermedad renal en etapa terminal. Esto destaca la complejidad de las funciones de HO-1, que también se ilustra por el hecho de que, a pesar de la abundancia de datos preclínicos, hasta ahora ningún fármaco dirigido a HO-1 se ha traducido al uso clínico. El objetivo de esta revisión es evaluar el conocimiento actual relacionado con el papel de HO-1 en el riñón y su interés potencial como agente nefroprotector. Se presentarán las posibles aperturas terapéuticas, en particular a través de la identificación de ensayos clínicos dirigidos a esta enzima o sus productos.

Palabras clave:hemo-oxigenasa-1; hemo;riñón; hemólisis; rabdomiolisis; toxicidad; isquemia-reperfusión

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1. Introducción

El número de personas en todo el mundo con enfermedades crónicasriñón(CKD), lesión renal aguda (AKI) o que requieren terapia de reemplazo renal supera los 850 millones [1]. La incidencia pronosticada es motivo de preocupación, y se prevé que la ERC se convierta en la quinta causa de muerte en el mundo para 2040 [2]. Generalmente se acepta queriñónLas enfermedades son un problema importante de salud pública y la necesidad de un enfoque multimodal para frenar esta supuesta evolución es urgente [3]. De importancia clave es la identificación de nuevos objetivos terapéuticos, tanto para limitar el impacto de los eventos renales agudos como para mejorar los malos resultados en la ERC, en toda la gama de etiologías subyacentes. Actualmente se están estudiando varios candidatos para la nefroprotección [4,5]. El sistema de la hemooxigenasa (HO) es uno de los objetivos que podrían utilizarse para proteger las estructuras renales del daño causado por el estrés oxidativo, limitando la inflamación y, en consecuencia, acelerando el envejecimiento.

El HO fue descubierto en 1968 por Tenhunen y sus colegas, quienes describieron por primera vez su capacidad para catalizar la descomposición del hemo (Fe-protoporfirina IX) en hierro libre, monóxido de carbono (CO) y biliverdina, que se convierte rápidamente en bilirrubina [6]. Se describieron dos isoformas principales de HO: HO-1 inducible y HO-2 constitutivo. Inicialmente considerado simplemente como un sistema de reciclaje para el hemo de los glóbulos rojos envejecidos, desde entonces se le ha atribuido una serie de propiedades citoprotectoras a través de sus metabolitos y la señalización posterior, ampliando su definición de "bola de demolición molecular" a un disparador "fascinante" de eventos celulares, para citar a Maines et al. [7]

Impulsado por su potencial antioxidante y antiinflamatorio, el HO-1 es objeto de un interés creciente por su papel en diferentes patologías humanas. Entre los órganos estudiados, el riñón se ha destacado a menudo durante los últimos 30 años, especialmente a través de la identificación de un papel para HO-1 en diversas enfermedades renales, metabólicas y vasculares de naturaleza tanto aguda como crónica [8–11]. ]. HO-1 es esencial para una eficienciariñóncomo se ilustra por el daño renal en humanos con deficiencia de HO-1 y por numerosos estudios en animales (descritos a continuación). losriñónlas funciones fisiológicas influyen específicamente en la regulación de HO-1. De hecho, el tejido renal es muy susceptible a la hipoxia [12], uno de los principales impulsores de la expresión de HO-1, y está particularmente expuesto a moléculas tóxicas debido a sus funciones de filtración y reabsorción. Esta particularidad de ser un órgano de "desintoxicación", compartida con el hígado, hace que el riñón esté muy expuesto a patrones moleculares asociados al daño (DAMP) ya mediadores de estrés. Curiosamente, elriñónposee una capacidad para la síntesis de albúmina, proteína alfa y haptoglobina bajo daño isquémico o isquémico tóxico, lo que subraya el paralelo con el hígado [13,14]. Las células renales, por lo tanto, requieren estrategias de adaptación para preservar sus funciones e integridad en un entorno tan duro. El riñón es un sitio importante de exposición al hemo en caso de hemólisis extravascular o rabdomiolisis y, por lo tanto, también para la inducción de la expresión de HO-1. En estas condiciones, la sobreexpresión de HO-1 se explica fácilmente por la necesidad de catabolizar la sobrecarga de hemo libre. Sin embargo, la participación de HO-1 en las enfermedades renales va más allá del marco de las enfermedades relacionadas con el hemo, lo que ilustra la complejidad de sus mecanismos de acción que se extienden más allá del catabolismo del hemo por sí solo [15].

El objetivo de esta revisión es resumir la gran cantidad de datos experimentales y clínicos que describen la importancia de HO-1 en elriñón, sin olvidar que el HO-2 también es significativo: expresado constitutivamente en el riñón en condiciones homeostáticas, está en la primera línea de defensa contra la isquemia y otras agresiones, y sus efectos citoprotectores renales han sido demostrados en proteínas hemo y LRA inducida por isquemia [16]. Sin embargo, en comparación con la literatura sobre HO-1, hay muy pocos estudios que examinen la importancia funcional de HO-2 en enfermedades renales; por lo tanto, esta revisión se centrará en HO-1. Después de una introducción general a las características de HO-1 en el riñón, describiremos el papel de esta enzima en diferentes poblaciones de células renales y en enfermedades renales. Dada su función primordial de reciclar hemo, abordaremos estos estados patológicos según haya o no liberación masiva de hemo libre. Finalmente, se presentarán las aplicaciones clínicas actuales, revelando la disparidad entre la profusión de datos experimentales disponibles y la relativa escasez de aplicaciones terapéuticas.

2. Acerca de la hemooxigenasa-1 en el riñón

2.1. ¿Por qué es HO-1 particularmente importante para el riñón?

En las últimas décadas, el papel clave del sistema HO-1 en la fisiopatología deriñónenfermedades ha sido apoyada por varios estudios. En los dos pacientes con deficiencia de HO-1-informados hasta la fecha, el riñón se encontraba entre los órganos dañados. Ambos pacientes tenían hematuria y proteinuria.Riñónlas biopsias revelaron un aumento de la proliferación mesangial y un engrosamiento focal de las asas capilares por microscopía óptica, y desprendimiento endotelial en el capilar glomerular por microscopía electrónica [17,18]. Las lesiones renales también estuvieron presentes en ambos modelos animales invalidados para HMOX1, con algunas diferencias aparentes entre los modelos de ratón [19] y rata [20]. En ratones Hmox1-/-, la falta de hemooxigenasa funcional fue responsable de una mayor susceptibilidad al estrés oxidativo [19], disminución de la hemofagocitosis de los glóbulos rojos senescentes por parte de los macrófagos tisulares, aumento de la hemólisis y redistribución del hierro desde el bazo y el hígado. macrófagos a hepatocitos y células del túbulo proximal renal [21]. De manera similar, las ratas Hmox1-/- exhibieron anemia, esplenomegalia y prominentes infiltrados de células inflamatorias intersticiales y fibrosis cicatricial en los riñones. Si bien las lesiones glomerulares fueron anecdóticas en el modelo de ratón, Atsaves et al. encontraron un aumento en la matriz mesangial y lesiones de glomeruloesclerosis focal y segmentaria en ratas Hmox1-/-. Estos hallazgos morfológicos se asociaron con un aumento del nitrógeno ureico en sangre, la creatinina sérica y la albuminuria, pero curiosamente no hubo un aumento de los depósitos de hierro en los glomérulos, los túbulos o el intersticio [20].

El daño renal espontáneo en modelos humanos y animales invalidados para HMOX sugiere que HO-1 es importante para una función renal eficiente. El papel protector renal de esta enzima ha sido confirmado en múltiples modelos de desafío renal en condiciones de invalidación/inhibición o sobreexpresión de HO-1 [22]. Sin embargo, las diferencias histológicas citadas anteriormente ilustran las dificultades de trasladar los resultados de una especie a otra. Las diferencias en la regulación de HO-1 entre humanos y ratones están bien descritas, lo que motiva la generación de ratones transgénicos BAC hHO-1 humanos [23]. En este modelo, HO-1 está sobreexpresado, y aún se desconoce si esta expresión de fondo más alta puede ocultar daños sutiles durante largos períodos de tiempo, o incluso tener efectos adversos en sí misma.

Una mejor comprensión de cómo funciona HO-1 en elriñón, y cómo se controla su expresión o función, es esencial para nuestra comprensión deriñónfisiología y patología, pero es (como siempre) importante recordar los límites de cualquier estudio en su interpretación y traducción: intentaremos mantener este punto de vista crítico a lo largo de esta revisión.

2.2. Regulación de la expresión de HO-1 en los riñones

La proteína HO-1 es ubicua, anclada en la membrana del retículo endoplásmico y también localizada en los núcleos mitocondriales y la caveolina, mientras que el gen HO-1 (HMOX1), que codifica HO-1, está ubicado en el cromosoma 22. Muchos estímulos pueden modular la transcripción de HMOX1, lo que refleja el amplio espectro de motivos de unión al ADN dentro de su promotor y la gran cantidad de vías de señalización que conducen a su transcripción. El principal regulador del gen HMOX1 es el factor eritroide nuclear 2 (Nrf2), cuya activación depende de su interacción con la proteína asociada a ECH tipo Kelch (Keap1). La interacción Keap-Nrf2 promueve la degradación de Nrf2 (estado saludable), mientras que la desestabilización de este complejo libera Nrf2 que se traslada al núcleo y regula al alza ciertos genes, incluido HO-1 (estado estresado). Hay muchos otros activadores o represores de HO-1 que forman una red biomolecular compleja (detallada en revisiones anteriores [7,10]). Los detalles sobre estos están más allá del alcance de esta revisión y aquí nos centraremos en las características renales específicas de la expresión de HO-1.

En elriñónLos niveles de proteína , HO-1 son indetectables en condiciones homeostáticas, excepto en los túbulos donde, no obstante, se mantienen bajos [24]. Se sabe que muchas condiciones de estrés regulan al alza la transcripción renal HO-1, incluido el estrés oxidativo, el choque térmico, la hipoxia, los metales pesados ​​y las toxinas (revisado en Bolisetty et al. [8]). En estas condiciones, la expresión de HO-1 permanece heterogénea entre los diferentes compartimentos renales. El riñón consta de dos áreas principales: la corteza de salida y la médula en la región más interna. La médula contiene la mayor parte de la longitud de las nefronas, los componentes funcionales del riñón que filtran el líquido de la sangre. La corteza renal incluye los glomérulos, esos "mechones" de capilares donde el plasma se filtra a través de la membrana basal glomerular. El líquido filtrado luego fluye a lo largo del túbulo contorneado proximal al asa de Henle y luego al túbulo contorneado distal y los conductos colectores, que drenan en el uréter (Figura 1). La filtración glomerular y la reabsorción de solutos (las dos funciones principales del riñón) están respaldadas por el flujo sanguíneo renal, que se encuentra entre los más altos del cuerpo, y los riñones reciben alrededor del 20 al 25 por ciento del gasto cardíaco. En comparación con la corteza, el flujo de sangre a la médula renal es relativamente bajo. Esta disparidad es necesaria para permitir un mecanismo efectivo de concentración de orina y también explica la susceptibilidad particular de la médula a la disminución del flujo sanguíneo. En condiciones de estrés, HO-1 se expresa más en la médula que en la corteza [25]. Su expresión es muy fuerte en los túbulos (especialmente en los túbulos proximales), pero mínima o ausente en los glomérulos, como se ilustra en la Figura 2, tanto en pacientes hemolíticos como en ratones inyectados con hemo. Sin embargo, se ha demostrado que la inducción previa de HO-1 dentro de los glomérulos impidió el desarrollo posterior de glomerulonefritis nefrotóxica en un modelo de rata Lewis, pero el principal productor de HO-1 en los glomérulos fueron los macrófagos infiltrantes, no las células glomerulares intrínsecas [26]. Esta menor capacidad de los glomérulos para expresar HO-1, que es un mecanismo citoprotector clave, podría explicar la particular sensibilidad de los glomérulos a los factores estresantes en ciertas patologías [27].

En conjunto, estos datos muestran que los niveles de HO-1 son normalmente indetectables en elriñónpero que HO-1 es altamente inducible en los túbulos durante patologías, especialmente a través de su principal factor de transcripción Nrf2. Sin embargo, la capacidad de los glomérulos para inducir HO-1 es menor.

2.3. HO-1 y Nefroprotección

Al igual que HO-2, HO-1 impulsa la adición dependiente de NADPH de una molécula de oxígeno al anillo de porfirina del hemo, lo que cataliza la oxidación del hemo y la liberación equimolar de biliverdina, hierro libre y óxido de carbono. (CO). Todos estos eventos son citoprotectores al eliminar el hemo libre, regular la salida de hierro y aumentar los niveles de bilirrubina y CO. De hecho, los efectos nocivos del hemo libre están bien descritos, particularmente en el sitio vascular a través de la toxicidad directa, pero también a través de la estimulación de las vías de señalización proinflamatorias (como los DAMP) y la activación del sistema del complemento [28]. De manera similar a las células endoteliales, tales efectos adversos se informan con otros tipos de células cuando se exponen masivamente al hemo. Este es el caso de las fibras musculares esqueléticas humanas, en las que la exposición al hemo induce disfunción contráctil [29], y las células tubulares renales [30]. Además, el hierro es notablemente tóxico incluso en bajas concentraciones. Participa en la reacción de Fenton, produciendo hidroxilo, y puede provocar la muerte celular por ferroptosis, una vía de muerte celular caracterizada por una disminución dependiente del hierro en los niveles de glutatión (GSH) y la acumulación de hidroperóxidos lipídicos a niveles letales [31]. Por lo tanto, se informó que la citoprotección de HO-1 se debió, al menos en parte, a un aumento del flujo de hierro [32], que luego de su liberación se almacena en ferritina o se exporta desde los macrófagos al plasma para su reposición. -uso a través del exportador ferroso transmembrana ferroportina. El CO contrarresta la vasoconstricción y tiene potentes propiedades antioxidantes, al igual que la biliverdina, que se convierte enzimáticamente en bilirrubina a través de la biliverdina reductasa [33].

Trasladando estas propiedades a nivel renal, es fácil entender el interés de la investigación por aprovechar esta molécula para tratarriñónenfermedad. Los efectos positivos se han descrito durante casi 30 años, siguiendo el trabajo de Nath et al., quienes informaron que HO-1 confería protección en un modelo de rata de insuficiencia renal aguda inducida por glicerol. En su modelo, una sola inyección previa de hemoglobina indujo rápidamente el ARN mensajero y la proteína HO-1 dentro del riñón, lo que evitó la progresión a la insuficiencia renal [34]. Desde entonces, se han informado los efectos nefroprotectores de HO-1 y sus metabolitos en diferentes modelos de enfermedad renal [8,35]. La importancia potencial de HO-1 en la patogenia de las enfermedades renales también se sugiere por el vínculo entre los polimorfismos en el gen HO-1 y el resultado renal. Los individuos con repeticiones (GT)n más cortas en la región promotora HO-1 tienen una actividad transcripcional más alta y, por lo tanto, niveles HO-1 más altos que los individuos con repeticiones (GT)n más largas [36]. Curiosamente, las repeticiones largas (GT)n se han asociado con un peor pronóstico en varios contextos, a saber, un mayor riesgo de LRA después de la cirugía cardíaca o disminución de la función renal después del trasplante de riñón [37,38]. Sin embargo, no hay evidencia de un efecto protector de la repetición corta (GT)n para la supervivencia del injerto o del receptor después del trasplante renal [39], lo que subraya la complejidad de los mecanismos involucrados. Los niveles de expresión de HO-1 también pueden variar con la edad. La expresión renal del gen HO-1 en ratones control C57Bl6 disminuyó significativamente a los 18 años en comparación con los 3 meses de edad [40]. En otro estudio, la expresión de la proteína HO-1 no fue significativamente diferente al inicio entre ratones de 6–8-semanas de edad y ratones de 1-años de edad, pero la capacidad de los animales mayores para regular al alza la HO -1 en respuesta a las lesiones por isquemia-reperfusión (IRI) se vio afectada (especialmente en la médula) y exhibieron una peor función renal en comparación con los animales jóvenes [41]. Estos resultados se hacen eco de la sensibilidad renal de los humanos de edad avanzada a los agentes nefrotóxicos.

En resumen, la inducción preventiva o genética de la expresión de HO-1 se ha demostrado en muchos estudios para conferir protección renal. Una disminución en la expresión renal de HO-1 puede contribuir a lariñónSensibilidad a ciertas patologías.

3. HO-1 en poblaciones de células renales

Los análisis comparativos han revelado que HO-1 no se expresa en la misma medida en las distintas poblaciones celulares delriñónpara un estímulo dado (Figura 1). Durante la hemólisis intravascular o en presencia de estímulos de estrés que inducen HO-1-o fármacos en la circulación, las células endoteliales son las primeras células en ser desafiadas por estos factores estresantes sistémicos. Si el factor estresante se filtra en los glomérulos, los podocitos quedan expuestos y pueden dañarse, como se ve en la nefropatía diabética. Además, el factor estresante podría encontrar células mesangiales que tienen un papel secretor e inmunomodulador y proliferan durante la deficiencia de HO-1. Finalmente, el estresor puede llegar al epitelio tubular que es el tipo celular más estudiado en relación con HO-1 (los túbulos proximal y distal deben considerarse por separado con respecto al epitelio). Las células epiteliales tubulares tienen la capacidad más potente para sobreexpresar HO-1 y sufren las lesiones más graves en caso de su deficiencia o durante la hemólisis intravascular y la rabdomiólisis. Esta sección describe las funciones clave de los principales tipos de células renales y el rol específico de HO-1 dentro de ellas.

3.1. Células endoteliales

El endotelio está compuesto por una monocapa de células endoteliales (EC) que cumplen funciones críticas en los vasos sanguíneos. Cubren el interior de los vasos sanguíneos y realizan funciones de barrera, pero también sirven como una interfaz de intercambio con los tejidos adyacentes, un sensor para el tejido y el estrés intravascular, y como fuente de mediadores de defensa [42]. Como tales, las EC son la primera línea de células que se encuentran con los factores estresantes circulantes y la expresión de HO-1 es esencial para su supervivencia, con pacientes con deficiencia de HO-1- y modelos murinos que exhiben daño endotelial extenso [19,43]. Los efectos favorables a la supervivencia de HO-1 en EC ocurren en todos los órganos y existe una gran cantidad de trabajo con respecto a su inducción por varias moléculas [44,45]. Según su localización (en diferentes órganos, en vasos o capilares), la estructura, la especialización y las funciones de la CE varían. Por lo tanto, las CE de diferentes lechos vasculares tienen perfiles de expresión dinámicos (tanto espacial como temporalmente) y esto podría explicar su participación selectiva en diferentes procesos patológicos [42].

En elriñón, se pueden distinguir tres tipos principales de endotelio: glomerular, capilar peritubular y endotelio de vasos medianos/grandes [46], cada uno con diferentes niveles de expresión o función de HO-1. El CE glomerular está "fenestrado" y cubierto por un glucocáliz [47] responsable de restringir el paso de macromoléculas a la cámara urinaria [48]. A pesar del glucocáliz, las moléculas hidrofóbicas pequeñas (p. ej., hemo) pueden ingresar a las membranas celulares y activar las vías proinflamatorias y protrombóticas, incluida la señalización de TLR-4, lo que promueve la adhesión de células sanguíneas y la oclusión de vasos (Schaer et al., 2013). El CE de los capilares peritubulares también está fenestrado y se deposita sobre un estroma delgado. Transportan componentes reabsorbidos, manteniendo la función de las células epiteliales tubulares [46]. Finalmente, los endotelios de los vasos medianos y grandes son contiguos, con CE interconectados. La diversidad estructural y funcional de las CE en el riñón en función de su localización las hace diferencialmente sensibles a factores estresantes específicos, como moléculas filtradas tóxicas o proinflamatorias para las CE glomerulares, hipoxia para los capilares peritubulares o cambios en la tensión de cizallamiento, con las correspondientes respuestas específicas. a tales ataques [46].

Los principales factores que afectan la expresión de HO-1 en EC son la hipoxia, el estrés de cizallamiento, la presencia de hemo y otros factores estresantes circulantes (amoníaco [49], S-adenosil metionina [50], etc.), sustancias circulantes (estatinas [51], resveratrol [52], etc.) o fármacos. La presión parcial de oxígeno disminuye a lo largo del capilar peritubular, especialmente en condiciones de estrés con un consumo excesivo de O2. Curiosamente, se ha informado que la expresión de HO-1 disminuye con la hipoxia, mientras que la expresión de HO-2 se conservó en EC de vena umbilical humana macrovascular (HUVEC) [53]. Sin embargo, la expresión de HO-1 es inducible en las CE de los capilares peritubulares microvasculares bajo diferentes condiciones que pueden provocar hipoxia (hemo, Angiotensina II, etc.). La tensión de cizallamiento fisiológica es un determinante importante de la supervivencia de las EC, como se muestra in vivo en placas ateroscleróticas carotídeas humanas [54] y carótidas de conejo con flujo sanguíneo reducido [55]: también induce la expresión de factores antiinflamatorios (in vitro en HUVEC y in vivo en aorta de conejo [56]) y vasodilatadores (in vitro e in vivo en ratones [57]). Curiosamente, la expresión de HO-1 es inducida por el estrés de cizallamiento, in vitro en EC humanas macrovasculares (aorta) y microvasculares (HMEC) [58], y se informó que esta expresión en ratas está directamente relacionada con el nivel de estrés de cizallamiento : mayor expresión a niveles de flujo alto (en arterias), pero requiere otros factores para que HO-1 se exprese a niveles de flujo bajo (en microvasos) [59]. Este fenómeno hasta ahora solo se ha informado en los vasos intestinales. Sin embargo, si estos resultados se verifican en otros órganos, pueden explicar la disminución de la inducción de HO-1 en los capilares, como la EC glomerular bajo estrés [27]. La EC está muy expuesta a productos derivados de la hemólisis citotóxica y las respuestas endoteliales a estas agresiones reflejan la heterogeneidad de la EC. La CE microvascular, y en particular la CE glomerular, son menos propensas a regular al alza el HO-1 en comparación con la CE macrovascular, tanto in vitro como en un modelo de hemólisis en ratones [27]. Esto los hace particularmente susceptibles a la lesión a través de las diferencias en la regulación del complemento C3 y la degradación del hemo en comparación con las EC macrovasculares [27]. Poco se sabe sobre la capacidad de inducción de HO-1 de la CE de los capilares peritubulares.

La CE macrovascular renal sigue estando poco estudiada con respecto a la expresión y función de HO-1. El modelo más utilizado en el estudio de la CE macrovascular es la CE de la vena umbilical humana (HUVEC). La exposición al hemo en HUVEC es responsable de la rápida transducción de señales, la movilización de los cuerpos de Weibel Palade endoteliales y la activación de NF-kB, lo que les confiere un fenotipo proinflamatorio y protrombótico [60-62]. Sin embargo, una exposición más prolongada les permite desarrollar mecanismos de adaptación y volverse altamente resistentes a las lesiones mediadas por el estrés oxidativo y los productos de peroxidación lipídica. Estos incluyen la inducción de ferritina y HO-1 [63], aunque la inducción de HO-1 en EC glomerular in vitro y en modelos de hemólisis en ratones es mucho más débil [27,64]. La inducción de HO-1 en EC macrovascular moduló notablemente la activación del complemento [27,65], la expresión de trombomodulina en condiciones de hemólisis [27] y en el contexto de enfermedades sépticas.riñónlesión [66], y expresión de moléculas de adhesión asociadas con la activación de EC [67].

En conjunto, estos datos indican que lariñónel endotelio está fuertemente influenciado por toxinas y factores estresantes como resultado de su función de filtración. Dichos factores estresantes parecen desencadenar fuertes mecanismos de adaptación en las CE macrovasculares que les permiten resistir las agresiones hasta cierto nivel, principalmente por la regulación positiva de HO-1 y sus genes asociados. Si bien hay una marcada falta de datos en la literatura, los estudios disponibles sugieren que, en contraste con la CE macrovascular, esta regulación ascendente de HO-1 es menos pronunciada en el endotelio microvascular glomerular, lo que lo hace particularmente sensible al estrés ambiental.

3.2. Podocitos

Los podocitos son células hiperespecializadas que mantienen la barrera de filtración glomerular a través de la síntesis de los componentes de la membrana basal glomerular (GBM) y la formación del diafragma de hendidura al unir sus pies a las células endoteliales glomerulares [68] (Figura 1). Su ubicación estratégica, que permite su función de filtración, los hace particularmente sensibles al estrés mecánico, oxidativo e inmunológico. Los podocitos tienen respuestas adaptativas únicas, incluida la regulación positiva de vimentina y desmina [69], o proteínas antioxidantes como Sirtuin1 y metalotioneína. Sirtuin regula al alza Nrf2, mejorando así la expresión de HO-1. [70,71] Curiosamente, se ha informado que la expresión de sirtuina-1 (junto con Nrf2 y HO-1) aumenta con la exposición a productos finales de glicación avanzada [71] y HO{{14} Se demostró que } aumentaba específicamente en los podocitos de los pacientes diabéticos [72]. Aunque menos estudiada, la expresión de HO-1 también se ha descrito en condiciones hemolíticas [27,73], con hemo induciendo la expresión de HO-1 de manera dependiente de Nrf2-en los podocitos. Curiosamente, los ratones deficientes en Nrf2-desarrollaron proteinuria espontáneamente con borramiento del proceso del pie, disminución de la expresión de sinaptopodina y nefrina y apoptosis de los podocitos [73].

Aunque la literatura sobre HO-1 en podocitos no es abundante, la evidencia que existe sugiere un papel fisiológico protector para el eje Nrf2/HO-1 al preservar los pedicelos e inhibir la muerte y el desprendimiento de podocitos. En contextos patológicos, HO-1 se sobreexpresa como mecanismo de defensa, pero también podría ser un subproducto del agotamiento de los mecanismos de resistencia resultantes de un estrés abrumador, en cuyo contexto es insuficiente para prevenir la lesión de los podocitos.

3.3. Células mesangiales

Las células mesangiales, junto con la matriz mesangial que producen, forman el mesangio, un tejido de soporte para el flóculo del glomérulo. Entre las células mesangiales se encuentran las células inmunitarias, similares a monocitos/macrófagos (5 a 15 por ciento) y las células contráctiles, que son similares a las células del músculo liso (85 a 95 por ciento) y brindan soporte estructural y contracción [74,75]. Heme promueve la proliferación de células de músculo liso [76] y su receptor TLR4 se expresa en células mesangiales [77], pero el papel de HO-1 en estas células está poco estudiado. Se ha demostrado que el óxido nítrico (NO) induce HO-1 en las células mesangiales [78], los pacientes con deficiencia de HO-1- tienen una proliferación mesangial leve [17,18,43] y HO{{17} Se ha demostrado que } modula la proliferación de células mesangiales a través de la regulación al alza de p21 [79]. Se necesita más trabajo para determinar si la gran cantidad de conocimientos acumulados sobre los macrófagos es aplicable a las células mesangiales similares a los macrófagos.

3.4. Células Tubulares

Si la expresión de HO-1 se describió en los túbulos hace algún tiempo, solo recientemente se ha descrito su regulación como específica del segmento; HO-1 también desempeña funciones distintas en diferentes segmentos del túbulo para mantener las funciones renales [80].

3.4.1. Túbulo proximal

Los túbulos proximales son las células delriñónque muestran la mayor capacidad para la sobreexpresión de HO-1. De hecho, se ha demostrado que las células epiteliales del túbulo proximal son especialmente sensibles al estrés oxidativo in vitro [81]. Se basan en gran medida en HO-1 para la protección y adaptación a los factores estresantes, como lo demuestra el hecho de que la lesión tubular es la característica patológica cardinal en la deficiencia humana de HO-1 [82]. La función principal del túbulo proximal renal es la captación de agua, iones, aminoácidos y proteínas filtradas. En ausencia de daño glomerular, las proteínas filtradas son en su mayoría de un tamaño inferior a 68 kDa. La internalización de proteínas, incluidas las asociadas al hemo, como la mioglobina o la hemoglobina, pero también la hemopexina, se produce a través de los receptores de megalina y tubulina [83]. Esta función de reabsorción requiere una gran cantidad de energía (ATP) proporcionada por la beta-oxidación mitocondrial [84]. Sin embargo, el agotamiento severo de ATP da como resultado una lesión mitocondrial, lo que provoca un mayor agotamiento de las reservas de energía y la formación de especies reactivas de oxígeno [85]. Esta alta demanda metabólica produce un estado de hipoxia relativa en la médula renal, y los túbulos proximales son particularmente sensibles a la isquemia/reperfusión y al exceso de hemo [86,87]. La sensibilidad al hem también se explica por la expresión constitutiva de TLR4 (un receptor de hem) por los túbulos proximales [61], y la expresión de TLR4 aumenta en la lesión renal por isquemia-reperfusión y en las lesiones sépticas [77].

Mientras que HO-1 se expresa débilmente en elriñónen condiciones normales, es fuertemente inducible en los túbulos proximales bajo diferentes formas de estrés [88], entre ellas la proteinuria [80]. La interacción entre la captación de proteínas que contienen hemo, la presión osmótica que impulsa la entrada de hemo, la expresión de TLR4 y el aumento de la síntesis de hemo en los túbulos proximales pueden explicar en conjunto esta fuerte regulación positiva específica de HO-1. Se ha sugerido que la expresión de HO-1 en las células epiteliales tubulares depende más de la exposición basolateral al hemo (de los capilares peritubulares en condiciones hemolíticas) que del contenido de hemo intraluminal. Sin embargo, en condiciones de hipoxia y de polaridad alterada de la CE renal, se ha informado que la regulación al alza de HO-1 depende más de la exposición apical al hemo [89]. En las células epiteliales tubulares, la regulación ascendente de HO-1 por hemo depende de la estabilización de Nrf2 [90]. HO-1 tiene un doble papel en la CE tubular, siendo simultáneamente un antioxidante y un regulador de la muerte celular. De hecho, HO-1 es responsable de la regulación al alza de p21, un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina responsable de detener la progresión del ciclo celular, lo que reduce la apoptosis en las EC tubulares [91,92]. Además, la expresión de HO-1 disminuye la ferroptosis en las células tubulares proximales, una muerte celular regulada no apoptótica asociada con la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) derivadas de la peroxidación lipídica [93]. Finalmente, se ha demostrado que HO-1 inhibe la autofagia en las células tubulares proximales [94].

En conjunto, las células del túbulo proximal están expuestas masivamente a inductores de HO-1 en contextos patológicos (filtración de hemoglobina, mioglobina, complejos de hemopexina-hem; isquemia, filtración de productos o fármacos tóxicos, etc.) y dependen de HO{{2 }} para su protección, pero HO-1 también es un marcador de estrés y lesión tubular cuando su capacidad de adaptación está desbordada.

3.4.2. Túbulo distal

Las EC tubulares distales a lo largo de la médula, especialmente en la rama ascendente gruesa del asa de Henle (mTAL) y el túbulo contorneado distal (DCT), están involucradas en la concentración y dilución de la orina y el mantenimiento de los niveles homeostáticos de sales y solutos. expresando diferentes canales específicos de su localización y subtipo celular. Durante la reabsorción de agua, la concentración de toxinas (sobre todo hemo) aumenta mucho más en los segmentos distales de la nefrona. Debido a la baja presión parcial de oxígeno a lo largo de los capilares peritubulares, estas EC tubulares distales son particularmente vulnerables a la hipoxia y dependen más de la producción anaeróbica de ATP glucolítico que las células proximales. Los túbulos distales tienen una mayor capacidad para sobrevivir y adaptarse al estrés hipóxico [95], siendo menos sensibles a la muerte celular, especialmente después de una lesión isquémica [96].

Los túbulos distales, al igual que los túbulos proximales, solo expresan débilmente HO-1 en un nivel basal; tras la estimulación, sin embargo, se ha cuestionado su inducción por el hemo [88]. (Curiosamente, HO-2 puede verse potenciado por el hemo en los túbulos distales [97].) Sin embargo, el papel de HO- 1 en los túbulos distales aún no se ha dilucidado por completo, ya que su expresión también se ha asociado con una mejora función renal tras isquemia/reperfusión en trasplante de donante cadavérico [98], así como en ERC [99]. Esto puede estar relacionado con la función de regeneración de las células epiteliales tubulares distales, pero se necesitan más estudios para describir mejor la relación entre HO-1 y las funciones de las células epiteliales tubulares distales.

Para concluir, aunque faltan datos sobre los túbulos distales, algunas pruebas sugieren que la expresión mejorada de HO-1 podría conferir protección a la CE de los túbulos distales.