Parte 1: Polifenoles y salud visual: efectos potenciales sobre las enfermedades degenerativas de la retina
Mar 23, 2022
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Resumen: Dietéticopolifenolesson un grupo de compuestos naturales que se ha propuesto que tienen efectos beneficiosos sobre la salud humana. Primero fueron conocidos por suantioxidantepropiedades, pero varios estudios a lo largo de los años han demostrado que estos compuestos pueden ejercer efectos protectores contra enfermedades crónicas. No obstante, los mecanismos subyacentes a estos beneficios potenciales aún son inciertos y se han informado efectos contradictorios. En esta revisión, analizamos los efectos potenciales de los compuestos de polifenoles en algunas enfermedades visuales, con un enfoque especial en las enfermedades degenerativas de la retina. Faltan terapias efectivas actuales para el tratamiento de tales enfermedades de la retina y es necesario desarrollar nuevas estrategias. Por esta razón, actualmente existe un interés renovado en encontrar nuevos ligandos (o ligandos conocidos con características previamente inesperadas) que puedan unirse a los fotorreceptores de la retina y modular sus propiedades moleculares. Algunos polifenoles, especialmenteflavonoides(p. ej., quercetina y ácido tánico), podría atenuar el daño del receptor inducido por la luz y promover beneficios para la salud visual. Evidencia reciente sugiere que ciertos flavonoides podrían ayudar a estabilizar la conformación plegada correctamente de la proteína fotorreceptora visual rodopsina y compensar el efecto nocivo de las mutaciones de la retinosis pigmentaria. En este sentido, se ha demostrado que ciertos polifenoles, como los flavonoides mencionados anteriormente, mejoran la estabilidad, expresión, regeneración y plegamiento de mutantes de rodopsina en estudios experimentales in vitro. Además, estos compuestos parecen mejorar la integración del receptor en la membrana celular al mismo tiempo que actúan contra el estrés oxidativo. Anticipamos que los compuestos de polifenoles se pueden usar para apuntar a las proteínas fotorreceptoras visuales, como la rodopsina, de una manera que solo se ha propuesto recientemente y que se pueden usar en enfoques novedosos para el tratamiento de enfermedades degenerativas de la retina como la retinosis pigmentaria; sin embargo, los estudios en este campo son limitados y se necesita más investigación para caracterizar adecuadamente los efectos de estos compuestos sobre las enfermedades degenerativas de la retina a través de los mecanismos propuestos.
Palabras clave: flavonoides; enfermedades degenerativas de la retina; retinitis pigmentosa; plegamiento de proteínas; la Unión del ligando; rodopsina
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1. Introducción
Diferentes estudios han reportado que la dietapolifenolesejercer efectos protectores y beneficiosos contra enfermedades crónicas como las enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares, el cáncer y la diabetes [1]; sin embargo, los mecanismos subyacentes a estos beneficios están lejos de comprenderse por completo y se necesita más investigación para definirlos. A pesar de todos los beneficios que pueden proporcionar los polifenoles, hay algunos aspectos importantes que deben tenerse en cuenta al analizar sus efectos fisiológicos. Estos compuestos tienen baja biodisponibilidad oral y otras propiedades como su estabilidad fisicoquímica, absorción gastrointestinal y metabolismo son importantes para asegurar una acción efectiva [2,3].
A pesar del vacío de conocimiento existente en su mecanismo de acción, la Organización Mundial de la Salud ha recomendado aumentar la ingesta de frutas, verduras y fibra debido al alto número de componentes derivados de plantas [4], teniendo los polifenoles un papel importante, ya que pueden confieren beneficios para la salud relacionados con las enfermedades no transmisibles (ENT)[5,6]. Aunque asociar polifenoles con enfermedades específicas es un desafío [7], se han obtenido algunos resultados prometedores en diferentes estudios observacionales sobre polifenoles y ciertas ENT [8,9], incluidas algunas enfermedades visuales. Por esta razón, la implicación de los polifenoles en los estados de salud y enfermedad debe estudiarse y definirse mejor debido al impacto positivo esperado en la salud humana.
El objetivo principal de esta revisión es proporcionar una descripción sintética de algunos de los beneficios potenciales para la salud que los polifenoles pueden tener para mejorar la calidad de vida humana y mejorar la progresión de algunas enfermedades, con especial énfasis en los trastornos visuales. El uso de una serie de compuestos polifenólicos ubicuos se investiga aquí como tratamientos potenciales para una amplia gama de condiciones patológicas. En este documento, nos centramos en los efectos de estos compuestos en el funcionamiento de la retina y, en particular, en su uso potencial para contrarrestar las mutaciones de las proteínas de la retina, como las asociadas con enfermedades degenerativas de la retina como la retinitis pigmentosa (RP). Existe una clara necesidad de más ensayos clínicos para desentrañar su importancia fisiológica, ya que solo se ha realizado una pequeña cantidad de estudios sobre los efectos de los polifenoles en la visión humana y sus resultados necesitan una mayor validación.
2. Métodos
Este artículo es una revisión bibliográfica del efecto que pueden ejercer los polifenoles en algunas enfermedades visuales, especialmente su impacto en las enfermedades degenerativas de la retina. Dadas las nuevas propiedades que se le han dado a los polifenoles a lo largo de los años, el objetivo principal de nuestra investigación es demostrar que estos compuestos pueden tener efectos positivos en la salud visual humana y también animar a los investigadores a indagar en este campo. Los diferentes estudios en esta revisión (ensayos controlados aleatorios, metanálisis, revisiones y estudios experimentales y observacionales) se identificaron mediante búsquedas en las bases de datos PubMed y Cochrane hasta febrero de 2021 inclusive. Se usaron las siguientes palabras clave de encabezado de tema médico: "polifenoles ", "flavonoides", "enfermedades degenerativas de la retina" y "retinitis pigmentosa". Los artículos relevantes fueron identificados y seleccionados de forma independiente por dos autores siguiendo los criterios de inclusión, es decir, artículos originales de texto completo escritos en inglés (incluidos los estudios clínicos y preclínicos). Por otro lado, los criterios de exclusión incluyeron trabajos y artículos escritos en otros idiomas además del inglés.
3. Polifenoles como fármacos reutilizados
Los polifenoles o compuestos fenólicos dietéticos se conocen como el grupo más grande de fitoquímicos [10] y son un grupo de compuestos naturales que comparten características estructurales comunes (Figura 1). Actualmente, existe un renovado interés en esta amplia familia de compuestos naturales debido a los roles potenciales relacionados con la salud humana y los estados de enfermedad. Diferentes líneas de evidencia, derivadas del trabajo sostenido en los últimos años, respaldan el papel importante de los polifenoles tanto para ayudar a mantener un estilo de vida saludable como en la prevención de enfermedades prevalentes como el cáncer, enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas [11-13 ]. Específicamente, varios estudios han sugerido que el consumo de diferentes polifenoles de fuentes naturales como frutas y verduras puede contribuir a preservar la visión e incluso puede revertir la discapacidad visual en ciertos trastornos visuales [14,15].
![es of representative and abundant polyphenols from different subfamilies. Quercetin is a typical flavonoid found in many products. Resveratrol is a natural polyphenolic phytoalexin. Curcumin is derived from the rhizome of turmeric and is usually found in its keto form. Finally, daidzein is one of the most common isoflavones. The polyphenol superfamily includes a large number of sub-families, among which we can find flavonoids, phenolic acids, stilbenes, and lignans [16]. In fact, they constitute a group of natural products in the plant kingdom that is one of the most numerous and ubiquitously distributed. One of the most studied groups, from these different sub-classes, is that of flavonoids, comprising over 4000 members [17]. Flavonoids have a characteristic structure of a 15-carbon skeleton of a chromane ring attached to another aromatic ring [18]. The biosynthesis of these complex polyphenols is linked to primary metabolism [10]. Flavonoids are stored, in their native state, in plants as glycoside and non-glycosylated conjugates and can be absorbed by the small intestine and readily metabolized, once ingested, by phase II enzymes. After this biochemical process, the resulting moieties can enter systemic circulation [19,20]. It should be noted that not all flavonoids are absorbed by the small intestine. A large number of them enter the large intestine, where the deconjugated metabolites are degraded by the colonic microbiota into molecules like phenolic acids that can be easily absorbed [19]. One of the main proposed biological actions of polyphenols is associated with their antioxidant power within living cells; however, detailed investigations indicate that these effects, in many tissues, may not be as relevant as previously suggested. This is due to the fact that in many tissues it is difficult for these compounds to reach the threshold concentration needed to exert any significant biological effect [21,22]. Nonetheless, recent studies have suggested that polyphenols may have significant effects on human health, such as anti-inflammatory, anti-microbial, and tumor-suppressing properties [23–25]. The diversity of polyphenolic compounds of natural origin, their chemical lability, and their complex bioavailability patterns consequently necessitates stringent evaluation of the physiological effects of these compounds, and such evaluations are not always available. These evaluations are absolutely needed for later use in therapeutic applications. 4. Implications and Potential Benefits of Polyphenols on Human Health As already discussed, polyphenols have been well characterized for their antioxidant effects, but their physiological relevance has been questioned due to the limited bioavailability that renders relatively low concentrations which may hamper achieving significant Figure 1. Structures of representative and abundant polyphenols from different subfamilies. Quercetin is a typical flavonoid found in many products. Resveratrol is a natural polyphenolic phytoalexin. Curcumin is derived from the rhizome of turmeric and is usually found in its keto form. Finally, daidzein is one of the most common isoflavones](/Content/uploads/2022842169/20220323103717b1b02e19a56a4000a29040e34368b70b.png "es of representative and abundant polyphenols from different subfamilies. Quercetin is a typical flavonoid found in many products. Resveratrol is a natural polyphenolic phytoalexin. Curcumin is derived from the rhizome of turmeric and is usually found in its keto form. Finally, daidzein is one of the most common isoflavones. The polyphenol superfamily includes a large number of sub-families, among which we can find flavonoids, phenolic acids, stilbenes, and lignans [16]. In fact, they constitute a group of natural products in the plant kingdom that is one of the most numerous and ubiquitously distributed. One of the most studied groups, from these different sub-classes, is that of flavonoids, comprising over 4000 members [17]. Flavonoids have a characteristic structure of a 15-carbon skeleton of a chromane ring attached to another aromatic ring [18]. The biosynthesis of these complex polyphenols is linked to primary metabolism [10]. Flavonoids are stored, in their native state, in plants as glycoside and non-glycosylated conjugates and can be absorbed by the small intestine and readily metabolized, once ingested, by phase II enzymes. After this biochemical process, the resulting moieties can enter systemic circulation [19,20]. It should be noted that not all flavonoids are absorbed by the small intestine. A large number of them enter the large intestine, where the deconjugated metabolites are degraded by the colonic microbiota into molecules like phenolic acids that can be easily absorbed [19]. One of the main proposed biological actions of polyphenols is associated with their antioxidant power within living cells; however, detailed investigations indicate that these effects, in many tissues, may not be as relevant as previously suggested. This is due to the fact that in many tissues it is difficult for these compounds to reach the threshold concentration needed to exert any significant biological effect [21,22]. Nonetheless, recent studies have suggested that polyphenols may have significant effects on human health, such as anti-inflammatory, anti-microbial, and tumor-suppressing properties [23–25]. The diversity of polyphenolic compounds of natural origin, their chemical lability, and their complex bioavailability patterns consequently necessitates stringent evaluation of the physiological effects of these compounds, and such evaluations are not always available. These evaluations are absolutely needed for later use in therapeutic applications. 4. Implications and Potential Benefits of Polyphenols on Human Health As already discussed, polyphenols have been well characterized for their antioxidant effects, but their physiological relevance has been questioned due to the limited bioavailability that renders relatively low concentrations which may hamper achieving significant Figure 1. Structures of representative and abundant polyphenols from different subfamilies. Quercetin is a typical flavonoid found in many products. Resveratrol is a natural polyphenolic phytoalexin. Curcumin is derived from the rhizome of turmeric and is usually found in its keto form. Finally, daidzein is one of the most common isoflavones")
La superfamilia de polifenoles incluye un gran número de subfamilias, entre las que podemos encontrar flavonoides, ácidos fenólicos, estilbenos y lignanos [16]. De hecho, constituyen un grupo de productos naturales del reino vegetal que es uno de los más numerosos y de distribución ubicua. Uno de los grupos más estudiados, de estas diferentes subclases, es el de los flavonoides, que comprende más de 4000 miembros [17].Flavonoidestienen una estructura característica de un 15-esqueleto de carbono de un anillo de cromano unido a otro anillo aromático [18] La biosíntesis de estos polifenoles complejos está relacionada con el metabolismo primario [10]. Los flavonoides se almacenan, en su estado nativo, en las plantas como glucósidos y conjugados no glicosilados y pueden ser absorbidos por el intestino delgado y metabolizados fácilmente, una vez ingeridos, por enzimas de fase I. Después de este proceso bioquímico, las fracciones resultantes pueden ingresar a la circulación sistémica [19,20].
Cabe señalar que no todos los flavonoides son absorbidos por el intestino delgado. Un gran número de ellos ingresa al intestino grueso, donde los metabolitos desconjugados son degradados por la microbiota colónica en moléculas como los ácidos fenólicos que pueden absorberse fácilmente [19].
Una de las principales acciones biológicas propuestas de los polifenoles está asociada con su poder antioxidante dentro de las células vivas; sin embargo, investigaciones detalladas indican que estos efectos, en muchos tejidos, pueden no ser tan relevantes como se sugirió anteriormente. Esto se debe al hecho de que en muchos tejidos es difícil que estos compuestos alcancen la concentración umbral necesaria para ejercer un efecto biológico significativo [21,22]. No obstante, estudios recientes han sugerido que los polifenoles pueden tener efectos significativos en la salud humana, como propiedades antiinflamatorias, antimicrobianas y supresoras de tumores [23-25]. La diversidad de compuestos polifenólicos de origen natural, su labilidad química y sus complejos patrones de biodisponibilidad, en consecuencia, requieren una evaluación estricta de los efectos fisiológicos de estos compuestos, y dichas evaluaciones no siempre están disponibles. Estas evaluaciones son absolutamente necesarias para su uso posterior en aplicaciones terapéuticas.
4. Implicaciones y beneficios potenciales de los polifenoles en la salud humana
Como ya se discutió, los polifenoles han sido bien caracterizados por sus efectos antioxidantes, pero su relevancia fisiológica ha sido cuestionada debido a la limitada biodisponibilidad que genera concentraciones relativamente bajas que pueden dificultar el logro de efectos significativos in vivo [21,22]; sin embargo, se han identificado diferentes mecanismos moleculares alternativos en los que los polifenoles parecen tener un papel y esto da a estos compuestos
otro conjunto de propiedades que pueden representar beneficios para la salud humana. Estos incluyen diferentes acciones tanto a nivel de las vías de señalización intracelular como intercelular, como, por ejemplo, la regulación de los factores de transcripción nuclear y el metabolismo de las grasas y la modulación de la síntesis de mediadores inflamatorios como las citocinas, el factor de necrosis tumoral x, la interleucina-1 , e interleucina-6 [26,27]. Como descripción general, se ha demostrado que diferentes flavonoides estudiados desempeñan diferentes funciones en los procesos celulares, como aumentar la secreción de insulina, reducir la apoptosis, promover la proliferación de células beta y reducir la inflamación y el estrés oxidativo en algunas células [28]. Todos estos efectos juegan un papel en diferentes procesos, como la glucorregulación, y muestran que los flavonoides pueden tener efectos favorables en la prevención y el control de la diabetes y la obesidad [29-31].
A pesar de todos los posibles efectos beneficiosos de los polifenoles propuestos hasta la fecha, un aspecto clave a considerar es la concentración efectiva en el cuerpo humano de estos compuestos y la cantidad de alimentos naturales que se necesita consumir para alcanzar dicha concentración. En muchos casos, la cantidad de polifenoles necesaria para ejercer una determinada función fisiológica se puede alcanzar mediante el consumo de alimentos comunes en cantidades apropiadas en una dieta normal y, en tales casos, se evita la toxicidad. En otros casos, en los que pueden preverse los posibles efectos beneficiosos, debe aumentarse el consumo de alimentos que contienen polifenoles y, en principio, no se esperan efectos adversos si este aumento se planifica cuidadosamente. Finalmente, si la concentración fisiológicamente activa no se puede alcanzar con la ingestión de alimentos comunes, entonces pueden ser necesarios enfoques farmacológicos o suplementos dietéticos. Esto puede conducir a un aumento de los efectos secundarios adversos que requerirían un seguimiento estricto de la ingesta y un control adecuado del régimen de dosis [30].
Los polifenoles provienen principalmente de la ingesta de diferentes fuentes de alimentos, como café, té, cacao y manzanas, y se han asociado con varios beneficios potenciales para la salud [56,11,14,32-36]. De hecho, los polifenoles se han involucrado mecánicamente en el metabolismo de la glucosa, la función plaquetaria, la función endotelial, la presión arterial, la inflamación y los niveles de colesterol, entre otros [37,38]. Esta variedad de funciones celulares que pueden verse afectadas por la acción de los polifenoles proporciona una excelente plataforma para el desarrollo de estrategias efectivas de prevención de la salud, así como enfoques terapéuticos novedosos, no solo para las ENT prevalentes, sino también para las enfermedades raras genéticas hereditarias [5,6]. . Parte de la evidencia sobre el efecto beneficioso de los polifenoles en la salud humana proviene de estudios observacionales y esto implica tener en cuenta varios factores al extraer conclusiones significativas al interpretar los datos experimentales. Por ejemplo, una ingesta alta de polifenoles de diferentes alimentos puede equilibrarse con una ingesta reducida de alimentos de origen animal que de otro modo serían potencialmente dañinos; sin embargo, los estudios de observación pueden ser útiles en muchos casos, por ejemplo, en la formulación de hipótesis que luego se incluirán en estudios de intervención controlados. De hecho, los estudios observacionales sobre este tema deben complementarse y respaldarse con estudios clínicos amplios y rigurosos que evalúen la hipótesis de que los compuestos fenólicos de la dieta tienen un papel positivo en la mejora de la salud humana y la prevención de estados patológicos [28].
Además de todos los efectos sobre la salud cardiometabólica, también se cree que los polifenoles tienen un papel beneficioso en la función cognitiva. Por ejemplo, algunos estudios longitudinales muestran que el consumo regular de chocolate en la dieta puede reducir el riesgo de deterioro cognitivo 39,40. Los estudios de otras fuentes de alimentos como el té muestran que su consumo puede ayudar a reducir el riesgo de deterioro cognitivo, reducir el riesgo de depresión y tener efectos protectores contra algunas enfermedades como la enfermedad de Parkinson [41-44].
De todos los tipos de polifenoles, los flavonoides de la dieta también pueden tener efectos beneficiosos en las enfermedades degenerativas de la retina como la retinitis pigmentosa, donde las mutaciones en las proteínas de la retina pueden causar la muerte de las células fotorreceptoras y la pérdida de la visión, lo que finalmente conduce a la ceguera. De hecho, se descubrió que el flavonoide quercetina tiene un efecto sobre la estabilidad conformacional y la función de la rodopsina (Rho) del receptor visual acoplado a proteína G (GPCR) [45]. Estos resultados sugieren que la quercetina puede tener un efecto positivo sobre la estabilidad y las propiedades conformacionales del mutante G90V Rho RP. Estos resultados enfatizan que se pueden prever otras funciones, además de su efecto antioxidante establecido, para los flavonoides y otros polifenoles. El efecto sobre la retina Rho sugiere un efecto a nivel del receptor que merece una mayor investigación. Estos resultados abren un nuevo marco de posibilidades para utilizar este y otros flavonoides, posiblemente en combinación con retinoides específicos, para tratar la degeneración retiniana asociada a la RP. Esta estrategia también podría usarse para superar el efecto mutacional asociado con diferentes condiciones patológicas en otros miembros de la superfamilia GPCR [45].
Los compuestos polifenólicos, y en particular los flavonoides, son buenas perspectivas para tratar o mejorar la progresión de enfermedades humanas, además de su potencial antioxidante establecido que se considera importante como parte de un estilo de vida saludable.
