Parte 2: Caracterización e implicaciones de la "caída" inicial estimada de la tasa de filtración glomerular tras la inhibición del cotransportador de sodio-glucosa-2 con empagliflozina en el ensayo EMPA-REG OUTCOME

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Con base en un punto de corte de P < {{0}}.1="" para="" la="" interacción="" del="" tratamiento,="" las="" categorías="" de="" uacr="" y="" el="" uso="" de="" inhibidores="" de="" la="" enzima="" convertidora="" de="" angiotensina="" (acei)/bloqueadores="" del="" receptor="" de="" angiotensina="" (arb)="" al="" inicio="" del="" estudio="" se="" incluyeron="" en="" el="" subsiguiente="" análisis="" multivariado.="" análisis="" (figura="" 2a).="" otros="" factores="" iniciales,="" como="" la="" edad,="" la="" hba1c,="" el="" hematocrito="" y="" la="" presión="" arterial="" (pa),="" no="" se="" asociaron="" con="" probabilidades="" más="" altas="" o="" más="" bajas="" de="" una="" "caída="" de="" la="" tfge"="" inicial="" con="" empagliflozina="" versus="" placebo="" (interacción="" p=""> 0,1) (Figura complementaria S3).

En la regresión logística multivariante con selección hacia atrás (usando P < 0.05="" para="" la="" retención="" de="" la="" interacción="" en="" el="" modelo),="" solo="" el="" tratamiento="" con="" diuréticos="" y="" la="" categoría="" de="" riesgo="" kdigo="" al="" inicio="" del="" estudio="" se="" identificaron="" como="" predictores="" independientes="" de="" una="" "egfr="" caída"="" inicial="" con="" empagliflozina.="" la="" figura="" 2b="" presenta="" los="" or="" para="" la="" 'caída="" de="" egfr'="" inicial="" con="" empagliflozin="" en="" general="" (izquierda)="" y="" en="" los="" 8="" subgrupos="" para="" combinaciones="" de="" uso="" de="" diuréticos="" y="" riesgo="" de="" kdigo="" al="" inicio="" (derecha).="" en="" participantes="" con="" bajo="" riesgo="" de="" kdigo="" y="" que="" no="" recibían="" tratamiento="" con="" diuréticos="" (n="1993)," la="" empagliflozina="" se="" asoció="" con="" un="" or="" relativamente="" bajo="" de="" 1,6="" (ic="" del="" 95="" por="" ciento,="" 1,2–2,1)="" para="" una="" "egfr="" decreciente"="" inicial;="" sin="" embargo,="" el="" or="" aumentó="" a="" 2,7="" (ic="" del="" 95="" %,="" 1,9–3,7)="" en="" pacientes="" con="" bajo="" riesgo="" de="">

categoría participantes que recibieron tratamiento con diuréticos al inicio (n=1182). La categoría de riesgo KDIGO cada vez más grave se asoció aún más con un mayor riesgo de una "caída de la TFGe" inicial (Figura 2b, derecha).

Cistanche puede ayudar con la enfermedad renal

Para evaluar si el mayor riesgo de una "caída de la TFGe" inducida por empagliflozina se asoció con un mayor riesgo de EA, investigamos los EA generales y los EA renales en los subgrupos de participantes según los factores predictivos de referencia. Estos análisis de EA se basaron en los informes de los investigadores del estudio. Los AA renales se refieren a la notificación de la ARF de consulta estandarizada de MedDRA, que incluye AKI. Como se muestra en la Figura 3, dentro de ambos tratamientos, los participantes que tomaban diuréticos al inicio del estudio tenían tasas más altas de EA graves (Figura 3a) y renales (Figura 3b) en comparación con los participantes que no recibían diuréticos. Estas tasas aumentaron aún más en categorías de riesgo KDIGO más altas, especialmente en riesgo KDIGO alto y muy alto. Independientemente del tratamiento con diuréticos y la categoría de riesgo de KDIGO, los EA fueron generalmente más bajos o similares con empagliflozin versus placebo (Figura 3 y Tabla Suplementaria S2).

Desde el inicio hasta la semana 4, las tasas generales y graves de EA no aumentaron con empagliflozin en ningún subgrupo (Tabla complementaria S3). Los efectos adversos renales fueron ligeramente elevados en los participantes tratados con empagliflozina (48 de 4635 [0,1 por ciento - 4,9 por ciento] con empagliflozina frente a 16 de 2317 [0,5 por ciento -3,5 por ciento] con placebo en todo el grupo. Grupos de riesgo KDIGO y uso de diuréticos) (Tabla complementaria S3). Además, los eventos adversos renales que llevaron a la interrupción del tratamiento se informaron con mayor frecuencia con la empagliflozina, especialmente en los participantes que no recibieron tratamiento con diuréticos al inicio del estudio (Tabla complementaria S3). Sin embargo, esto afectó solo a 9 pacientes con eventos renales de un total de 84 eventos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento con empagliflozina, todos los cuales informaron el término preferido "insuficiencia renal".

Figura 2| Odds ratios (OR) para una 'caída estimada de la tasa de filtración glomerular (TFGe)' con empagliflozina versus placebo: factores incluidos en el análisis de predicción multivariante (a) y el análisis multivariante que produjo 8 subgrupos de combinaciones de uso de diuréticos y enfermedad renal: mejora de los resultados globales (KDIGO) riesgo (b). (a) Participantes tratados con al menos 1 dosis del fármaco del estudio que tenían valores de eGFR (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) disponibles para el inicio y la semana 4. OR (intervalo de confianza [IC] del 95 por ciento) para un 'eGFR dip' para empagliflozin versus placebo. Regresión logística con factor de referencia, tratamiento e interacción del factor de referencia con el tratamiento que muestra los factores de referencia con P < 0.1="" para="" la="" interacción.="" (b)="" participantes="" tratados="" con="" al="" menos="" 1="" dosis="" del="" fármaco="" del="" estudio="" que="" tenían="" valores="" de="" egfr="" disponibles="" para="" el="" inicio="" y="" la="" semana="" 4.="" or="" (ic="" del="" 95="" por="" ciento)="" para="" una="" "división="" de="" egfr"="" para="" empagliflozin="" versus="" placebo.="" (izquierda)="" regresión="" logística="" que="" incluye="" tratamiento,="" sexo,="" categoría="" de="" índice="" de="" masa="" corporal="" inicial,="" categoría="" de="" hemoglobina="" glicosilada="" inicial,="" categoría="" de="" egfr="" inicial,="" región="" geográfica="" y="" edad.="" (derecha)="" número="" de="" pacientes="" por="" subgrupo="" (diurético/categoría="" de="" riesgo="" kdigo):="" no/bajo,="" 1993;="" ninguno/moderado,="" 1063;="" no/alto,="" 511;="" nada/muy="" alto,="" 215;="" sí/bajo,="" 1182;="" sí/moderado,="" 855;="" si/alto,="" 490;="" sí/muy="" alto,="" 295.="" después="" de="" un="" procedimiento="" de="" selección="" hacia="" atrás,="" el="" modelo="" de="" regresión="" logística="" multivariable="" incluyó="" factores="" para="" el="" uso="" de="" diuréticos="" y="" la="" categoría="" de="" riesgo="" kdigo="" al="" inicio="" (p="" ¼="" 0.1542),="" tratamiento="" (p="" ¼="" {{28}="" },0006),="" el="" uso="" de="" inhibidores="" de="" la="" enzima="" convertidora="" de="" angiotensina/bloqueadores="" de="" los="" receptores="" de="" la="" angiotensina="" ii="" al="" inicio="" (p="">< 0,0001)="" y="" el="" tratamiento="" mediante="" el="" uso="" de="" diuréticos="" y="" la="" categoría="" de="" riesgo="" kdigo="" al="" inicio="" de="" la="" interacción="" (p="" ¼="" 0,0006)="" como="" variables="" categóricas.="" *pronóstico="" de="" la="" enfermedad="" renal="" crónica="" (erc)="" según="" las="" guías="" kdigo="" de="" 2012.="" acei,="" inhibidor="" de="" la="" enzima="" convertidora="" de="" angiotensina;="" arb,="" bloqueador="" del="" receptor="" de="" angiotensina;="" uacr,="" cociente="" albúmina/creatinina="" en="">

Riesgo de resultados CV y ​​renales con empagliflozin en los subgrupos por factores predictivos de referencia

Para análisis adicionales de los resultados CV y ​​renales, los 8 subgrupos de factores de referencia predictivos se agruparon en 2 grupos en función de su OR por encima versus por debajo o igual al OR general para una "caída de eGFR" inducida por empagliflozina. Por lo tanto, los participantes sin uso de diuréticos y cualquier riesgo de KDIGO y aquellos con uso de diuréticos y bajo KDIGO

Figura 3| Eventos adversos (EA) por un subgrupo de factores predictivos iniciales para una "caída estimada de la tasa de filtración glomerular" inicial: EA graves (a) y renales (b). Análisis basado en participantes tratados con al menos 1 dosis del fármaco del estudio usando eventos obtenidos en el tratamiento + 7 días. Riñón AE: diccionario médico estandarizado estrecho para actividades regulatorias Consulta de insuficiencia renal aguda informada por los investigadores del estudio, que incluía el término preferido lesión renal aguda. KDIGO, Enfermedad renal: mejora de los resultados globales.

el riesgo al inicio se agrupó en la categoría 'OR # 2.7', mientras que los participantes con uso de diuréticos al inicio y riesgo de KDIGO de moderado a alto se agruparon en la categoría 'OR > 2.7'.

CV death, HHF, and incident or worsening nephropathy (Figure 4a), as well as additional CV and kidney outcomes (Supplementary Figure S4) were consistently reduced by empagliflozin versus placebo in these 2 pooled subgroups (all P values for interaction >0.1) (Figura 4a y Figura complementaria S4). Se recuperaron resultados consistentes cuando los 8 subgrupos se investigaron individualmente (datos no mostrados).

Las tasas de eventos para todos los resultados después de la semana 4 fueron más altas en los participantes con un OR aumentado para una "caída de eGFR" en comparación con un OR inferior o igual al OR general (Figura 4a y Figura complementaria S4) en ambos grupos de tratamiento. Por lo tanto, analizamos la asociación de una 'dip de TFGe' sin complicaciones y encontramos una tendencia hacia un riesgo ligeramente mayor de muerte relacionada con CV (HR, 1,24; IC del 95 %, 0, 95–1,62) y HHF (HR, 1,18). IC del 95 %, 0.86– 1,63) y un riesgo significativamente mayor de nefropatía incidente o que empeora (HR, 1,22; IC del 95 %, 1,05– 1,44) en participantes con una 'eGFRdip', consistentemente con empagliflozin y tratamiento con placebo (todos los valores P para el tratamiento por interacción de 'eGFRdip' alrededor de 0.5–0.8).

Impacto del 'eGFR dip' en el efecto del tratamiento con empagliflozin en los resultados CV y ​​renales: un análisis de mediación

Luego evaluamos si el efecto del tratamiento con empagliflozina en estos resultados se vio afectado por la "caída de eGFR". ajuste para la 'caída de eGFR', junto con la mediación porcentual resultante del efecto del tratamiento atribuible a la 'caída de eGFR'. Los IC del 95 por ciento del efecto del tratamiento del análisis primario y el análisis ajustado se superpusieron, y la 'eGFR caída' resultó en – 14,7 por ciento, – 11,7 por ciento y – 10,2 por ciento del efecto del tratamiento con empagliflozin mediado por muerte CV , HHF y nefropatía incidente o que empeora, respectivamente.

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DISCUSIÓN

An initial eGFR decline of approximately –3 to –5 ml/min per 1.73 m2 on treatment has been reported across SGLT2i out- comes trials,2,4,6,8 but its categorization and potential impli- cations for safety and efficacy have not yet been explored. In EMPA-REG OUTCOME, the proportion of participants with an initial 'eGFR dip' >10% was doubled with empagliflozin versus placebo, but a more pronounced eGFR decline >30% was rare in both arms. Nevertheless, the wide variability of the initial eGFR changes after treatment initiation was present in both arms, reflecting the biological variability of eGFR previously reported in healthy and diseased cohorts, including diabetic patients.25-27 In the participants randomized to empagliflozin, the mean eGFR over time remained stable after week 12 in all dipping categories, even in participants with more pronounced initial eGFR decline (>30 por ciento ). La estabilización de eGFR independientemente del grado de cambios agudos después del inicio de otro SGLT2i, luseogliflozin se informó recientemente en pacientes japoneses con T2D.28

Figure 4| Cardiovascular (CV) and kidney outcomes by baseline predictive factors for an initial 'estimated glomerular filtration rate (eGFR) dip' and proportion of the risk reduction in outcomes following week 4 mediated by an 'eGFR dip.' (a) Participants treated with $1 dose of study drug who had eGFR (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) values available at baseline and at week 4. Risk reduction overall (all patients) and by baseline diuretic use/Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) category subgroups categorized according to their risk below or equal to and above the overall effect for an initial 'eGFR dip' with empagliflozin versus placebo: odds ratio (OR) #2.7 versus >2.7. OR for an 'eGFR dip' in empagliflozin versus placebo in the overall population: 2.7 (95% confidence interval, 2.3–3.0). Overall dipping OR lower (#2.7): participants with no diuretic use at baseline and any KDIGO risk or diuretic use at baseline and low KDIGO risk. Increased dipping OR (>2.7): participantes con uso de diuréticos al inicio y riesgo KDIGO de moderado a alto. Los resultados se basan en la regresión de Cox con factores para el tratamiento, la edad, el sexo, el índice de masa corporal (IMC) inicial, la hemoglobina glucosilada inicial (HbA1c), la región, el subgrupo y la interacción subgrupo por tratamiento. (b) Porcentaje del efecto del tratamiento con empagliflozina mediado por una "caída de la TFGe" resultante de una comparación del efecto del tratamiento del modelo primario con el efecto del tratamiento del modelo también ajustado para la "caída de la TFGe" en función de los análisis de referencia después de la semana 4. A Se utilizó el modelo de riesgos proporcionales de Cox, con ajustes para el grupo de tratamiento, la edad, el sexo, el IMC inicial, la HbA1c inicial, la TFGe inicial y la región en los participantes tratados con una dosis de $1 del fármaco del estudio que tenían valores de TFGe disponibles tanto en la línea base como en la semana 4. HHF, hospitalización por insuficiencia cardiaca; HR, razón de riesgo.

An initial decline in eGFR after treatment initiation followed by stabilization of kidney function during the chronic maintenance therapy is highly reminiscent of the eGFR responses observed with RAAS inhibitors in several trials.14,16,29-33 In such trials, initial 'eGFR dipping' versus 'eGFR non-dipping,' mostly within the first 3–6 months, was inversely related to the course of eGFR over the subsequent 3– 4 years. Patients with an initial eGFR increase were generally reported to have steeper eGFR slopes during chronic maintenance therapy compared with those with an initial eGFR decrease irrespective of the use of an ARB,16,32 ACEi, or other BP-lowering agents, such as direct renin inhibitors or beta-blockers.29,33 A meta-analysis of trials in patients with preexisting kidney impairment suggested that a beneficial relationship holds especially for serum creatinine increases of #30% and for patients with a starting creatinine value >1,4 mg/dl,14 pero esto no se confirmó en todos los ensayos.32

In EMPA-REG OUTCOME, the majority of participants received randomized treatment in addition to preexisting RAAS inhibition. With empagliflozin, stabilization of long-term mean eGFR occurred in all dipping categories with differing baseline kidney function, including the subset with a >Disminución del 30 por ciento de eGFR. Con los inhibidores de SRAA, se cree que el grado de disminución inicial de la TFGe indica una respuesta al tratamiento,14,29 pero en nuestro análisis encontramos una estabilización comparable de la TFGe media a largo plazo en todas las categorías de 'disminución de la TFGe' en el tratamiento con empagliflozina. Los datos informados recientemente sobre el tratamiento con canagliflozin o dapagliflozin muestran que los pacientes diabéticos con enfermedad renal crónica en estadio 3b–4.34,35 Estudios futuros de empagliflozin en pacientes con insuficiencia renal, como EMPEROR (NCT03057977, NCT03057951)36,37 y EMPA-KIDNEY (NCT03594110),38 puede revelar si esto también se puede confirmar con empagliflozin.

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En el análisis actual, la TFGe aumentó después de la interrupción del tratamiento con empagliflozina en todas las categorías de "disminución de la TFGe". Este tratamiento a largo plazo.39 Curiosamente, en nuestro estudio, los valores medianos de TFGe 1 mes después de suspender la empagliflozina aumentaron incluso en el grupo 'eGFR no dipper' en un grado similar al del grupo 'eGFR intermedio'. Tal mejora en la TFGe en los participantes que no exhibieron una "caída de la TFGe" inicial puede generar preguntas con respecto a la fisiopatología de la "caída de la TFGe" inicial con empagliflozin. Aunque la restauración de la retroalimentación tubuloglomerular es probablemente un contribuyente renal importante al mecanismo de acción de SGLT2i,40,41 los mecanismos renales adicionales, como la protección tubular, la reducción de la hipoxia y la inflamación, o los efectos a largo plazo de la natriuresis, también pueden contribuir al efectos renoprotectores observados con SGLT2i.42-45 La pérdida de aleatorización y las diferencias aparentes en las características iniciales entre los 'dippers de eGFR' con empagli-flozin versus aquellos con placebo no permitieron una comparación directa de EA y resultados dentro y entre 'eGFR dipping' 'categorías. Por lo tanto, nos enfocamos en identificar los factores iniciales que podrían ser predictivos de una 'caída de eGFR' inicial después del inicio de empagliflozin versus placebo. Los participantes que recibían terapia con diuréticos, en particular los que recibían diuréticos de asa y tiazidas, tenían más probabilidades de experimentar una "caída de TFGe" inicial, que además aumentaba de forma independiente con la categoría de riesgo KDIGO más alta. El tratamiento con ACEi/ARB al inicio también aumentó el OR para una "caída de eGFR" con empagliflozin versus placebo, pero la interacción con el tratamiento con empagliflozin no fue estadísticamente significativa, especialmente en el análisis multivariante. Por lo tanto, el uso de ACEi/ARB al inicio fue mayor en los participantes con una "eGFR disminuida" inicial en comparación con los "eGFR no disminuidos" en el tratamiento con empagliflozina, pero no fue predictivo de una "eGFR disminuida" con el tratamiento con empagliflozina. Además, los marcadores hemodinámicos o de volumen, como la PA inicial, el hematocrito y la hemoglobina, no se asociaron con una 'caída de eGFR' inducida por empagliflozina.

La empagliflozina no aumentó la tasa de eventos adversos independientemente del riesgo renal o del tratamiento con diuréticos al inicio del estudio. Lo que es más importante, la notificación de eventos adversos renales, incluida la LRA, no planteó problemas de seguridad en ninguno de los subgrupos. Encontramos proporciones numéricamente elevadas de eventos adversos renales solo para la fase de tratamiento inicial hasta la semana 4, y pocos eventos que llevaron a la interrupción del tratamiento con empagliflozina, especialmente en participantes que no tomaban diuréticos al inicio. Sin embargo, todos se refirieron al término preferido 'insuficiencia renal', lo que sugiere que estos AA pueden haber reflejado la 'caída de eGFR' inicial inducida por empagliflozina. Estos datos de seguridad se suman a los hallazgos tranquilizadores sobre la inhibición de RAAS, con una disminución de eGFR de hasta un 20 por ciento después del inicio del tratamiento considerado aceptablemente seguro.46

Los resultados CV y ​​renales se redujeron consistentemente con empagliflozin en todos los subgrupos según los factores predictivos de una "caída de eGFR" inicial. Además, el tratamiento con empagliflozina se asoció con una mejoría en la mortalidad cardiovascular, la HHF y los resultados renales después de la semana 4 en el análisis de mediación, que no se debilitó sustancialmente por el ajuste de una "caída de eGFR" inicial, como lo muestran los HR similares con IC en gran medida superpuestos. Estos datos parecen contrastar con los datos informados anteriormente para la inhibición de RAAS, en los que se sugirió que una "caída de eGFR" inicial era un marcador de pronóstico positivo asociado con resultados renales beneficiosos y disminuciones reducidas en la función renal en pacientes con y sin diabetes y en pacientes con y sin deterioro de la función renal.14,16,29,31,47-50 Sin embargo, análisis más recientes demostraron que una 'caída de eGFR'/aumento de creatinina con la inhibición de SRAA podría no ser predictivo de los resultados CV y ​​renales o estar asociado con un mayor riesgo.17-19,27,51,52

Nuestros datos están en línea con los hallazgos de análisis previos de EMPA-REG OUTCOME, que muestran que las tasas de eventos de resultado se redujeron consistentemente con empagliflozin en subgrupos a través de varias condiciones,2,53-59 como los participantes que usaban medicación diurética de base al inicio ,53 o a través de las categorías de riesgo KDIGO.60 Nuestros hallazgos también están en línea con los resultados del análisis de mediación CV que muestran que la TFGe a lo largo del tiempo no tuvo efectos o fue insignificante en el efecto del tratamiento con empagliflozina sobre la mortalidad CV, que estuvo mediado principalmente por cambios en los marcadores del volumen plasmático.23

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Limitaciones

Nuestro estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, se trataba de un análisis post hoc de un ensayo de resultados CV que no estaba preespecificado y era de naturaleza exploratoria. Además, no se aplicó la corrección por pruebas múltiples. Solo se disponía de mediciones únicas de eGFR y, debido a su alta variabilidad biológica, es posible que no hayamos podido clasificar correctamente a cada paciente. Además, este análisis no incluyó una comparación aleatorizada corregida con placebo de 'eGFR dippers' versus 'eGFR non-dippers', porque las categorías de dipping se definieron después de la aleatorización y tenían diferencias significativas en las características iniciales, y el 'eGFR dip' en sí mismo fue ya influenciada por el tratamiento con empagliflozina. Para una comparación directa, se requeriría un ensayo dedicado que asignara al azar a los participantes después de la estratificación para las respuestas individuales de 'eGFR dipping'. Sin embargo, al comparar los subgrupos en función de los factores predictivos iniciales, no rompimos la aleatorización del tratamiento y pudimos evaluar el efecto del tratamiento con empagliflozina, y arrojamos algo de luz sobre el impacto de una "caída de la TFGe" en los resultados que ocurren después de la semana 4 en el análisis de la mediación.

Conclusiones

An initial 'eGFR dip' >10% affected approximately 1 in 4 of the study participants treated with empagliflozin in EMPA-REG OUTCOME; a more pronounced initial eGFR decline >30% was rare. Participants with more advanced kidney disease and/ or on diuretic therapy at baseline were more likely to experience an initial 'eGFR dip' >10 por ciento . Sin embargo, el tratamiento con empagliflozina parece ser seguro y estar asociado con mejores resultados CV y ​​renales, independientemente de los factores predictivos iniciales identificados. Además, la 'caída de eGFR' inicial no tuvo un impacto importante en los beneficios CV y ​​renales a largo plazo observados con empagliflozin en pacientes con DT2 y enfermedad CV.

DIVULGACIÓN

BJK ha recibido una subvención de IZKF Wuerzburg (Interdisziplinäres Zentrum für klinische Forschung, proyecto ZZ-13) y honorarios de Boehringer Ingelheim. IR, MM y AKW son empleados de Boehringer Ingelheim, el fabricante de empagliflozin. MvE era empleado de Boehringer Ingelheim en el momento del estudio y ahora es empleado de Nestlé Health Science, Epalinges, Suiza. CW informa honorarios de AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Mitsubishi y MSD. MW informa haber trabajado como asesor científico para Bayer, Relypsa, Janssen, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, MSD, Sanofi, Vifor, Akebia y Boston Scientific y haber obtenido las siguientes subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud: U01 DK116095, R01 HL132372, R01 HL127422, R01 DK066013, U01 DK1061022. GLB informa que se desempeñó como miembro de consejos asesores científicos o como consultor de Merck, Janssen, Novo Nordisk, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bayer, Relypsa y Reata y como miembro del comité directivo de Janssen y Bayer (investigador principal, ensayo de resultados renales). ). DZIC ha recibido honorarios de Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, AstraZeneca, Sanofi, Mitsubishi-Tanabe, Abbvie, Janssen, Bayer, Prometic, BMS y Novo Nordisk y ha recibido financiación operativa para ensayos clínicos de Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, Janssen , Sanofi, AstraZeneca y Novo Nordisk. NS ha recibido honorarios de Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Novo Nordisk, Pfizer y Sanofi y subvenciones de Boehringer Ingelheim. HLH tiene acuerdos de consultoría con AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Fresenius y Merck, y todos los honorarios van a su empleador. SEI informa honorarios de Intarcia Therapeutics, Daiichi-Sankyo, Lexicon Pharmaceuticals, Janssen, Sanofi, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim y Novo Nordisk. BZ ha recibido subvenciones de Boehringer Ingelheim, AstraZeneca y Novo Nordisk y honorarios de consultoría de AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, Merck, Novo Nordisk y Sanofi Aventis.

DECLARACIÓN DE DATOS

El patrocinador del ensayo EMPA-REG OUTCOME (Boehringer Ingelheim) está comprometido con el intercambio responsable de informes de estudios clínicos, documentos clínicos relacionados y datos de estudios clínicos a nivel de pacientes. Se invita a los investigadores a enviar consultas a través del siguiente sitio web: https://trials. Boehringer-ingelheim.com.

EXPRESIONES DE GRATITUD

Este estudio fue financiado por Boehringer Ingelheim & Eli Lilly and Company Diabetes Alliance. Matthew Smith, Sally Neath y Paul Hitchcock de Elevate Scientific Solutions brindaron asistencia en la preparación de tablas y figuras, con el apoyo financiero de Boehringer Ingelheim. Los autores son totalmente responsables de todo el contenido, participaron en todas las etapas del desarrollo del manuscrito y aprobaron la versión final del manuscrito.

MATERIAL SUPLEMENTARIO

Archivo complementario (PDF)

Figure S1. eGFR over time for the subcategory of an initial eGFR decline >30 por ciento desde el inicio en los participantes tratados con empagliflozin. Figura S2. (A) eGFR a lo largo del tiempo por categoría de 'disminución de eGFR' en participantes tratados con placebo. (B) Media de TFGe en el último valor del tratamiento y seguimiento por categorías de 'diminución de TFGe' en participantes tratados con placebo.

Figura S3. (A) OR para una 'disminución de eGFR' con empagliflozin versus placebo: análisis de subgrupos de diuréticos. (B) Factores iniciales no asociados con una "caída de la TFGe" con empagliflozina versus placebo. Figura S4. Resultados cardiovasculares y renales adicionales por factores predictivos de línea base para una 'caída de eGFR' inicial.

Table S1. Baseline characteristics for empagliflozin-treated partici- pants including a subcategory of an initial eGFR decline >30 por ciento . Tabla S2. Eventos adversos de especial interés por un subgrupo de factores predictivos de referencia para una 'caída de eGFR'.

Tabla S3. Eventos adversos de especial interés por un subgrupo de factores de referencia predictivos para una "caída de eGFR", desde el inicio hasta la semana 4.

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