Parte 2: La atorvastatina tiene un efecto beneficioso dependiente de la dosis sobre la función renal y los resultados cardiovasculares asociados: análisis post hoc de 6 ensayos controlados aleatorios doble ciego

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Discusión

Este análisis post hoc a gran escala que incluye datos individuales de 6 ensayos de resultados cardiovasculares a largo plazo demuestra que en pacientes con riesgo o con ECV, la atorvastatina mejora modestamenteriñónfuncionan a lo largo del tiempo de una manera dependiente de la dosis. Además, este análisis muestra queriñónla mejora de la función está fuertemente asociada con un menor riesgo cardiovascular independientemente del tratamiento, mientras que una disminución de la función renal está asociada con peores resultados cardiovasculares. Por cada incremento de SD de la pendiente de la función renal, observamos una reducción del 13 al 14 por ciento en los eventos cardiovasculares mayores y la mortalidad cardiovascular durante el tratamiento con atorvastatina (ya sea 10 u 80 mg al día).

Nuestros datos, por lo tanto, indican que la eficacia de la protección cardiovascular a largo plazo obtenida con atorvastatina se refleja en los efectos sobre el curso de la enfermedad.riñónfunción a lo largo del tiempo. Además, nuestros resultados enfatizan la conexión bidireccional entre el sistema cardiovascular y elriñones(es decir, el eje cardiorrenal) en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Esto implica que tanto la reducción de la ECV como la renoprotección se logran al tratar a los pacientes en riesgo o con ECV con atorvastatina. Viceversa, una estrategia renoprotectora, como la que representa el tratamiento con atorvastatina según nuestros datos, se traduce en una mejor gestión del riesgo cardiovascular. Por lo tanto, en la práctica clínica diaria, se puede considerar incorporar las trayectorias de la función renal como una lectura del éxito de los regímenes de manejo del riesgo cardiovascular, además del control de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales, como la PA y los objetivos de lípidos. Hasta el momento, ningún ECA con el poder estadístico adecuado ha probado la hipótesis de que centrarse en elriñónel cambio de función a lo largo del tiempo puede representar un factor de riesgo cardiovascular sujeto a tratamiento.

Nuestros resultados confirman las observaciones en otras cohortes, donderiñónTambién se encontró que la función muestra una relación lineal a lo largo del tiempo. Sorprendentemente, las pendientes en las 3 cohortes tenían una dirección positiva. Se sabe de otros agentes cardioprotectores como los inhibidores de RAAS que estos medicamentos protegen contrariñóndisminución de la función, pero estos agentes no suelen mejorarriñónfunción.6 Publicación anterior

Figura 3. Efecto deriñónpendiente de la función sobre los resultados cardiovasculares (CV) y la mortalidad por todas las causas (análisis ajustado). El IMC indica el índice de masa corporal; PAD, presión arterial diastólica; HR: razón de riesgo; LDL, lipoproteína de baja densidad; RAAS, sistema renina-angiotensina-aldosterona; PAS, presión arterial sistólica.

Los análisis en caliente de 2 ECA (TNT y SPARCL, que también se incluyeron en el análisis actual) han demostrado que el promedio de eGFR aumentó durante el seguimiento bajo el tratamiento con atorvastatina tanto en pacientes con ERC como sin ERC.14,15 Una limitación de estos 2 análisis fue que durante el seguimiento el número de sujetos disminuyó, particularmente en SPARCL.14 Por lo tanto, los efectos no aleatorios podrían haber explicado el aumento general de eGFR, lo que significa que solo los pacientes con mejores resultados, aquellos aleatorizados a los más efectivos brazo de tratamiento: permaneció en el ensayo, y aquellos pacientes con peor eGFR abandonaron. De acuerdo con esto, una mirada más cercana a los datos del análisis post hoc de SPARCL reveló que el cambio de eGFR desde el inicio fue menos exagerado cuando se realizó el análisis de "última observación realizada", incluidos todos los sujetos (es decir, un total de 4393 en lugar de 2169 sujetos con datos completos de eGFR después de 60- meses de seguimiento).14 Según este análisis, eGFR se mantuvo estable en el brazo de atorvastatina de dosis alta mientras que eGFR disminuyó en el grupo de placebo. 14 Nuestro estudio pudo probar la solidez de los resultados renales de los 2 análisis post hoc previos mediante la combinación de los 6 ECA de resultados en los que los pacientes fueron asignados al azar a atorvastatina o al tratamiento de control y mediante el análisis de las pendientes deriñónfuncional (usando tanto la creatinina sérica recíproca como los valores de eGFR) en lugar de los valores medios de eGFR en las visitas de seguimiento.

Debido a la supuesta linealidad de las pendientes cuando se utiliza un número adecuado de valores de creatinina, el efecto de la atorvastatina sobreriñónla disminución de la función está sujeta a diferencias en la duración del seguimiento y al abandono de los pacientes en mucha menor medida. Sin embargo, en nuestro análisis, los efectos no aleatorios relacionados con el efecto protector de la atorvastatina podrían haber explicado la mejora de la TFGe. Por lo tanto, realizamos análisis de sensibilidad adicionales al incluir solo datos de creatinina sérica mientras los pacientes aún recibían el fármaco del estudio, lo que arrojó resultados muy similares a los del análisis principal. La posibilidad de que los efectos no aleatorios puedan haber influido de manera importante en nuestros resultados parece, por lo tanto, poco probable, en particular con respecto a las comparaciones entre los 3 grupos. Sin embargo, los efectos no aleatorios pueden haber sido responsables de las pendientes positivas observadas en el grupo de pacientes asignados al azar al placebo.

Otra explicación para la mejora deriñónLa función a lo largo del tiempo podría estar relacionada con los cambios en la masa muscular porque la creatinina sérica y la TFGe (calculada mediante el uso de la creatinina sérica) dependen de la masa muscular. La reducción de la masa muscular, que refleja la pérdida de proteínas, conducirá a valores de creatinina recíproca más altos y una TFGe más alta. Sin embargo, la pérdida de masa muscular generalmente se asocia con peores resultados, lo que contrasta con nuestra observación de que las pendientes positivas se asociaron con un efecto beneficioso sobre los resultados cardiovasculares.

Finalmente, el aumento de las pendientes dependiente de la dosis durante el tratamiento con atorvastatina podría estar relacionado con los incrementos de la actividad de la creatina quinasa asociados con el uso de estatinas. La actividad alta de la creatina quinasa puede dar como resultado una creatinina sérica más baja, una TFGe más alta y una excreción urinaria de creatinina más alta, parámetros que generalmente reflejan un aumento de la atrofia muscular. Sin embargo, un estudio de cohorte reciente en 1801 pacientes con ERC demostró que la creatina quinasa sérica alta no se asoció con una progresión más rápida a ESRD.27 En este estudio, la creatina quinasa sérica alta se asoció con un uso más frecuente de estatinas, y la corrección de este posible factor de confusión influir en los resultados. Por lo tanto, tanto este estudio como nuestro hallazgo de que una pendiente positiva también estuvo presente en el grupo placebo indican que la atrofia muscular no parece ser responsable de los cambios inesperados en las pendientes recíprocas de la creatinina sérica.

Si los cambios en el metabolismo de la creatinina no explican nuestros hallazgos, surge la pregunta de qué representa el incremento de la pendiente. La ERC se asocia con remodelación ventricular y vascular. Los efectos de remodelación se pueden revertir con el uso de estatinas y eso, a su vez, podría traducirse en una mejorriñónfunción. Progresivoriñónla disminución de la función se ha relacionado con la aterosclerosis subclínica, así como con el aumento de la inflamación arterial.28 Se ha demostrado que la atorvastatina revierte estas alteraciones vasculares que contribuyen a un riesgo cardiovascular elevado.29 Como consecuencia, una mayor disminución de lariñónpodría impedirse la función. Otros posibles mediadores son el estrés oxidativo y los cambios microvasculares renales, que contribuyen a la insuficiencia renal, pero que se ven influidos de forma beneficiosa por el tratamiento con estatinas.30 Cabe señalar que estos efectos directos, más allá de la eficacia hipolipemiante, en la vasculatura y el riñón, podrían no estar presentes después de la administración de estatinas. tratamiento con todas las estatinas. Los estudios PLANET mostraron un efecto distinto del tratamiento con atorvastatina versus rosuvastatina. 11 Mientras que 80 mg de atorvastatina indujeron la reducción de la albuminuria y la estabilización de la TFGe, la rosuvastatina provocó una mayor albuminuria y una disminución de la TFGe.

Limitaciones

Es necesario abordar una serie de limitaciones de nuestro estudio. En primer lugar, idealmente, la presencia de los 3 grupos en un ECA habría reducido la gran heterogeneidad de las características iniciales, que se observó en nuestro estudio debido al uso de diferentes conjuntos de estudios. Efectos heterogéneos entre los estudios sobreriñónSe observaron pendientes de función, pero todas las pendientes estaban en la misma dirección, lo que indica que el efecto sobre la función renal fue sólido. A pesar de los ajustes para las características iniciales en nuestros análisis, las diferencias en las características de los pacientes entre los ensayos aún podrían explicar en cierta medida por qué difería el tamaño del efecto sobre la pendiente. En segundo lugar, los estudios de este análisis incluyeron pacientes con función renal preservada y bajo riesgo de desarrollar ESRD. Por lo tanto, los cambios enriñónfunción a lo largo del tiempo eran muy pequeños y, por lo tanto, de valor limitado en la práctica clínica diaria. En tercer lugar, la albuminuria es un marcador de riesgo importante para el deterioro progresivo de la función renal, pero en nuestro análisis no pudimos evaluar los efectos de la albuminuria a lo largo del tiempo porque esto no se evaluó sistémicamente en los ensayos incluidos. Finalmente, por la misma razón, no pudimos manejar covariables variables en el tiempo que influyen en pendientes como la mejora del control de la PA o la introducción de inhibidores del RAS en el seguimiento de los 6 ECA. En conclusión, nuestro análisis muestra que la atorvastatina mejorariñónfuncionan a lo largo del tiempo de una manera dependiente de la dosis (es decir, 80- mg frente a 10- mg de dosis). En cada uno de los grupos de tratamiento, se demostró que la mejora de la función renal está fuertemente asociada con un menor riesgo cardiovascular. Estos datos respaldan la idea de que tanto la eficacia cardioprotectora como la vasculoprotectora de un agente farmacológico se reflejan en el curso de la función renal a lo largo del tiempo. Aunque los cambios fueron pequeños, nuestros datos también sugieren que este parámetro relacionado con el riñón, y no solo

La reducción del colesterol LDL podría representar un criterio de valoración alternativo para los resultados a largo plazo en pacientes con riesgo cardiovascular.

Expresiones de gratitud

No se brindó asistencia con el desarrollo de contenido o la redacción, pero Jon Edwards de Engage Scientific Solutions brindó apoyo para preparar las figuras y fue financiado por Pizer. El autor correspondiente tuvo pleno acceso a todos los datos del estudio y tuvo la responsabilidad final de la decisión de enviar para publicación. Ninguno de los autores académicos recibió compensación alguna por el trabajo realizado en este artículo.

Recursos de fondos

Este trabajo incluye 6 ensayos clínicos (CARDS [ClinicalTrials.gov [NCT00327418]; SPARCL [NCT00147602]; TNT [NCT003 27691]; ASCOT; ASPEN y SAGE) fue patrocinado por Pfizer.

Divulgaciones

Los doctores Fayyad, Laskey y DeMicco son empleados de Pfizer Inc (Nueva York, NY). El Dr. Waters ha recibido honorarios por conferencias y remuneración por participar en comités de ensayos clínicos de Merck Schering-Plough (Whitehouse Station, NJ) y Pfizer Inc. Los demás autores no tienen revelaciones que informar.

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MATERIAL SUPLEMENTARIO