PARTE Ⅰ: Ingredientes activos antienvejecimiento de hierbas y nutracéuticos utilizados en la medicina tradicional china: mecanismos farmacológicos e implicaciones para el descubrimiento de fármacos

Contacto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correo electrónico:audrey.hu@wecistanche.com

Chun-Yan Shen1, Jian-Guo Jiang1, Li Yang1, Da-Wei Wang2 y Wei Zhu2

1Facultad de Alimentos y Bioingeniería, Universidad Tecnológica del Sur de China, Guangzhou, China, y 2El segundo Hospital Afiliado, Universidad de Medicina China de Guangzhou, Guangzhou, China

Envejecimiento, una pregunta sin respuesta en el campo médico, es un proceso multifactorial que resulta en una disminución funcional progresiva de células, tejidos y organismos. Aunque es imposible prevenir el envejecimiento, es completamente posible lograr ralentizar el ritmo del envejecimiento. La medicina tradicional china (MTC) se caracteriza por nutrir la vida y su papel en la lucha contra el envejecimiento está recibiendo cada vez más atención. Este artículo resume el trabajo realizado en las últimas dos décadas con los productos naturales de la medicina tradicional china que, según se informa, tienen efectos antienvejecimiento. Los ingredientes antienvejecimiento efectivos identificados pueden dividirse generalmente en flavonoides, saponinas, polisacáridos, alcaloides y otros. Astragaloside, Cistanche tubulosa acteoside, icariina, tetrahidrocurcumina, quercetina, buteína, berberina, catequina, curcumina, galato de epigalocatequina, gastrodina, 6-Gingerol, glaucarubinona, ginsenósido Rg1, luteolina, icarisid II, naringenina, resveratrol, teaflavina, En esta revisión se especifican ácido carnósico, catalpol, crisofanol, cicloastragenol, emodina, galangina, equinacósido, ácido ferúlico, huperzina, honokiol, isoliensinina, ficocianina, proantocianidinas, ácido rosmarínico, oximatrina, piceid, puerarin y ácido salvianólico B. Simultáneamente, se enumeran las estructuras químicas de los monómeros con actividad antienvejecimiento, y se describe también su fuente, modelo, eficacia y mecanismo. Los MTC con función antienvejecimiento se clasifican de acuerdo con sus vías de acción, que incluyen el telómero y la telomerasa, las sirtuinas, la diana de rapamicina en mamíferos, la quinasa activada por AMP y la vía de señalización de la insulina/factor de crecimiento similar a la insulina-1, la eliminación de radicales libres y la resistencia al daño del ADN. Por último, se presentan extractos y prescripciones de compuestos chinos relacionados con el envejecimiento, lo que proporciona la base y la dirección para el desarrollo de fármacos novedosos y potenciales.

Hierba de la medicina tradicional china (MTC):Cistanche

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abreviaturas

AMPK, quinasa activada por AMP; AST, astragalosido; CAG, cicloastragenol; CCP, prescripción compuesta china; RC: restricción calórica; GSH-Px, GSH peroxidasa; INS/IGF-1, insulina/factor de crecimiento similar a la insulina-1; JKSQ, Jinkui Shenqi; LWDH, Liuwei Dihuang; MDA, metano dicarboxílico aldehído; mTOR, diana de rapamicina en mamíferos; NRF2, factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2-; P. ginseng, Panax ginseng; R. puerariae, Radix puerariae; Sal B, ácido de salvia B; SIRT, sirtuinas; SIRT1, sirtuina1; SIRT6, sirtuina6; sMaf, fibrosarcoma aponeurótico de músculos pequeños; S6 K, proteína ribosomal S6 quinasa; MTC, medicina tradicional china; TFE, flavonas totales de Epimedium brevican; TOR, el objetivo de la rapamicina; VSMC, células de músculo liso vascular.

Introducción

El envejecimiento es el principal factor de riesgo de varias enfermedades potencialmente mortales. El envejecimiento, un proceso molecular complejo impulsado por diversas vías moleculares y eventos bioquímicos que están influenciados por la interacción de múltiples factores genéticos y ambientales, podría conducir a cambios progresivos y perjudiciales en todo el organismo (Ideker et al. 2001; Argyropoulou et al. 2013; Wong et al. 2003). Una miríada de teorías que incluyen la mutación mitocondrial, el daño oxidativo, la intoxicación por carbonilo y la teoría de los radicales libres, que actualmente es la más aceptada, se han utilizado para explicar los mecanismos que subyacen al fenómeno de la senescencia (Yin y Chen 2005).

Cantidades excesivas de radicales libres pueden atacar la membrana celular, los ácidos nucleicos, las proteínas, las enzimas y otras macromoléculas biológicas a través de la peroxidación, provocando la peroxidación lipídica de los ácidos grasos insaturados en la membrana celular, el entrecruzamiento de las moléculas de ácido nucleico y proteínas, anomalías en la mutación del ADN o la replicación, junto con la disminución de la actividad enzimática, lo que en consecuencia conduce a un daño grave en la función celular y finalmente provoca senilidad e incluso la muerte (Huang 2007). Hay una serie de artículos y revisiones que respaldan o cuestionan esta teoría (Alexeyev 2009; Lapointe y Hekimi 2010; Ristow y Schmeisser 2011). Además, se han identificado una variedad de vías moleculares como las principales causas moleculares del envejecimiento, como la senescencia celular, la disfunción mitocondrial y el desgaste de los telómeros, que se considera uno de los mecanismos moleculares del envejecimiento mejor conocidos tanto en humanos como en ratones (Harley et al. . 1990; Flores et al. 2008; Lopez-Otin et al. 2013). El desgaste de los telómeros podría conducir a patologías relacionadas con la edad al agotarse la capacidad de autorrenovación y de tejido de los compartimentos de células madre (Flores et al. 2005; Sharpless y Depinho 2007).

La teoría del daño del ADN mitocondrial también es un tema de investigación en los últimos años. El ADN mitocondrial está expuesto a entornos externos, por lo que carece de protección contra las histonas y las proteínas de unión al ADN y también es vulnerable al daño de los radicales libres de oxígeno. Lo que es peor, no es fácil de reparar por la falta de sistemas de reparación, después de la lesión (D'Aquila et al. 2012). Además, el estudio encontró que la senescencia de los organismos está estrechamente relacionada con la regulación de genes, incluidos los genes de Toronto, los genes de longevidad y los genes de apoptosis. En apoyo, Tom Johnson logró posicionar el primer 'gen de la longevidad', la edad-1 (Friedman y Johnson 1988). Los micro ARN (miARN), reguladores postranscripcionales de la expresión génica, podrían conducir a la inhibición de la traducción de proteínas al unirse de manera inexacta a las regiones 3' no traducidas de los ARNm diana (Pan et al. 2015). De hecho, el envejecimiento implica no solo una miríada de genes y proteínas, sino también cambios en los metabolitos endógenos (Ryazanov y Nefsky 2002; Warner 2005; Panza et al. 2007; Yan et al. 2009). La metabolómica, el mejor análisis que se ajusta al concepto holístico de la medicina tradicional china (MTC), ha sido ampliamente utilizada recientemente para el descubrimiento de nuevos compuestos y objetivos biológicamente activos, y se propusieron una serie de metabolitos relacionados con la edad de acuerdo con trabajos exploratorios sobre pacientes de edad avanzada. ratas, perros y humanos (Williams et al. 2005; Williams et al. 2006; Berger et al. 2007; Schnackenberg et al. 2007; Wang et al. 2007; Lawton et al. 2008; Cao et al. 2015; ) incluidos los síndromes metabólicos, las enfermedades cardiovasculares, la neurodegeneración y la diabetes (Li et al. 2013a). Por lo tanto, abordar el envejecimiento y su espiral viciosa sería un enfoque eficaz para combatir las enfermedades relacionadas con la edad. De hecho, la investigación sobre enfermedades relacionadas con la edad se ha convertido recientemente en un tema candente en el campo (Martin 2011).

Según se informa, la intervención más efectiva para extender la longevidad en organismos modelo es la restricción calórica (RC), que no solo puede aumentar la longevidad sino también reducir el riesgo de la mayoría (si no todas) las enfermedades relacionadas con la edad. Sin embargo, la CR requiere una dieta permanente, lo que dificulta que muchas personas la acepten, lo que limita su popularidad. Aunque la medicina occidental con efectos antienvejecimiento ha hecho algunos progresos, los efectos secundarios, los objetivos específicos y la resistencia a múltiples fármacos son preocupantes. Por ejemplo, investigadores en Estados Unidos descubrieron que la rapamicina puede prolongar la vida útil de los ratones en aproximadamente un 14 por ciento; sin embargo, su efecto inmunosupresor podría conducir a la invasión de enfermedades infecciosas. Por el contrario, la MTC puede ejercer funciones antienvejecimiento con sistemas de tratamiento dialéctico únicos, mecanismos multiobjetivo y pocas reacciones adversas.

Por ejemplo, se demostró que los extractos obtenidos de Rhodiola Rosea podrían aumentar la longevidad de gusanos y moscas sin efectos negativos sobre la reproducción o la tasa metabólica (Jafari et al. 2008; Wiegant et al. 2009). Además, la integración de la MTC, así como la materia médica china, en el sistema nacional de prestación de atención médica se ha convertido en una política nacional esencial en China, lo que indica que se ha dado un énfasis considerable a la investigación y el desarrollo de la MTC (Dang et al. 2016; Gao et al. otros 2015). Además, el uso popular de la metabolómica en el envejecimiento indicó la posibilidad de reconciliación e integración de la medicina china y occidental.

Medicina china que tiene efectos antienvejecimiento: cistanche

Mecanismo de anti-envejecimiento por TCM

Aunque se han presentado varias teorías sobre los mecanismos del envejecimiento (Linda y David 2002), la gente sabe poco sobre el envejecimiento en comparación con otras áreas de la biología. En consecuencia, es importante y urgente explorar el mecanismo del envejecimiento y las estrategias de antienvejecimiento. TCM representa un inventario extraordinario de andamios estructurales de alta diversidad que pueden ofrecer entidades químicas candidatas prometedoras en el principal desafío de atención médica de aumentar la vida útil y/o retrasar el envejecimiento. Con referencia a la literatura relevante publicada en las últimas dos décadas, los mecanismos de antienvejecimiento/enfermedades relacionadas con la edad de los ingredientes activos de la MTC se resumen a continuación.

Regulación de los telómeros y la telomerasa

Los telómeros, compuestos por repeticiones en tándem de TTAGGG unidas a una matriz de proteínas, son secuencias de nucleótidos especializadas en los extremos de los cromosomas (Blackburn 2001; Chan y Blackburn 2004; Finkel et al. 2007). Se ha demostrado que la longitud de los telómeros está relacionada con la vida útil replicativa de las células somáticas normales. De hecho, la replicación de las células somáticas normales está limitada por el acortamiento de los telómeros, que avanza de manera incremental con cada ronda de división celular, lo que resulta en la pérdida de 50 a 200 pares de bases terminales del telómero en humanos tanto in vitro como in vivo; por lo tanto, los telómeros se acortan (Watson 1972; Olovnikov 1973; Allsopp et al. 1992; Allsopp y Harley 1995). La longitud de los telómeros depende principalmente de la telomerasa, una enzima ribonucleoproteica que puede alargar las repeticiones teloméricas en la dirección 5′-a-3′, mitigando así el problema de la replicación final (Blackburn 1991; Chan y Blackburn 2004).

Recientemente, un número creciente de resultados ha demostrado que algunos ingredientes activos y prescripciones de la medicina tradicional china podrían desempeñar funciones distintas en el antienvejecimiento mediante la mejora de la actividad de la telomerasa o la supresión del acortamiento de los telómeros (Tabla 1). Por ejemplo, el cicloastragenol (CAG) del astragalosido (AST) (Figura 1) podría ejercer efectos antienvejecimiento en los fibroblastos pulmonares embrionarios humanos al afectar la actividad de la telomerasa y la expresión del gen klotho (Guo et al. 2010), un gen novedoso estrechamente relacionados con el envejecimiento humano. AST, una saponina macromolecular, tiene poca biodisponibilidad cuando se toma por vía oral. Concretamente, Liu et al. estudió las propiedades fisicoquímicas de AST y CAG y su metabolismo in vivo e in vitro. Los datos experimentales mostraron que la flora intestinal transformó fácilmente la AST en metabolitos con fuerte actividad farmacológica, especialmente el CAG, que era el componente potente de la AST y ejercía la mayor parte de su eficacia (Liu 2013). Además, la actividad de la telomerasa en los tejidos testiculares de los ratones, que fueron alimentados por sonda con el polisacárido Cynomorium solarium (C. solarium) a 40 u 80 mg·kg—1·d—1, fue claramente mayor que la de los ratones tratados con D-galactosa, lo que indica que el polisacárido de C. solarium podría ejercer un efecto antienvejecimiento al mejorar la actividad de la telomerasa (Ma et al. 2009). Además, los flavonoides de Epimedium brevican (E. brevican) podrían extender significativamente la duplicación de la población de células de fibroblastos diploides humanos de 53 a 64 generaciones, disminuir la expresión de ARNm de p16, aumentar el contenido de proteína Rb fosforada y proteger la longitud de los telómeros sin activar telomerasa (Hu et al. 2004). Mientras tanto, los estudios metabonómicos mediante cromatografía líquida junto con MS investigaron los efectos antienvejecimiento de las flavonas totales de E. brevican (TFE) en ratas de 4, 10, 18 y 24-meses de edad. Claramente, el grupo tratado con TFE tenía un pelaje más suave, más actividades locomotoras y mejor apetito en comparación con las ratas de 24-meses de edad sin tratar. Los resultados indicaron que los efectos antienvejecimiento ejercidos por TFE podrían estar relacionados con la intervención sobre el metabolismo de los lípidos y su actividad antioxidante, ya que la mayoría de los metabolitos relacionados con la edad, como los ácidos grasos saturados, los ácidos grasos insaturados, la ergotioneína, la carnosina y ácido desoxicólico, se restablecieron a un nivel más joven (Yan et al. 2009).

La comunidad médica ha prestado gran atención a los telómeros y la telomerasa en los últimos años. Con el rápido desarrollo de la biología molecular, se seguirán encontrando y explorando cada vez más fármacos con funciones antienvejecimiento mediante el control de la longitud de los telómeros y la actividad de la telomerasa.

Regulación de sirtuinas

Las sirtuinas (SIRT), un grupo de desacetilasas dependientes de NAD plus que pertenecen a una clase de proteínas altamente conservadas, están ampliamente distribuidas en toda la gama de organismos, desde bacterias hasta humanos, y desempeñan funciones distintas en la regulación de algunas funciones celulares, como la reparación de genes, la reparación celular. ciclo, metabolismo y estrés oxidativo, a través de la desacetilación de histonas y no histonas (Oberdoerffer y Sinclair 2007; Westphal et al. 2007). En particular, la sobreexpresión de SIRT podría prolongar la vida útil en levaduras, Drosophila y Caenorhabditis Elegans (C. Elegans) (Rogina y Helfand 2004; Viswanathan et al. 2005). Sirtuin1 (SIRT1) se ha investigado de manera más exhaustiva y profunda entre los SIRT en mamíferos (Pillarisetti 2008). El posible mecanismo implica dos aspectos. Por un lado, los SIRT podrían aumentar la resistencia al estrés al activar la regulación negativa de factores proapoptóticos como p53 y forkhead box-O (FOXO) (Luo et al. 2001; Brunet et al. 2004). De hecho, SIRT1 indujo la desacetilación de p53 y posteriormente redujo su capacidad de unión con componentes cis-DNA, evitando así que indujera daño en el ADN y apoptosis y suprimiendo la proliferación celular. Mientras tanto, SIRT1 podría desacetilar FOXO1 y mejorar la actividad transcripcional ectópica nuclear, aumentando así la expresión de enzimas antioxidantes como SOD (Marfe et al. 2011). Por otro lado, los SIRT podrían regular el metabolismo energético del cuerpo para suprimir la acumulación de grasa y aumentar la secreción de insulina de las células beta de los islotes mediante la estimulación de genes relacionados con el metabolismo, como el coactivador PPAR-1 (Schilling et al. 2006), lo que lleva a un aumento en la resistencia al estrés y la extensión de la vida útil.

Varios estudios han demostrado que la MTC puede ejercer efectos antienvejecimiento a través de la regulación de los SIRT (Tabla 2). Un ejemplo de ello es el resveratrol, que es un polifenol que se encuentra particularmente en el vino tinto, las uvas rojas y el té y es el factor regulador más potente de SIRT1 (Howitz et al. 2003; Li et al. 2016). El resveratrol puede imitar el efecto anti-envejecimiento de la CR, siendo capaz de regular el promedio de vida del organismo (Baur et al. 2006; Mouchiroud et al. 2010). La acumulación de datos publicados ha confirmado que el resveratrol puede prolongar la vida útil de levaduras, nematodos, moscas de la fruta y peces (Bass et al. 2007; Mouchiroud et al. 2010; Wood et al. 2004a). Además, la icariina (Figura 2), un ingrediente activo principal de Epimedium en Berberidaceae, es otro compuesto activo que ejerce efectos antienvejecimiento (Lee et al. 1995). La icariina podría mejorar la expresión de SIRT6 y reducir la expresión de la proteína NF-κB y la respuesta inflamatoria de los ratones viejos, lo que indica que es probable que el mecanismo antienvejecimiento de la icariina esté estrechamente relacionado con la vía de señalización de NF-κB y la histona SIRT6 desacetilasa (Chen et al. 2012). Es probable que SIRT6 aumentara después del tratamiento con icariina, combinada específicamente con la subunidad RELA del dímero NF-κB, luego se unió al promotor del gen aguas abajo de NF-κB, lo que condujo a la desacetilación de la histona H3K9. Como resultado, la configuración cromosómica cambió y se enrolló fuertemente, silenciando así los genes diana aguas abajo de NF-κB. Por lo tanto, la transcripción del gen objetivo se redujo y la senescencia celular disminuyó (Chen et al. 2012; Li et al. 2015). Además, Li et al. encontraron que el polisacárido de Cornus officinalis (C. officinalis) podría retrasar la progresión de las cataratas relacionadas con la edad al aumentar significativamente la actividad de SOD, la expresión del ARNm de SIRT1 y el ARNm de FOXO1 y reducir la expresión del ARNm de p53, lo que indica que C. officinalis los polisacáridos probablemente regularon la expresión de los genes posteriores p53 y FOXO1 a través de la regulación de SIRT1, lo que finalmente inhibió o retrasó la apoptosis de las células epiteliales en el cristalino (Li et al. 2014).

En general, muchos ingredientes activos de la medicina tradicional china pueden retrasar el envejecimiento mediante la activación de los SIRT. Hasta ahora, se ha prestado mucha atención a SIRT1, que es de gran importancia para el antienvejecimiento. Con el estudio en profundidad sobre SIRT1 y los mecanismos moleculares del envejecimiento, las terapias génicas dirigidas a SIRT1 seguramente jugarán un papel distinto en la extensión de la vida humana (Ling y Hu 2013).

Regulación de las vías de detección de nutrientes y energía

La vida útil de muchas especies está controlada por las vías de transducción de señales sensibles a la energía y los nutrientes, incluido el objetivo de la rapamicina (TOR)/proteína ribosómica S6 quinasa (S6 K), la quinasa activada por AMP (AMPK) y la insulina/insulina. como las vías de señalización del factor de crecimiento-1 (INS/IGF-1) (Kenyon 2010; Alic y Partridge 2011).

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Regulación de mTOR

El objetivo de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) es una serina/treonina-proteína quinasa que está muy conservada evolutivamente y puede mediar en la respuesta al estrés. La señalización de mTOR está emergiendo como un regulador crítico del envejecimiento (Rajapakse et al. 2011) y la inhibición parcial de sus objetivos posteriores, como la síntesis de la proteína S6 Kor, prolonga la vida útil en levaduras, gusanos, moscas y ratones (Kapahi et al. 2004; Kaeberlein et al. 2005; Hansen et al. 2007; Syntichaki et al. 2007).

Es claramente posible curar enfermedades relacionadas con la edad con rapamicina, pero los efectos secundarios (p. ej., la supresión del sistema inmunitario) son inevitables (Wu et al. 2015). Afortunadamente, la medicina tradicional china puede funcionar como análogos de la rapamicina, que son mucho más seguros, más efectivos y con menos efectos secundarios. Se descubrió que el ginsenósido Rb1, un protopanaxdiol extraído de las raíces de Panax ginseng (P. ginseng), que se ha utilizado durante mucho tiempo como un "tónico precioso" para apoyar la vitalidad y mantener la homeostasis en China, tiene actividades antienvejecimiento preferibles (Helliwell et al. otros 2015). En concreto, se prepararon modelos de ratones seniles naturales de 20 meses de edad y se les inyectó ginsenósido Rb1 (Figura 3) en un primer momento. Durante el período experimental, hubo una notable reducción de la actividad de la MAO en el grupo Rb1, una disminución de la expresión de la proteína PAI-1 en el grupo de dosis alta de Rb1 y una disminución de los niveles de fosforilación de la proteína mTOR en el grupo de dosis baja de Rb1 así como en el grupo de dosis alta, lo que implica que los efectos antienvejecimiento del ginsenósido Rb1 en ratones pueden estar parcial o completamente relacionados con la vía mTOR/p70s6k (Peng et al., 2014) De manera similar, 6-gingerol (Figura 3) extraído del jengibre podría disminuir notablemente la senescencia en las células del músculo liso vascular (VSMC) inducida por la angiotensina II, con la detención del ciclo celular en la fase G0/G1 y la disminución de los niveles de proteína de mTOR y p70-S6 K fosforilada , lo que sugiere que el 6-gingerol puede atenuar la senescencia de las VSMC a través de la inhibición de la vía mTOR/P70-S6 K (Zhou et al. 2014).

Regulación de AMPK

AMPK se ha definido como el "regulador de energía celular", ya que puede detectar el cambio en la relación AMP/ATP y mantener el equilibrio entre la eficiencia del uso de carbono celular y los rendimientos de ATP (Geng et al. 2014; Zhang et al. 2014a). La actividad de AMPK disminuye en el músculo esquelético envejecido de los mamíferos, mientras que la sobreexpresión de AMPK activa directamente DAF-16/FOXO por fosforilación (Greer et al. 2007) y prolonga la vida útil de C. elegans incluso cuando la CR comienza en animales de mediana edad (Apfeld et al. 2004).

En los últimos años, los estudios han encontrado que la MTC puede luchar contra el envejecimiento y prevenir enfermedades relacionadas con la edad mediante la modulación de la actividad de la AMPK. Por ejemplo, las saponinas totales de Panax notoginseng inhibieron la apoptosis de H9c2 inducida por la privación de suero, glucosa y oxígeno y previnieron la reducción del potencial de la membrana mitocondrial, así como también redujeron la tasa positiva de células marcadoras de extremos dUTP mediadas por TdT en tejido miocárdico y aumentaron niveles de proteína p-AMPK, de manera dependiente de la dosis, lo que indica que su función antienvejecimiento puede estar relacionada con la activación de AMPK (Yang et al. 2012). Según se informa, la curcumina (Figura 3) activa las vías de señalización aguas abajo de los moduladores antienvejecimiento AMPK y el factor de transcripción Nrf2 y suprime los procesos inflamatorios mediados por la señalización de NF-kB (Salminen et al. 2012; Surh et al. 2008). Debido a estos hallazgos prometedores, la curcumina se probó en humanos como un posible tratamiento para la enfermedad de Alzheimer (Baum et al. 2008; Ringman et al. 2005).

Regulación del INS/IGF-1

INS/IGF-1 puede afectar la vida útil de una variedad de organismos, incluidos levaduras, gusanos, moscas, mamíferos y humanos, caracterizados por el debilitamiento de la señalización de insulina, la mejora de la sensibilidad a la insulina y la reducción de los niveles plasmáticos de insulina. factor de crecimiento similar a -1 (Bonafe et al.. 2003; Longo y Finch 2003; Cheng et al. 2004; Richardson et al. 2004). Roth et al. han informado que las personas con niveles bajos de insulina suelen tener una supervivencia más prolongada (Roth et al. 2002).

La vía de señalización INS/IGF-1 se puede utilizar como un nuevo objetivo para desarrollar fármacos para prevenir y tratar enfermedades relacionadas con la edad, retrasando así el envejecimiento y prolongando la vida. Como resultado, se ha prestado mucha atención a la correlación entre la vía de señalización INS/IGF1-y la senescencia (Cheng et al. 2004). Cay et al. encontró que el acaricida II podría aumentar la tolerancia al estrés oxidativo y térmico, disminuir la tasa de disminución de la locomoción en la edad adulta tardía y extender la vida útil en un 20 por ciento en los gusanos, y se postuló que la extensión de la vida útil causada por el acaricida II dependía del INS/IGF -1 y DAF-2/FOXO (y probablemente HSF1) vías de señalización (Cai et al. 2011). Hay mucho trabajo sobre la TCM que regula las vías de detección de nutrientes y energía para retrasar el envejecimiento y prevenir enfermedades relacionadas con la edad y algunos ejemplos específicos se muestran en la Tabla 3.

A partir de los datos que se muestran arriba, llegamos a la conclusión de que la vía de señalización de detección de nutrientes podría controlar la vida útil en muchas especies, y esta posibilidad ha recibido mucho apoyo de una gran cantidad de experimentos. Además, las vías de señalización de INS/IGF, TOR y AMPK pueden coordinarse sistemáticamente para modularse entre sí, controlando así la homeostasis y la función celular/organismo en respuesta a condiciones ambientales adversas.

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Eliminación de radicales libres

Generadas a partir de la cadena de transporte de electrones de las mitocondrias, las ROS están estrechamente relacionadas con el envejecimiento (Lee y Wei 2001). Aunque las ROS son muy necesarias (en baja concentración) para que el cuerpo realice funciones fisiológicas normales, incluida la transferencia de energía para mantener la vitalidad, matar células, eliminar la inflamación y descomponer venenos; niveles anormalmente altos de ROS conducirán al envejecimiento e incluso a la muerte, ya que pueden desencadenar reacciones en cadena de radicales libres debido a sus electrones desapareados y sus altas actividades reactivas (Chen 2004; Jia et al. 2007).

La medicina tradicional china ejerce la eliminación de radicales libres principalmente a través de tres formas. En primer lugar, la medicina tradicional china puede lograr el propósito al mejorar la función del sistema antioxidante en el cuerpo al aumentar la actividad y el contenido de varias enzimas antioxidantes como SOD y GSH peroxidasa (GSH-Px). La síntesis inducida por el estrés de algunas de estas enzimas se desencadena principalmente por Nrf2, que desempeña un papel central en la protección de las células contra el daño oxidativo y xenobiótico (Kensler y Wakabayashi 2010; Sykiotis y Bohmann 2010). Brevemente, Nrf2 podría activar la transcripción en respuesta al estrés oxidativo principalmente translocándose en el núcleo y reclutando la proteína del fibrosarcoma aponeurótico del músculo pequeño (sMaf) cuando se estimula (Espinosa et al. 2014). Luego, el heterodímero Nrf2-sMaf se une al elemento de respuesta antioxidante, que es un elemento regulador del ADN que actúa en cis que activa la región promotora de muchos genes que codifican enzimas de desintoxicación de fase II y antioxidantes, contribuyendo así al mantenimiento de la homeostasis redox celular (Lee et al. 2015). Según se informa, el honokiol (Figura 4) podría lograr efectos antienvejecimiento deseables al disminuir el contenido de metano dicarboxílico aldehído (MDA) y aumentar la actividad de las enzimas antioxidantes, como SOD y GSH-Px en sueros y tejidos de ratones inyectados con D- galactosa durante seis semanas consecutivas para simular ratones de edad natural (Hao et al. 2009).

En segundo lugar, la medicina tradicional china puede eliminar los radicales libres directamente. Por ejemplo, los extractos de C. solarium (20 mg·mL—1) mejoraron el comportamiento cognitivo, aumentaron la resistencia al estrés y prolongaron la vida media de las hembras de las moscas, lo que indica que los flavonoides de C. solarium actuaron como secuestradores de radicales libres (Yu et al. 2010; Liu et al. 2012).

En tercer lugar, la MTC puede inhibir la peroxidación lipídica. La peroxidación lipídica es una forma común de dañar los tejidos por los radicales libres de oxígeno a través de las siguientes formas: radicales libres de oxígeno más lípidos de la membrana celular → reacción de peroxidación → peroxidación lipídica → MDA más componentes celulares → lipofuscina (Xu et al. 2006). En apoyo, la oximatrina extraída de Sophora flavescens podría mejorar la capacidad de aprendizaje y memoria de los ratones envejecidos inducidos por la inyección intraperitoneal de D ( plus ) -galactosa, y el efecto antienvejecimiento posiblemente estuvo relacionado con su resistencia a los radicales libres de oxígeno, así como Peroxidación lipídica. Además, un estudio reciente demostró que la oximatrina podría convertirse in vivo en matrina, lo que podría ser un nuevo fármaco utilizado para curar la diabetes tipo 2 y la esteatosis hepática (Wang et al. 2005; Zeng et al. 2015). La mayoría de los estudios publicados se enumeran en la Tabla 4.

En resumen, una serie de experimentos han demostrado que el envejecimiento está estrechamente relacionado con los radicales libres, cuya teoría ha sido ampliamente aceptada y se está convirtiendo en un área activa. Como se indicó anteriormente, la medicina tradicional china puede ejercer actividades antienvejecimiento mediante la eliminación de radicales libres, la peroxidación antilipídica y la regulación positiva del sistema de defensa antioxidante.

SIGUIENTE PARTE Ⅱ CONTINUARÁ