Parte Ⅰ Asociación entre el sulfato de indoxilo y el inicio de la diálisis y los resultados cardíacos en pacientes con enfermedad renal crónica
May 16, 2023
Abstracto
El sulfato de indoxil, una toxina urémica unida a proteínas, se ha informado como acelerador de la aterosclerosis y la fibrosis. Este estudio tuvo como objetivo determinar si el indoxilsulfato sérico está asociado con anomalías cardíacas, eventos cardiovasculares y progresión renal a diálisis en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC).
El estudio prospectivo inscribió a 89 pacientes con ERC en estadio 3 a 5 pacientes. Se midieron los datos bioquímicos del suero y el sulfato de indoxilo. A todos los pacientes se les realizó un examen ecocardiográfico. La deformación longitudinal global (GLS) se calculó utilizando el seguimiento de motas bidimensional. Los resultados clínicos, incluidos los eventos cardiovasculares y el inicio de la diálisis, se registraron durante un seguimiento de 2-años.
Patients were divided into 2 groups based on the median value of serum indoxyl sulfate (low and high indoxyl sulfate groups). Kaplan–Meier analysis revealed that patients with higher indoxyl sulfate (≥6.124 mg/L) were significantly associated with renal progression to dialysis (p < 0.001). There was no significant difference in cardiovascular events between the 2 groups (p = 0.082). In addition, serum indoxyl sulfate level was independently associated with GLS (r = 0.62; p = 0.01). The risk of cardiovascular events was significantly higher in patients with impaired GLS (>−16 por ciento) (p=0.015).
El nivel sérico de sulfato de indoxil fue un predictor significativo de la progresión de la ERC a la diálisis y se correlacionó con GLS, un parámetro de ecocardiografía de seguimiento de manchas que representa la disfunción sistólica temprana del VI. Además, GLS se asoció con eventos cardiovasculares en pacientes con ERC. La medición del indoxilsulfato sérico puede ayudar a identificar a los pacientes con ERC de alto riesgo cardiovascular y de diálisis más allá de los factores de riesgo tradicionales.
Palabras clave
sulfato de indoxil, enfermedad renal crónica, parámetros ecocardiográficos, resultados renales, eventos cardiovasculares.
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Introducción
La enfermedad renal crónica (ERC) es uno de los problemas de salud más importantes a nivel mundial y aumenta significativamente las enfermedades cardiovasculares (ECV). En pacientes con ERC, la prevalencia de insuficiencia cardíaca e infarto agudo de miocardio fue aproximadamente cuatro veces mayor que en la población normal. Además, los eventos cardiovasculares y los riesgos de mortalidad están aumentando significativamente junto con el grado de deterioro de la función renal. El desarrollo de miocardiopatía y vasculopatía en pacientes con ERC no podría explicarse únicamente por factores de riesgo tradicionales, como hipertensión, dislipidemia, diabetes y tabaquismo. También se proponen factores de riesgo adicionales que incluyen estrés oxidativo, inflamación, disfunción endotelial y factores de riesgo específicos de la uremia, como la acumulación de toxinas urémicas, anemia y trastorno mineral óseo (CKD-MBD).
El sulfato de indoxil es una importante toxina urémica unida a proteínas derivada del indol, un subproducto del metabolismo del triptófano del microbioma intestinal. El sulfato de indoxil no se puede eliminar de manera eficiente en pacientes con insuficiencia renal, lo que da como resultado una acumulación en el cuerpo y consecuencias perjudiciales para múltiples órganos. Los estudios in vitro y en animales revelaron previamente una asociación entre el sulfato de indoxil y el daño de las células tubulares renales, la fibrosis tubulointersticial, la fibrosis cardíaca, la calcificación vascular y la aterosclerosis. Un número creciente de estudios clínicos sugiere que el indoxilsulfato también puede contribuir a la ECV y la mortalidad en pacientes con ERC. Sin embargo, la asociación de los niveles séricos de sulfato de indoxil y la progresión renal, especialmente el inicio de la diálisis, así como las anomalías cardíacas estructurales en pacientes con ERC, aún requiere más evidencia.
En este estudio de cohorte de seguimiento prospectivo de 2-años, nuestro objetivo fue determinar si el nivel de sulfato de indoxil está asociado con la progresión renal y las anomalías cardíacas representadas por parámetros ecocardiográficos. Además, este estudio también investigó si el sulfato de indoxil y las anomalías cardíacas relacionadas con la ecocardiografía son predictores potenciales de eventos cardiovasculares (CV) en pacientes con ERC en etapa 3-5 antes de la diálisis.
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Métodos
1. Población de estudio
Inscribimos a pacientes con ERC en etapa 3-5 antes de la diálisis que asistieron a una consulta externa en el Departamento de Nefrología del King Chulalongkorn Memorial Hospital, Bangkok, Tailandia, desde enero de 2017 hasta diciembre de 2020. Los criterios de inclusión fueron pacientes mayores de 18 años con un estimado de tasa de filtración glomerular (TFGe) < 60 ml/min/1,73 m2definida por la ecuación de la Colaboración Epidemiológica de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI) durante al menos 3 meses. Los criterios de exclusión fueron pacientes con ECV (enfermedad arterial coronaria aguda, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cerebrovascular) en los últimos 3 meses.
2. Recopilación de datos
Se obtuvieron datos demográficos, incluyendo edad, sexo, causas de la ERC e historial médico. A todos los pacientes se les realizó una medición basal de laboratorio, ecocardiografía, índice tobillo-brazo (ITB) y medición del índice vascular cardio-tobillo (CAVI). El indoxilsulfato sérico se midió mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) en el Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chulalongkorn.
Todos los parámetros ecocardiográficos fueron realizados y medidos por un cardiólogo experimentado que desconocía los datos del paciente. Se registraron imágenes bidimensionales (2D) y 2D guiadas en modo M a partir de las vistas estandarizadas (4-cámara, 2-cámara y eje largo apical) utilizando imágenes armónicas en escala de grises y se guardaron en bruto. formato de datos (Epiq CVx, Philips Medical System, Bothell, Washington). Las imágenes se obtuvieron a una velocidad de fotogramas de 50 a 70 por segundo y los bucles digitales se guardaron en un disco óptico para su análisis fuera de línea (Qlab versión 10.2, Philips Healthcare). Las mediciones ecocardiográficas incluyeron el diámetro de la aurícula izquierda (LA), el índice de volumen de la LA (LAVI), la velocidad de la onda de llenado transmitral temprano (E), la velocidad de la onda de llenado transmitral tardío (A), la velocidad anular mitral diastólica temprana (e'), E/A y Cocientes E/e', diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo (LVDd) y diámetro telesistólico del ventrículo izquierdo (LVDs). El agrandamiento de la aurícula izquierda se definió como LAVI > 34 m2. La masa del ventrículo izquierdo (VI) se calculó con la fórmula: masa del VI=0,8 × {1,04[([dimensión interna del VI más espesor de la pared septal más espesor de la pared posterior]3 − dimensión interna del VI3)] más 0,6 g. El índice de masa ventricular izquierda (IMVI) se calculó dividiendo la masa ventricular izquierda por el área de superficie corporal. La hipertrofia ventricular izquierda (HVI) se definió como IMVI > 95 g/m2en mujeres y > 115 g/m2en hombres Se utilizaron los volúmenes telediastólico y telesistólico para calcular la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) utilizando el método biplano de Simpson a partir de las vistas apical 4- y 2- de cámara. La FEVI conservada se definió como mayor o igual al 50 por ciento.
LV systolic dysfunction was diagnosed by using global longitudinal strain (GLS) which is a parameter that expresses LV longitudinal shortening as a percentage (change in length as a proportion to baseline length). GLS measurements were performed offline utilizing commercially available dedicated automated software. The endocardial borders were traced in the end-systolic frame of the 2D images from the 3 apical views, assessed tracking quality and integration. Frame-by-frame tissue speckle tracking of the LV endocardium was performed and endocardial borders were readjusted manually until satisfactory tracking was achieved. GLS was calculated as the mean strain of segments which the American Heart Association recommended. GLS varies typically with age, sex, and LV loading condition. Therefore, defining abnormal GLS is not straightforward. Previous studies have demonstrated that healthy individuals have GLS ranging from −16 to −20%. In our study, impaired GLS was defined as >-16 por ciento (un valor menos negativo refleja un GLS más deteriorado).
ABI and CAVI were used to determine vascular stiffness at baseline by using a portable ultrasonography-based machine (VaSera VS-200; Fukuda-Denshi Company, Tokyo, Japan). ABI is determined by the highest systolic pressure on the foot of that side/ average of the highest pressure from both arms, while the CAVI score was calculated by the machine. The ABI scores < 0.9 and 0.91–0.99 are peripheral arterial disease and borderline, respectively, while ABI at 1–1.4 and >1.4 son arterias normales y no compresibles, respectivamente. La puntuación CAVI < 8 y 8-9 son normales y con riesgo de aterosclerosis, respectivamente, mientras que CAVI > 9 es posible aterosclerosis.
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3. Seguimiento del estudio
Los participantes fueron seguidos cada 3 meses durante 24 meses. Se registraron la evaluación clínica completa y las mediciones de la función renal. Los pacientes recibieron atención de la ERC por parte de un equipo multidisciplinario compuesto por nefrólogos, enfermeras de nefrología y dietistas renales. Las terapias farmacológicas y no farmacológicas concomitantes, como los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), el manejo de la anemia y la CKD-MBD, y el control de la presión arterial se prescribieron de acuerdo con el objetivo terapéutico de las pautas estándar. El asesoramiento dietético fue organizado por dietistas y nefrólogos durante todo el período de estudio.
4. Definición de resultados
El resultado primario fue la progresión de la ERC, definida como el inicio de la terapia de reemplazo renal (inicio de diálisis de mantenimiento o trasplante renal). El inicio de diálisis se realizó en base a datos de laboratorio, estado nutricional y sintomatología urémica por parte del nefrólogo en consulta externa o interna. El resultado secundario fueron los eventos cardiovasculares (CV) definidos como infarto de miocardio (IM) fatal o no fatal, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva, muerte súbita, trastorno cerebrovascular o enfermedad arterial periférica.
5. Análisis estadístico
Los datos se presentaron como media ± (desviación estándar; SD) para las variables con distribución normal o mediana (rango intercuartílico; IQR) para las variables continuas con distribución no normal. Los datos categóricos se describieron como números y porcentajes. La significación estadística entre los grupos al inicio del estudio se evaluó mediante ANOVA de una vía o prueba de Kruskal-Wallis. Con fines analíticos, los pacientes se dividieron según la mediana de los niveles séricos de indoxilsulfato en 2 grupos (grupos de indoxilsulfato bajo y alto). La comparación entre los grupos de sulfato de indoxilo bajo y alto se evaluó mediante chi-cuadrado, pruebas t no pareadas y prueba U de Mann-Whitney, según corresponda.
La relación entre los niveles de sulfato de indoxil y las variables de interés y los parámetros ecocardiográficos se evaluó mediante análisis de regresión lineal univariante y multivariante para variables continuas. El modelo multivariado incluyó todos los objetos de valor que tenían una correlación significativa con el sulfato de indoxil en el análisis univariado.
Las estimaciones acumulativas de supervivencia sin eventos cardiovasculares se calcularon utilizando el método de Kaplan-Meier. Se utilizó la prueba Log-rank para comparar las curvas de supervivencia. Se realizó un análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox para calcular el cociente de riesgos instantáneos (HR) y el intervalo de confianza del 95 por ciento (IC del 95 por ciento) para los eventos cardiovasculares. Se realizaron análisis de regresión de riesgo proporcional de Cox multivariable para ajustar varios factores. Un valor p de dos colas < 0.05 se consideró significativo. Los participantes a los que les faltaban datos se excluyeron de los análisis. Los datos se analizaron utilizando el software estadístico Stata versión 15.0 (StataCorp LLC, College Station, TX).
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Kullaya Takkavatakarn 1, Jeerath Phannajit 1, Suwasin Udomkarnjananun 1, Suri Tangchitthavorngul 1, Pajaree Chariyavilaskul 2,3, Patita Sitticharoenchai 4, Kearkiat Praditpornsilpa 1, Somchai Eiam-ong 1, Paweena Susantitaphong 1,5
1 División de Nefrología, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, King Chulalongkorn Memorial Hospital, Universidad de Chulalongkorn, Bangkok, Tailandia;
2 Unidad de Investigación de Farmacocinética Clínica y Farmacogenómica, Facultad de Medicina, Universidad de Chulalongkorn, Bangkok, Tailandia;
3 Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Chulalongkorn, Bangkok, Tailandia;
4 División de Cardiología, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, King Chulalongkorn Memorial Hospital, Universidad de Chulalongkorn, Bangkok, Tailandia;
5 Unidad de Investigación de Enfermedades Óseas Metabólicas en Pacientes con ERC, Facultad de Medicina, Universidad de Chulalongkorn, Bangkok, Tailandia