La última investigación de alto puntaje revela: ¡La sombría verdad sobre el pronóstico a largo plazo de los pacientes con nefropatía por IgA!

La nefropatía por IgA es la glomerulonefritis primaria más común y la principal causa de enfermedad renal crónica (ERC) e insuficiencia renal en todo el mundo. La evaluación del riesgo lo antes posible después del diagnóstico es importante tanto para el manejo clínico como para el desarrollo de nuevas terapias.

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La investigación actual sobre la evaluación del riesgo de progresión de la nefropatía por IgA tiene un período de seguimiento corto y los resultados no son precisos. Un foco de investigación reciente ha sido la identificación de criterios de valoración alternativos para predecir los resultados clínicos a largo plazo. La reducción de la proteinuria ha sido reconocida recientemente por las agencias reguladoras como un criterio de valoración sustituto "razonablemente probable" para la nefropatía por IgA. Sin embargo, todavía hay algunas preguntas sin resolver. La primera es en qué medida estos datos de proteinuria a corto plazo y FGe pueden predecir la tasa de pérdida de FGe a largo plazo y el riesgo de insuficiencia renal en pacientes con nefropatía IgA; El grado de reducción de la proteinuria, con el fin de conseguir el efecto de evitar que el paciente progrese a la insuficiencia renal a lo largo de su vida. De acuerdo con las Pautas de práctica clínica para el manejo de enfermedades glomerulares KDIGO 2021, reducir la proteinuria a<1 g/day is considered a "reasonable treatment goal" for patients with IgA nephropathy. However, the long-term prognosis of patients with proteinuria <1 g/day needs to be better understood.

Para abordar estos problemas, este estudio incorporó datos clínicos del Registro Nacional de Trastornos Renales Raros (RaDaR) del Reino Unido en pacientes con nefropatía por IgA, analizó las características de los pacientes y los resultados clínicos con nefropatía por IgA, y describió la carga de progresión de la enfermedad según la edad en el momento del diagnóstico. proporcionar información sobre Para comprender la magnitud de los cambios en la proteinuria y la tasa de pérdida de eGFR necesaria para prevenir la insuficiencia renal a lo largo de la vida en pacientes con nefropatía por IgA. Esclarecer la relación entre la proteinuria, la pendiente de eGFR y el riesgo de insuficiencia renal a lo largo de la vida.

Método

This retrospective cohort analysis analyzed IgA nephropathy data (2299 adults, 140 children) from the UK National Rare Kidney Disease Registry (RaDaR). Included patients were biopsy-proven IgA nephropathy with proteinuria >0.5 g/día o eGFR<60 mL/min/1.73m2. All forms of secondary IgA nephropathy were excluded.

El tiempo de supervivencia renal se calculó desde el inicio hasta el primer evento de insuficiencia renal, muerte por cualquier causa o final del seguimiento sin eventos. La supervivencia renal se analizó mediante regresión de Kaplan-Meier y Cox. La pendiente de eGFR anualizada se calculó mediante regresión lineal, ajustando una línea recta a través de los valores medios de eGFR de los pacientes en cada período de seguimiento de 3-meses. Las pendientes se calcularon para el tiempo total de seguimiento y 6-30 meses después de la línea de base. Se utilizaron modelos mixtos lineales con intersecciones aleatorias y pendientes para estimar las pendientes de eGFR. La relación entre la pendiente de eGFR y el logaritmo (cambio porcentual) de proteinuria se analizó mediante un modelo mixto lineal.

Resultado

Características de los pacientes, resultados clínicos y riesgo de por vida de insuficiencia renal

La población de análisis completo incluyó 2299 adultos y 140 niños. Con una mediana de seguimiento de 5,9 años, el 50 por ciento de los pacientes desarrollaron insuficiencia renal o fallecieron durante el período de estudio. El tiempo promedio de supervivencia renal (IC del 95 por ciento) fue de 11,4 años (10,5 años, 12,5 años), y la edad promedio de insuficiencia renal/muerte fue de 48 años, y el primer evento (muerte, diálisis, trasplante de riñón o eGFR<15ml/ min/1.73m2) the median (Q1, Q3) time was more than twice that of adults (10.2 years [6.1, 16.1.1] vs 4.3 years [1.8, 9.3]) (Table 1).

Tabla 1 Características demográficas y clínicas al diagnóstico y evolución clínica durante el seguimiento

El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier de niños versus adultos mostró que los pacientes con edad al momento del diagnóstico<18 years had a significantly longer median renal survival than adults (Logrank p<0.001) (Fig. 1A).

La edad mediana (RIC) al diagnóstico en adultos aumentó de 40 (30,50) años en 2013 a 45 (36,57) años en 2020 (Fig. 1B), un aumento significativo de 0,7 años (0,2-1,1) por año, p =0,002. Los datos anteriores a 2013 pueden tener un sesgo de supervivencia debido a la fecha de reclutamiento de RaDaR. Aunque el número de pacientes fue pequeño, la mediana de edad al diagnóstico en pacientes pediátricos se mantuvo relativamente estable (Fig. 1B). La mediana de eGFR en el momento del diagnóstico en pacientes adultos y pediátricos permaneció relativamente estable entre 2006 y 2020 (Fig. 1C, 1D).

Figura 1 Resultados y características de la población de análisis completo: (A) Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para el tiempo hasta los eventos de insuficiencia renal/muerte en adultos y niños. (B) Edad al diagnóstico para pacientes adultos y pediátricos dividida por 10 años. La línea de puntos indica el primer año de entrada en RaDaR (2013) en pacientes con nefropatía por IgA. (C) FGe por año en el momento del diagnóstico en pacientes adultos. (D) FGe por año al diagnóstico en pacientes pediátricos.

La relación entre la proteinuria y la insuficiencia renal

Teniendo en cuenta la proteinuria promediada en el tiempo durante el período de seguimiento total, este análisis mostró que el 30 por ciento de la proteinuria promediada en el tiempo fue de 0,44 a<0.88 g/g (50-<100 mg/mmol) in patients, and about 20% of the time-average Patients with proteinuria <0.44 g/g developed renal failure within 10 years (Table 2). Calculation of time-averaged proteinuria over a period of 0-24 months showed similar results. Kaplan-Meier analysis showed that renal survival was almost halved in patients with time-average proteinuria of 0.44 to <0.88 g/g over a 15-year follow-up period.

Tabla 2 Resultados clínicos del análisis de proteinuria

Resultados clínicos en una población del Grupo 4 representativa de ensayos controlados aleatorios (ECA)

Los investigadores analizaron la población de un ensayo controlado aleatorizado de fase 3 típico como la cuarta población, incluidos los pacientes de edad mayor o igual a 18 años, UPCR inicial mayor o igual a 0.88 g/g (equivalente a proteína excreción mayor o igual a 1 g/día), FGe mayor o igual a 30 ml/min/1,73 m2, excluyendo así a los pacientes que generalmente no se consideran de alto riesgo. Esta población se utilizó para determinar cómo los cambios en la proteinuria se correlacionaban con las tasas de pérdida de eGFR a corto y largo plazo y la supervivencia renal. En la cohorte 4, al comparar la proteinuria promediada en el tiempo durante 6-24 meses (que indica la duración del ECA completo) y 6-12 meses (que indica análisis intermedios), se compararon las tasas de supervivencia renal y pérdida de eGFR.

RESULTADOS: En comparación con niveles de proteinuria promediados en el tiempo más bajos, la mediana de supervivencia renal fue significativamente menor cuando la proteinuria promediada en el tiempo fue mayor o igual a 1,76 g/g, ya sea a los 6-12 meses o a los 6-24 meses (p<0.001, Figure 2).

Fig. 2 Curva de supervivencia de Kaplan-Meier de insuficiencia renal/tiempo de evento de muerte en la cuarta población

Una reducción de la proteinuria se asoció con una menor tasa de pérdida de eGFR. Se estima que una reducción del 40 por ciento y del 60 por ciento en la proteinuria promediada en el tiempo puede reducir la tasa de pérdida de eGFR de 5,5 ml/min/1,73 m2/año a 4,5 y 3,7 ml/min/ 1,73 m2/año en 6-30 meses (Figura 3A). Se obtuvieron resultados similares al evaluar la relación de proporción general entre la reducción de la proteinuria y la pérdida de eGFR cuando la proteinuria se midió entre los 6 y los 24 meses (Fig. 3B). Y cada disminución del 10 por ciento en el nivel de proteinuria se asoció con un menor riesgo de insuficiencia renal/muerte con un cociente de riesgos instantáneos de 0,89 (0,87-0,92) (Fig. 3C). A medida que aumentaba la tasa de pérdida de eGFR (6-30 meses), disminuía la supervivencia renal 5- años (Fig. 3D).

Figura 3 Diagrama de bosque de la cohorte 4 (A) Proteinuria media a los 6-12 meses frente al cambio porcentual en la pendiente de eGFR a los 6-30 meses. (B) Cambio porcentual en la proteinuria frente a la pendiente de eGFR total a lo largo del tiempo 6-24 meses. (C) El cociente de riesgos instantáneos del cambio porcentual medio en la proteinuria a lo largo del tiempo 6-24 meses y la incidencia de insuficiencia renal/muerte. (D) Pendiente de eGFR de 6-30 meses versus supervivencia renal de 5- años.

Conclusión

Los resultados de esta gran cohorte de nefropatía IgA encontraron que casi todos los pacientes pueden progresar a insuficiencia renal durante su vida. No relacionado con la edad o la TFGe en el momento del diagnóstico. Y la proteinuria promediada en el tiempo y la pendiente de eGFR más altas se asociaron con una progresión más rápida hacia la insuficiencia renal. Cabe destacar que los pacientes tradicionalmente considerados de "bajo riesgo", es decir, proteinuria<0.88 g/g (<100 mg/mmol), had a high rate of renal failure over a 10-year period.

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Referencia:

Pitcher D, Braddon F, Hendry B, et al. Resultados a largo plazo en la nefropatía por IgA[J]. Clin J Am Soc Nephrol. 13 de abril de 2023.