PARTE II.:Factores de confusión para la carcinogenicidad renal y el tumor del túbulo renal
Mar 13, 2022
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Gordon C Duro
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Inclusión de tumores de origen espontáneo en los recuentos tumorales finales:
El objetivo de la realización de bioensayos de 2 años es determinar la seguridad a largo plazo de un artículo de ensayo, en particular, para eliminar la posibilidad de exposición humana a agentes con actividad cancerígena. Al hacer esto, también es importante evitar la inclusión de cualquier neoplasia de origen espontáneo en el recuento final de tumores, lo que resultaría en un número inexacto porque se incluirían tumores no relacionados con el tratamiento químico. En consecuencia, se llama la atención sobre un tumor fenotípicamente distintivo en ratas y una predisposición a la formación de túbulos quísticos que el autor ha encontrado en ratones CD-1. Tumor anfófilo-vacuolar de la rata: En ratas, hay un espontáneorenal túbulotumorque sólo se ha reconocido plenamente en los últimos 20 años. Esta neoplasia tiene una morfología epitelial distintiva que permite su separación deriñónneoplasmasque son inducidos por carcinógenos renales. Este espontáneorenal túbulotumor, llamado tumor anfófilo-vacuolar (A-V), se ha encontrado en estudios a largo plazo realizados en los Estados Unidos, Europa, Gran Bretaña y Japón. Ocurre en ratas de varias cepas, incluidas las cepas Fischer 344, Sprague-Dawley y Wistar9,10, y afecta a ambos sexos. El autor tuvo conocimiento por primera vez de esta neoplasia distintiva en 1994 en estudios de toxicidad de 90 días11, aunque también había sido reportada por otros grupos12. El informe de Thurman et al12 fue más significativo porque identificó que estas neoplasias podrían ocurrir en compañeros de camada, lo que sugiere que esta proliferación podría tener una base genética.
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La morfología distintiva incluye células epiteliales bien desarrolladas, a menudo grandes, con carácter de tinción eosinofílica o anfófila, y vacuolas citoplasmáticas. Las vacuolas pueden ser vacuolas intracelulares o representar la formación de mini lúmenes donde el perímetro de la vacuola es aportado por varias células vecinas. Los núcleos son a menudo bastante grandes y pueden contener un nucléolo hipertrófico. Los tumores pueden ser adenomas o carcinomas. Parecen surgir en la corteza, a partir de focos de hiperplasia atípica. Con el crecimiento, los carcinomas se desarrollan como lóbulos bien definidos de células tumorales, con frecuencia con un área central de degeneración celular. Los carcinomas sobresalen de lariñónsuperficie, y su parte más ancha está en la corteza. Por lo general, el tumor se extiende en forma de cuña hacia abajo en las franjas externas e internas de la médula externa. Ocasionalmente, se desarrollan lóbulos basófilos, pero el examen de toda el área del tumor generalmente revela el carácter distintivo, de tinción y vacuolar en partes. No hay constancia de que este fenotipo tumoral sea capaz de hacer metástasis.
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La aparición de este tipo de tumor se estudió en detalle en el archivorenaltejidoconservado en los Archivos NTP9. Este archivo tenía 150 estudios a largo plazo en los que se habían registrado tumores de túbulos renales, lo que representa un grupo de unas 90.000 ratas, predominantemente la cepa Fischer 344. De estas ratas, 1012 habían sido diagnosticadas con unrenaltúbulotumor. El reexamen histológico de cada uno de estos tumores mostró que la mitad de los estudios con este diagnóstico (74) tenían al menos un tumor con el fenotipo A-V. Por lo tanto, la neoplasia es poco común con una incidencia de aproximadamente el 0,1% en estudios de 2 años, pero se encuentra con relativa frecuencia en aproximadamente el 50% de los estudios a largo plazo diagnosticados conrenal túbuloTumores. Ninguna de las lesiones en esta encuesta de 74 estudios había hecho metástasis. La mayoría de los estudios con tumores A-V tuvieron una sola neoplasia de este tipo, pero el número de tumores A-V en un estudio varió de 1 a 5. Esta distribución nuevamente sugirió que una sola camada en el estudio puede haber sido portadora de un defecto genético. El análisis estadístico de los datos de esta revisión histológica mostró que el tipo de tumor distintivo era espontáneo y no tenía asociación con la exposición química 9 Por lo tanto, los tumores de este fenotipo distintivo no deben incluirse enriñóntumorcuenta en bioensayos de cáncer, pero debe registrarse por separado.
El carcinoma único en los varones de dosis altas del estudio de quercetina NTP fue incuestionable del fenotipo A-V (Figura 5) y por lo tanto de origen espontáneo. Al resumir el número de lesiones neoplásicas relacionadas con la quercetina, excluyendo los focos proliferativos de CPN y las lesiones A-V, hubo un aumento modesto en los focos de preneoplasia y adenomas, pero no carcinomas en ratas macho en dosis altas. Ese modesto aumento en los focos de hiperplasia del túbulo atípico y adenomas se asoció con la exacerbación de la NPC.
Figura 5. Una sección transversal típica del carcinoma en los hombres de dosis altas del estudio de quercetina. El tumor se caracteriza por lóbulos bien definidos de células anfófilas y vacuoladas con degeneración central. Es indudablemente un tumor A-V que debe excluirse del recuento de tumores inducido por el artículo de prueba. (Cortesía de, y adaptado de, Hard et al, 2007, Food Chem Toxicol 45, 600-608).
Túbulos quísticos en el ratón CD-1:En varias ocasiones, este autor se ha encontrado con una predisposición en el ratón CD-1 a desarrollar quísticas solitarias o esporádicas.renalTúbulosen la corteza (Hard GC, observaciones no publicadas). Esta situación parece conducir al desarrollo de adenomas de túbulos renales y carcinomas banales. Los tumores son ligeramente basófilos e inicialmente localizados en la corteza, donde se encuentran los túbulos quísticos esporádicos. En un estudio, hubo etapas intermedias de hiperplasia y formación temprana de adenoma en los túbulos quísticos, proporcionando un vínculo definitivo entre el túbulo quístico y la neoplasia del túbulo renal. Sin embargo, la incidencia de túbulos quísticos no se correlacionó con la exposición al artículo de prueba, sino que ocurrió espontáneamente en todos los grupos, incluidos los ratones control. Los tumores fueron más prevalentes en los ratones machos de dosis alta, pero esta fue una dosis muy alta que excedió las pautas de la autoridad reguladora para la selección de dosis altas. Una exposición tan alta muy probablemente resultaría en una saturación de las vías metabólicas, lo que resultaría en perfiles metabólicos muy diferentes de los que ocurren en condiciones realistas de exposición, predisponiendo así al estrés biológico13,14,15. Además, el artículo de prueba no indujo ninguna indicación patológica de lesión de células del túbulo renal en ningún momento, incluidas las exposiciones a las 4 semanas, 52 semanas y 104 semanas. Tampoco hubo un aumento de la respuesta mitótica enrenalTúbulos, que habría ocurrido si hubiera habido alguna actividad compensatoria inducida químicamente para reemplazar el epitelio del túbulo dañado químicamente. Se concluyó que las neoplasias del túbulo renal en este estudio con ratones se debieron al desarrollo espontáneo de túbulos quísticos con revestimiento celular anormal, probablemente como resultado de una aberración genética. Este caso representa otro ejemplo de desarrollo espontáneo de tumores del túbulo renal que no debe atribuirse a la respuesta de un artículo de prueba.
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Cariomegalia:Un núcleo marcadamente agrandado en unrenaltúbuloLa célula (Figura 6), conocida como cariomegalia, ha sido vista durante mucho tiempo como un hallazgo adverso que podría predecir el desarrollo derenaltúbuloTumorese identificar los productos químicos inductores como carcinógenos renales potenciales16, 17, 18, 19, 20. Una revisión de la literatura de la cariomegalia en animales de laboratorio y humanos fue realizada en 2018 por el autor21. Se ha informado que al menos 50 sustancias químicas/sustancias inducen esta alteración nuclear en ratas, pero es una ocurrencia mucho menos común en ratones y otros animales de laboratorio21. Una serie de productos químicos que inducen este cambio en ratas no producen el mismo efecto en otras especies. De particular potencia en la rata es el componente alimenticio lisinoalanina, y la micotoxina, ocratoxina A. Ambos compuestos han sido probados en otras especies animales de laboratorio, con resultados negativos. Se requirió alimentar con una dosis excesivamente alta de lisinoalanina, 10.000 ppm a ratones suizos, para provocar una respuesta mínima de cariomegalia en esta especie en comparación con 50 ppm en la rata 22. Una revisión de la literatura indica que la rata tiene una predisposición a desarrollar cariomegalia como respuesta a la toxicidad química21. Esta revisión de la literatura también demostró que la cariomegalia en el riñón de rata no es un predictor confiable derenaltumordesarrollo.
Figura 6. La cariomegalia de células del túbulo renal es un núcleo de células del túbulo anormalmente agrandado. Se recomienda que este diagnóstico se reserve para núcleos de octoploide o superior. (Cortesía de, y adaptado de, Hard et al, 2000, Toxicol Sci 53: 237-244).
El modesto aumento en el tamaño nuclear del túbulo renal no se limita a la exposición química, sino que también ocurre en algunas condiciones fisiológicas. Se sabe desde hace muchas décadas que, en general, el volumen nuclear se duplica con cada aumento en el nivel de ploidía 23. Durante el ciclo celular, hay un cambio en la ploidía de 2n a 4n en la fase de síntesis de ADN (S), persistiendo en la fase G2. También hay un aumento del tamaño nuclear (hasta duplicarse) en condiciones patológicas como la isquemia renal temporal 24, y tras la nefrectomía unilateral25. Por lo tanto, el umbral para diagnosticar la cariomegalia del túbulo renal debe establecerse en un nivel de ploidía que discrimine lo anormal de lo normal. Se sugiere que este umbral sea de al menos 4 veces el tamaño normal del núcleo del túbulo (octoploide) para el diagnóstico de la cariomegalia del túbulo renal.
La cariomegalia es rara en los riñones humanos y los casos ocasionales observados en la biopsia renal o el tejido de la autopsia son de pacientes con una afección genética denominada nefritis intersticial cariomágica (KIN). Zhou y 43 coautores demostraron que esta condición26 es causada por una mutación autosómica recesiva del gen FAN1, la proteína que funciona en la reparación de los enlaces cruzados intersticiales del ADN dentro de la vía de respuesta al daño del ADN de la anemia de Fanconi. La cariomegalia en el riñón humano también se ha observado ocasionalmente en pacientes con VIH que han recibido el fármaco antiviral, tenofovir, pero esta asociación parece ser inconsistente27. Aunque la rata está excepcionalmente predispuesta a responder a la lesión tóxica inducida químicamente con karyomegaly del túbulo renal, la cariomegalia del túbulo renal en la rata no se asocia consistentemente con el desarrollo de tumores del túbulo renal o sus precursores21. Por lo tanto, la cariomegalia en el riñón de rata se considera un predictor inexacto del potencial carcinogénico renal de los productos químicos.
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Referencias
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