Parte Ⅱ Valor diagnóstico de los factores angiogénicos y antiangiogénicos en el diagnóstico diferencial de la preeclampsia

Modelado de múltiples marcadores que incluye factores angiogénicos en la predicción de resultados

La integración de factores angiogénicos y antiangiogénicos en enfoques de modelado de múltiples marcadores condujo a una mejor predicción de la enfermedad. Perry et al combinaron factores maternos y sFlt-1 y PlGF para predecir un parto relacionado con PE en 1 y 2 semanas. Demostraron el valor agregado de incluir la relación sFlt-1-a-PlGF como marcador continuo en lugar de usar un punto de corte fijo. Saleh et al compararon el valor predictivo de la relación sFlt-1-a-PlGF con valores de corte y como un marcador continuo con sospecha de PE y confirmaron el mejor desempeño para resultados maternos y fetales adversos al medir el sFlt- 1- relación a PlGF continuamente. Los hallazgos de Ciobanou et al43 confirmaron un mayor rendimiento predictivo de la combinación de antecedentes, PA y la relación sFlt- 1-a-PlGF en comparación con el uso de biomarcadores solos para predecir resultados adversos en el tercer trimestre del embarazo.

Esta serie de estudios clínicos convincentes ha respaldado la importancia clínica de los factores angiogénicos y antiangiogénicos y ha llevado al reembolso y la implementación de pautas en muchas partes del mundo. Tras los avances en el cribado del primer trimestre, donde muchos estudios han demostrado el excelente rendimiento de los algoritmos predictivos, la relación sFlt-1-a-PlGF es un medio importante para el seguimiento de pacientes de alto riesgo identificados por detección temprana. poner en pantalla. El estudio Combined Multimarker Screening and Randomized Patient Treatment with Aspirin for EvidenceBased Preeclampsia Prevention (ASPRE) ha demostrado claramente la necesidad de una detección temprana y profilaxis. El inicio temprano de una toma de aspirina de 15{{10}} mg por día con una adherencia a la terapia mayor o igual al 90 por ciento, desde las 11 a las 14 semanas de gestación hasta las 36 semanas de gestación, disminuyó la presencia de EP de inicio temprano con una razón de probabilidad de 0,38 (IC del 95 %, 0,20-0,74; P=004). Sin embargo, un enfoque integral para el seguimiento de estas pacientes durante el embarazo incluye exámenes de detección y vigilancia repetidos con la ayuda de factores angiogénicos y antiangiogénicos, ya que las mujeres permanecen en alto riesgo a pesar de recibir aspirina.

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Predicción de resultados adversos relacionados con la preeclampsia con factores angiogénicos y antiangiogénicos

La mayoría de los estudios clínicos que evaluaron el uso diagnóstico y predictivo de biomarcadores eligieron el criterio de valoración "PE", según lo definido por la definición antigua de ISSHP o ACOG. En 2012, Rana et al. fueron los primeros en evaluar la precisión de la relación sFlt- 1-a-PlGF al centrarse en las complicaciones relacionadas con la EP: en un estudio clínico prospectivo en 616 mujeres con sospecha de EP, evaluó el uso de la relación sFlt-1-a-PlGF para predecir resultados adversos, definidos como la presencia de hipertensión más características de resultados graves, como parto antes de las 34 semanas de gestación, edema pulmonar y desprendimiento de placenta. Las mujeres incluidas en este estudio presentaron sospecha clínica de la enfermedad. Sin embargo, la proporción de sFlt-1-a-PlGF en mujeres que desarrollaron resultados adversos en los siguientes 14 días fue de 47,0 (percentil 25-75, 15,5-112,2) frente a 10,8 (4 .1-28.6;P<.0001) in women that did not experience adverse events. In the subgroup of women presenting at <34 weeks gestation, the median sFlt- 1-to-PlGF ratio in the adverse outcome vs no adverse outcome group was 226.6 (50.4-547.3) vs 4.5 (2.0-13.5; P<.0001). In a further analysis of the study cohort, they showed that in the 46 women with "hypertension and proteinuria" and an sFlt-1-to-PlGF ratio of <85, no adverse outcomes were recorded. In contrast, of the 51 women with "PE" and an sFlt-1etoePlGF ratio of ≥ 85, 52.9% of subjects had an adverse outcome. This provokes the question if a nonangiogenic PE is the benign variant of the disease spectrum.54 The post hoc analysis of PROGNOSIS painted a similar picture. The sFlt-1-to-PlGF ratio at the cut-off of 38 had an NPV of 98.5% (95% CI, 96.9e99.5) for ruling out PE and PE-related adverse outcomes within 1 week and a PPV of 65.5% (95% CI, 56.3e74) to rule in the combined endpoint. Thus, when the meaningful clinical endpoint "PE-related adverse outcomes" is chosen, angiogenic and antiangiogenic factors are performing well, predicting these in women presenting with clinical suspicion of the disease.

La figura muestra la importancia de la relación sFlt-1-a-PlGF como un "indicador" relativo entre las condiciones de riesgo preexistentes y los resultados adversos asociados con la EP. La relación sFlt-1-a-PlGF sopesa el riesgo real teniendo en cuenta las condiciones preexistentes y puede dar una predicción precisa de los resultados adversos.

predecirTiempo hasta el parto con factores angiogénicos y antiangiogénicos

An important aspect of differential diagnosis in women presenting at high risk of the disease is the prediction of time to delivery. As a causative therapy of the disease is nonexistent, prophylactic treatment, such as the initiation of steroid therapy, is paramount in preventing adverse outcomes. The angiogenic factors can be used to predict the remaining pregnancy duration. A "dose-response" relationship between the concentration of the sFlt-1-to-PlGF ratio and the remaining pregnancy duration has been shown repeatedly: the higher the dysbalance of the markers, the shorter the remaining pregnancy duration. Below 34 weeks, an sFlt-1-to-PlGF ratio of >655 corresponds to significantly reduced time to delivery, with only 29.4% of patients being pregnant after 48 hours and 5.9% of cases >7 days. After 34 weeks with an sFlt-1-to-PlGF ratio of >201, only 16.7% and 0% of patients remain pregnant after 2 and 7 days, respectively. In a posthoc analysis of the PROGNOSIS cohort, women that had an sFlt-1-to-PlGF ratio of >38 had a median remaining pregnancy duration of 17 days as compared with 51 days in women with an sFlt-1-to-PlGF ratio of ≤ 38, irrespective of the diagnosis of PE. Women with an sFlt-1-to-PlGF ratio of >38 tienen un tiempo restante hasta el parto significativamente reducido en comparación con aquellas con una relación sFlt-1etoePlGF menor o igual a 38, independientemente de si desarrollaron PE o no (factor de análisis de regresión, 0.61 ; IC del 95 por ciento, 0.57e0.65).

Duhig et al evaluaron el impacto del conocimiento del médico sobre la concentración del marcador angiogénico en el resultado. En su gran estudio del mundo real, encontraron que la consideración de la concentración de PlGF de la paciente resultó en un tiempo más corto no solo para el diagnóstico de PE, sino también en un número significativamente menor de resultados maternos adversos. En su estudio, se basaron solo en PlGF. Sin embargo, Stepan et al indicaron que la medición combinada de la relación sFlt-1-a-PlGF proporciona una mayor precisión diagnóstica en comparación con la determinación de la concentración sérica de PlGF sola.

Diagnóstico diferencial de resultados adversos en pacientes con enfermedad renal crónica

Según lo revisado recientemente por Wiles et al, los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) tienen un riesgo {{0}}veces mayor de desarrollar EP, pero la presentación clínica superpuesta de ambas enfermedades con hipertensión (preexistente) (en su mayoría tratada ) y proteinuria (principalmente en el rango nefrótico) dificulta la diferenciación causal de ambas condiciones subyacentes. Además, las enfermedades que afectan a los riñones, como el lupus eritematoso sistémico (LES), la púrpura trombocitopénica o el síndrome urémico hemolítico atípico, pueden ocurrir por primera vez o agravarse durante el embarazo, lo que discrimina las complicaciones relacionadas con la placenta tan desafiantes como la predicción del resultado del embarazo. Los biomarcadores que se han investigado para distinguir entre la ERC y la preeclampsia superpuesta se relacionaron con la activación del sistema renina-angiotensina, la patología endotelial, la disfunción de la activación del complemento y la lesión tubular. En una cohorte de 60 pacientes con ERC (15 con EP superpuesto y 45 sin EP), los factores endoteliales, el hialuronano y la molécula de adhesión de células vasculares separaron a las mujeres con ERC y ERC con EP con un AUC de 0,80 y 0 .86, respectivamente; factores del complemento (C3a, C59, C5b-9); marcadores de lesión renal, como la molécula de lesión renal (KIM-1); lipocalina-2; y la molécula de adhesión intercelular endotelial (ICAM) y E-selectina y P-selectina y renina y angiotensina no mostraron poder discriminatorio. Con una incidencia general de PE del 20 por ciento y una incidencia de PEG del 23 por ciento informada por Wiles et al y un cociente de probabilidades (OR) de 2,38 (IC del 95 por ciento, 1,64-3,44) para PEG y un OR de 1,52 (95 IC porcentual, 1,16-1,99) para el parto prematuro descrito por Kendrick et al, se evaluaron los diagnósticos adicionales de PE y el resultado del embarazo a corto plazo.

Según lo revisado por Boulanger et al, principalmente, los deterioros causados ​​por la placenta en la hipertensión y la proteinuria tienen un resultado menos favorable en el embarazo con una indicación temprana de parto prematuro, mientras que una enfermedad renal subyacente aún podría permitir la prolongación del embarazo. En 2016, Bramham et al evaluaron el valor discriminatorio del péptido natriurético tipo B cardiovascular, la lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos, la relaxina placentaria y el PlGF para un parto indicado dentro de los 14 días debido a EP cuando la ERC era preexistente. Solo un nivel reducido de PlGF con un AUC de 0.85 en el análisis de características operativas del receptor (ROC) fue un marcador discriminatorio para el resultado. Este hallazgo concuerda con los resultados del estudio de Rolfo et al, que tuvo como objetivo distinguir a los pacientes con ERC (n=23; media de 29,8 semanas de gestación) de aquellos con EP (n=34; media de 30,6 semanas de gestación) con la relación sFlt-1etoePlGF. Los pacientes con ERC frente a aquellos con EP tenían valores significativamente más bajos de sFlt-1etoePlGF (4.00 [rango intercuartílico (RIC), 0,52-136,59] frente a 435,79 [RIC, 260.90-1153 .53];P<.001. In a follow-up study after 20 weeks gestation with 67 patients, Rolfo et al reevaluated these results and analyzed the added value of uterine Doppler measurements. A ROC analysis showed a sensitivity of 83% and a specificity of 91% when using an sFlt-1etoe PlGF ratio cutoff value of 32.8; the more frequent finding of normal uterine flow parameters in women with CKD was unfortunately not calculated in a multimarker model. The findings of Rolfo et al indicate that PE-related outcomes can be predicted with measurement of the sFlt-1-to-PlGF ratio and additional placental markers, such as the uterine artery flow might help in the distinction from otherwise caused diseases. Furthermore, PE-mimicking symptoms might also be uncovered if the sFlt-1-to-PlGF ratio is negative. Case reports, such as the one of Hirashima et al, who reported the clinical presentation of a patient with unsuspicious sFlt-1-to-PlGF ratio but deteriorating kidney parameters and hypertension in pregnancy, revealing the initial diagnosis of an SLE and successful immunosuppressive therapy encourage the use of the sFlt-1-to-PlGF ratio. The clinical availability of angiogenic and antiangiogenic factors is thus helpful in the differential and challenging diagnoses of patients with CKD in pregnancy.

Herba Cistanche

Diagnóstico diferencial de resultados adversos en pacientes con hipertensión inducida por el embarazo e hipertensión crónica

Otro sello distintivo en el uso de factores angiogénicos y antiangiogénicos es la predicción de resultados en pacientes con hipertensión crónica. Estos pacientes, que afectan a un número cada vez mayor del 0,5 por ciento al 1,5 por ciento de todos los embarazos en los países industrializados, tienen un mayor riesgo de PE superpuesta. Un total del 26 por ciento de los pacientes desarrollaron PE superpuesto, el 20 por ciento de los pacientes experimentaron el nacimiento en<37 weeks gestation and 17% of patients had a delivery of an SGA infant, as shown in a large meta-analysis of 55 cohort studies. In a large cohort study of 109,932 patients, Panaitescu et al found similar numbers: a total of 23% of patients with chronic hypertension developed superimposed PE. The incidence of preterm PE was 8.5% and term PE was 14.3%. They have nicely delineated after adjustment for confounding factors, chronic hypertension was associated with a 3.7-fold increase in the risk of iatrogenic preterm birth and a 1.8-fold increase in the risk of elective cesarean delivery as a consequence of iatrogenic intervention rather than a direct effect of the preexisting disease. In the competing risk model for PE screening, chronic hypertension is one of the strongest contributors to a priori risk. In a subanalysis of the ASPIRE cohort, women with chronic hypertension did not benefit from an early aspirin intake as the incidence of PE was not reduced in these women.

Con base en estos datos, es importante comprender el papel de la hipertensión crónica como un fuerte factor de riesgo de resultados adversos. Los factores angiogénicos y antiangiogénicos ayudan a identificar a los pacientes con hipertensión crónica en riesgo de TEP superpuesta. Verlohren et al informaron una relación sFlt-1-a-PlGF significativamente más baja en pacientes con hipertensión crónica y gestacional en comparación con aquellos con EP (ambos P<.01), implying that gestational hypertension per se is not associated with an increased sFlt-1-to-PlGF ratio. The sFlt-1-to-PlGF ratio cutoff of 85 was not exceeded in patients with a pregnancy outcome of chronic hypertension or gestational hypertension. Therefore, also with this PEspecific risk condition, the testing of the angiogenic biomarkers helps to identify those who develop an early adverse fetomaternal outcome and those in whom the outcome is uneventful.

Conclusión

El objetivo de la atención prenatal adecuada es la identificación temprana y, como resultado, la prevención de los resultados adversos del embarazo materno y fetal. Como se destacó anteriormente, todas las iteraciones de la definición de PE tenían el objetivo de predecir mejor los resultados adversos relacionados con la EP. Las características clínicas utilizadas como sustitutos de EP cambiaron con la disponibilidad de las respectivas herramientas de diagnóstico. Aunque la "hipertensión y la proteinuria" tienen una precisión predictiva limitada para los resultados adversos, han sido los mejores medios de diagnóstico disponibles durante mucho tiempo. El advenimiento de los marcadores angiogénicos y antiangiogénicos es un cambio de paradigma en la predicción de la EP. Los biomarcadores placentarios no solo están "más cerca de la fuente" del origen fisiopatológico del trastorno placentario PE, sino que también han demostrado ser una herramienta confiable en la predicción de resultados en numerosos estudios clínicos durante los últimos 17 años.

Cistanche estandarizado y Cistanche seco

Lamentablemente, el cambio reciente en la definición de PE de la ISSHP no ha abarcado la evidencia clara sobre los biomarcadores angiogénicos. Además, la revisión de 2018 no resultó en una mayor especificidad sino en una menor especificidad, lo que llevó a un mayor sobrediagnóstico y potencialmente a más resultados adversos debido a la intervención iatrogénica. En el mismo año, las Sociedades de Obstetricia y Ginecología de Alemania, Suiza y Austria actualizaron sus guías sobre el manejo de los trastornos hipertensivos en el embarazo. La definición de PE ha sido revisada. La PE ahora se define como la presencia de cualquier hipertensión en el embarazo (también preexistente) de 140/90 mm Hg acompañada de una nueva aparición de manifestaciones orgánicas que no pueden atribuirse a otra causa. De acuerdo con la definición de la ISSHP, estas manifestaciones orgánicas comprenden cambios renales, hematológicos, hepáticos, neurológicos, pulmonares y placentarios. Además, en caso de ausencia de otras manifestaciones orgánicas, un cambio en los "sistemas específicos de PE", como los factores angiogénicos y antiangiogénicos, puede indicar PE. Esta es la primera guía internacional que ha incluido evidencia sobre el papel fisiopatológico y la capacidad diagnóstica de los factores angiogénicos y antiangiogénicos en la definición de la enfermedad "PE". Ahora, los estudios clínicos prospectivos deben mostrar si esta iteración conduce a un diagnóstico más específico de EP y, sobre todo, a una predicción más precisa de los resultados adversos. Sin embargo, considerando la evidencia publicada revisada aquí, la integración de los resultados de los marcadores angiogénicos en la lista de "manifestaciones orgánicas" de la EP es el siguiente paso lógico con el potencial de mejorar el diagnóstico diferencial y la predicción de resultados adversos.

extracto de cistanche

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