Parte Ⅱ Eficacia y seguridad de una dieta baja en sodio y espironolactona en pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 1-3a: un estudio piloto
May 12, 2023
Resultados
1. Disposición y características del paciente
Se evaluó la elegibilidad de 452 pacientes. De estos, 368 fueron excluidos debido a que no firmaron un consentimiento informado (n=42), terapia actual con esteroides o inmunosupresores (n=300), tumores avanzados (n enviados para revisión (n =5) , inconveniente de residencia remota- =11), y otras razones (n=10). Un total de 84 pacientes fueron aleatorizados en tres grupos con 28 pacientes por grupo y comenzaron el período de preinclusión, con siete retiros. Finalmente, 77 pacientes comenzaron el período de intervención, incluidos 27, 26 y 24 en los grupos bajo en sodio más placebo, medio en sodio más SPL y bajo en sodio más SPL, respectivamente. Durante el período de intervención, dos pacientes y un paciente se retiraron del grupo de nivel medio de sodio más SPL y del grupo de nivel bajo de sodio más SPL, respectivamente. Un total de 74 pacientes completaron las 12 semanas de intervención (fig. 1).
Estos 74 pacientes consistieron en 39 hombres y 35 mujeres. Sus diagnósticos incluyeron: 40 pacientes con nefropatía IgA, dos pacientes con nefropatía membranosa, dos pacientes con glomerulonefritis proliferativa mesangial, un paciente con enfermedad de cambios mínimos y 29 pacientes con glomerulonefritis crónica no especificada. Sesenta y tres pacientes tenían ERC en estadio 1-2 y 11 pacientes tenían ERC en estadio 3a. Había dos pacientes en el grupo bajo en sodio más SPL que tenían diabetes (un paciente tenía antecedentes de diabetes durante cinco años y otro durante tres años). No hubo diferencias significativas en sexo, edad, índice de masa corporal (IMC), proteína en orina 24-h, eGFR, Scr, BUN, presión arterial, biomarcadores nutricionales, metabólicos, inflamatorios y otros entre los tres grupos al inicio del estudio (Tabla 1).
En cuanto a los niveles de sal de los pacientes de este estudio, la mediana (rango) de los niveles de 24h-UNa a las 4, 8 y 12 semanas fluctuó entre 115 (93 150) mmol/d y 125 (91 156) mmol/d, 145 (110 217 ) mmol/d y 153 (117 190) mmol/d, y 114 (86,173) mmol/d y 126 (94 169) mmol/d en el grupo bajo en sodio más placebo, medio en sodio más SPL y grupos bajos en sodio más SPL, respectivamente. La Tabla complementaria S1 muestra que no hubo diferencias en 24h-UNa entre los tres grupos al inicio (P=0.598), pero que 24h-UNa fue significativamente mayor en el grupo de sodio medio más SPL en comparación con el grupo grupo bajo en sodio más placebo (P=00,024) y grupo bajo en sodio más SPL (P=00,007). La Tabla complementaria S2 muestra que no hubo diferencias en Una/Cr entre los tres grupos al inicio (P=0.303), pero que la UNA/Cr fue significativamente mayor en el grupo de sodio medio más SPL en comparación con el grupo bajo en sodio más placebo (P=00,011) y grupo bajo en sodio más SPL (P=00,006).
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2. Eficacia
Después de 12 semanas de intervención, como punto final primario (conjunto ITT), la proteína en orina de 24-h disminuyó de 0.37 (0.23, 0.7{{ 8}}) a {{10}}.23 (0.16, {{20}}.51) en el grupo bajo en sodio más placebo (P{ {15}}.004). La proteína en la orina de 24-h disminuyó de 0.44 (0.33, 0.71) a 0.29 (0. 17, 0.50) en el grupo de medio sodio más SPL (P=0.020). La proteína en la orina de 24-h disminuyó de 0,35 (0,26, 0,73) a 0,31 (0,22, 0,60) en el grupo bajo en sodio más SPL (P=00,013). No hubo diferencias significativas entre los tres grupos en 24-h cambios en la cantidad de proteína en la orina después de la intervención con respecto a los valores previos al tratamiento (P=0.760), como se muestra en la Tabla 2.
En el grupo con bajo contenido de sodio más placebo, la proporción de proteína en orina a creatina 24-h se redujo de 30,54 (18,83, 77,38) a 25,40 (14,12, 50,71) (P=0,012). Mientras tanto, las proporciones de proteína a creatina en orina 24-h se redujeron de 54.00 (28.77, 81.30) a 24.72 (18.49, 44.10), y de 33.12 (25.90, 58.68) a 29.20 (15.69, 62.39) en los grupos de medio sodio más SPL (P=0.011) y bajo contenido de sodio más SPL (P=0.026), respectivamente. En cuanto a los cambios pre y postintervención, no hubo diferencias entre los tres grupos (p=0.118). El criterio de valoración secundario eGFR tampoco mostró diferencias significativas entre los tres grupos. Además, los resultados de la proteína en la orina de 24-h mediante el análisis del conjunto PP fueron similares a los del conjunto ITT (conjunto PP; Tabla 3).
3. Seguridad y otros índices
During the intervention period of this clinical trial, hyperkalemia was not observed in any of the three groups. Average blood potassium levels ranged from 4.26±0.28mmol/L in the low-sodium+placebo group, 4.29±0.26mmol/L in the medium-sodium+SPL group, and 4.35±0.32mmol/L in the low-sodium+SPL group (P>0.05). Sin embargo, se observaron niveles elevados de potasio en sangre en tres pacientes (un paciente con ERC en estadio 2 y dos pacientes con ERC en estadio 3a, respectivamente) en el grupo bajo en sodio más SPL. El rango de aumento de potasio en sangre fue de 5,18 a 5,24 mmol/L. Los informes dietéticos revelaron que estos tres pacientes comían alimentos ricos en potasio. Su potasio en sangre disminuyó a 4,46–4,87 mmol/L después de que se les proporcionó una guía dietética sin necesidad de ajustar la medicación.
No se observó ginecomastia ni disfunción sexual en los pacientes del grupo de nivel medio de sodio más SPL y del grupo de nivel bajo de sodio más SPL. No se observaron cambios anormales significativos en la rutina sanguínea, la función hepática, los parámetros de ECG y otros indicadores de seguridad de rutina en ningún paciente. Además, no se observó disfunción renal progresiva (eGFR disminuyó en un 30 por ciento) o muerte por todas las causas durante el estudio.
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Durante el período de intervención, los marcadores nutricionales, metabólicos e inflamatorios, así como la presión arterial, se mantuvieron estables en los tres grupos. Los niveles de ALB en el grupo bajo en sodio más placebo se redujeron después de 12 semanas de intervención, pero todos cayeron dentro del rango normal. Los niveles de TC y LDL-C en el grupo bajo en sodio más placebo disminuyeron significativamente (ambos p=0.001), mientras que el nivel de LDL-C en el grupo bajo en sodio más placebo después de la intervención fue significativamente más bajo que el otro dos grupos (ambos p< 0.05). The SBP and DBP all showed a decrease after intervention with no significant statistical difference among the three groups (Table 4).
Discusión
Las observaciones clave de este estudio son las siguientes. En primer lugar, no existe ningún beneficio adicional por la adición de SPL en pacientes con una dieta baja en sodio (3,0 g/día de sal). En segundo lugar, las dosis pequeñas de SPL pueden beneficiar a los pacientes con poca restricción de sodio.
Bajo la condición de tratamiento básico, {{0}}h proporción de proteína en orina a creatina se redujo significativamente en los tres grupos de ITT o PP después de 12 semanas de intervención, pero no hubo diferencias significativas entre los tres grupos (P > 0,05). Estos resultados sugirieron que el control de sodio y/o SPL podrían tener efectos protectores renales en pacientes con ERC en etapa 1-3a.
Pocos estudios clínicos han evaluado la relación entre la ingesta de sal y la administración de ARM, y una revisión de la literatura no encontró ensayos controlados aleatorios relacionados. Recientemente se realizó un análisis post hoc de la eficacia de la ARM estratificada por la excreción urinaria de sodio del ensayo Eplerenone Combination Versus Conventional Agents to Lower Blood Pressure on Urinary Antialbuminuric Treatment Efect (EVALUATE) [35]. En este estudio la población incluía pacientes con ERC e hipertensión pero sin diabetes, y el tratamiento básico era IECA y/o ARA II. Los resultados mostraron que los pacientes tratados con eplerenona en el tercil más alto de excreción de sodio exhibieron una reducción significativamente mayor en la proporción de albúmina a creatinina en orina (UACR) en comparación con los sujetos que recibieron placebo en el mismo tercil (−22,5 por ciento frente a más 21,8 por ciento, p{{6 }}.02). Si bien esta disparidad no se observó ni en el tercil inferior (−10,2 % frente a -0,84 %, p=0,65) ni en el tercil medio (−19,5 % frente a más 9,5 %, p=0.22). Estos autores concluyeron que el efecto terapéutico de la ARM está relacionado con la ingesta de sal. En pacientes con sodio urinario alto, el efecto antiproteinúrico de MRA fue más significativo que el de un placebo, mientras que en pacientes con sodio urinario bajo, el efecto antiproteinúrico no fue significativamente diferente [35]. Esta conclusión corroboró nuestros hallazgos. El posible mecanismo es el siguiente. La carga de sal podría mejorar la vía de activación renal de MR al activar Rac1 sin aumentar la aldosterona circulante, lo que causaría hipertensión y daño renal; mientras tanto, la ARM bloquea esta vía, inhibe la lesión renal asociada a la ingesta elevada de sal, supera la resistencia asociada a la sal al tratamiento rutinario de bloqueo del SRA y desempeña un papel de protección renal [36]. Se han encontrado resultados similares en pacientes con hipertensión refractaria. Cuanto mayor sea el nivel de ingesta de sal, mayor será la respuesta de la presión arterial al tratamiento SPL, lo que sugiere que la ARM podría antagonizar el aumento de la presión arterial causado por la ingesta elevada de sal [37].
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Como tratamiento simple y rentable, la restricción de sal en la dieta retrasa la progresión de la ERC. Sin embargo, los pacientes con ERC muestran una mala adherencia a una dieta baja en sal en su vida diaria. Los datos mostraron que la excreción promedio de sodio en orina de 24 horas en pacientes con ERC oscila entre 144 y 200 mmol/d [3, 38–41]. Es un desafío lograr la restricción de sal incluso en ensayos clínicos. El consumo medio diario de sal es de 9 a 13 g/d en los estudios clínicos de ERC informados hasta ahora [42]. Agregar SPL al régimen de tratamiento puede ser una nueva estrategia potencial en pacientes con ERC que no pueden lograr el objetivo ideal de restricción de sal.
La hiperpotasemia es el principal efecto secundario adverso en pacientes que toman MRA, especialmente en combinación con ACEI y/o ARB. Estudios previos han demostrado que el riesgo de hiperpotasemia después del tratamiento con ARM combinado con ACEI y/o ARB es elevado en comparación con ACEI y/o ARB solos [22, 23, 43–46]. Epstein et al. evaluó cuidadosamente la incidencia de hiperpotasemia en 268 pacientes, y los niveles de potasio en sangre no mostraron cambios significativos en la ARM combinada con IECA en comparación con IECA solos [47]. Durante el período de intervención de 12-semanas en este estudio, no hubo hiperpotasemia en los grupos de nivel medio de sodio más SPL y bajo nivel de sodio más SPL. Incluso en pacientes con ESRD, investigaciones previas han sugerido que el tratamiento es seguro siempre que la indicación del medicamento sea precisa y se apliquen parámetros de seguimiento estrictos [48].
La ginecomastia resultante de la combinación de aldosterona con receptores de andrógenos y progesterona a menudo se informa como un efecto secundario de SPL, lo que limita su utilidad clínica. En el estudio RALES, la incidencia de ginecomastia en pacientes tratados con SPL fue del 9 por ciento frente al 1 por ciento en el grupo de placebo [49]. El uso de la MRA EPL selectiva podría reducir estos riesgos y otros efectos secundarios [50]. Además, la furanona, un antagonista selectivo del receptor de mineralocorticoides no esteroideo, redujo los riesgos de progresión de la ERC y eventos cardiovasculares en pacientes con ERC y diabetes tipo 2 en comparación con el placebo en el ensayo FIDELIO-DKD; mientras tanto, las tasas generales de eventos adversos fueron similares en ambos grupos [51]. En este estudio, el MRA SPL no selectivo se administró a 20 mg/día, y no se encontraron eventos adversos significativos en los grupos de sodio medio más SPL y bajo sodio más SPL durante todo el estudio.
Varias limitaciones en este ensayo clínico se indican a continuación. En primer lugar, aunque este fue un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado (la administración de medicamentos se realizó de manera ciega), la ingesta de sal no se pudo cegar. En segundo lugar, en base a principios éticos, no se estableció un grupo de alto contenido de sal (tableta oral de sal) en este estudio debido al daño renal asociado al alto contenido de sal. En tercer lugar, se administró ARB en dosis bajas a la mayoría de los pacientes y no se pudo explicar el efecto independiente de la restricción de sal sola o la restricción de sal combinada con ARM. En cuarto lugar, este fue un estudio piloto de un solo centro, con un tamaño de muestra relativamente pequeño, una función renal relativamente normal y un seguimiento corto, lo que limitó la evaluación de la eficacia y el perfil de seguridad a largo plazo. En quinto lugar, no se obtuvieron datos a largo plazo para varios criterios de valoración. En base a estas limitaciones, se requieren ensayos clínicos multicéntricos más grandes con seguimientos más prolongados para evaluar más a fondo los efectos y la seguridad de la restricción de sodio y los ARM.
Conclusión
En condiciones de bajo consumo de sodio, ARB combinado con SPL no tiene beneficios adicionales en la reducción de proteínas en la orina en comparación con ARB solo. No es necesario agregar SPL para pacientes con restricción de sodio satisfactoria, evitando así los eventos adversos de SPL. En pacientes con restricción deficiente de sodio, la suplementación con dosis bajas de SPL podría mostrar un beneficio terapéutico en la reducción de 24-h de proteína en la orina. La combinación de dosis bajas de SPL a corto plazo y ARB es segura en pacientes con ERC en etapa 1-3a, pero el potasio en sangre debe controlarse cuidadosamente.
El efecto del extracto de Cistanche en pacientes con enfermedad renal crónica
El extracto de Cistanche es una medicina tradicional china a base de hierbas que ha llamado la atención por sus posibles beneficios terapéuticos en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). La ERC es una afección progresiva caracterizada por una disminución de la función renal, que puede provocar complicaciones como enfermedad cardiovascular e insuficiencia renal terminal. El extracto de Cistanche contiene varios componentes activos, como glucósidos feniletanoides, polisacáridos, iridoides y equinacósido, que se ha descubierto que poseen propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antiapoptóticas.
Los estudios han demostrado que el extracto de Cistanche puede ayudar a mejorar la función renal y reducir la gravedad del daño renal, posiblemente al promover la regeneración de tejidos y prevenir la apoptosis celular. En modelos animales de ERC, el tratamiento con extracto de Cistanche condujo a reducciones significativas en los niveles de creatinina sérica y nitrógeno ureico en sangre, al mismo tiempo que aumentaba la tasa de filtración glomerular y el peso del tejido renal.
Además, se ha sugerido que el extracto de Cistanche posee un efecto protector contra la lesión renal aguda y previene la formación de cristales de oxalato de calcio renal, que a menudo se observan en pacientes con nefrolitiasis (cálculos renales).
Si bien todavía es necesario realizar más investigaciones sobre la seguridad y la eficacia del extracto de Cistanche en el tratamiento de la ERC, estos hallazgos sugieren que podría ser una terapia complementaria prometedora junto con otros tratamientos convencionales, como modificaciones en la dieta y medicamentos. Como siempre, es esencial hablar con un profesional de la salud antes de agregar cualquier suplemento nuevo a su régimen.
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Hongmei Zhang, Bin Zhu, Liyang Chang, Xingxing Ye, Rongrong Tian, Luchen He, Dongrong Yu, Hongyu Chen y Yongjun Wang