Parte Ⅰ Hidrógeno: una nueva estrategia de tratamiento en la enfermedad renal
May 23, 2023
Abstracto
1. Antecedentes
El hidrógeno es una sustancia química que aún no se ha utilizado ampliamente en medicina. Sin embargo, la evidencia reciente indica que el hidrógeno tiene efectos farmacológicos multifacéticos, como propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antiapoptóticas. Se están realizando cada vez más estudios sobre la aplicación de hidrógeno en diversas enfermedades, especialmente las que afectan al sistema renal.
2. resumen
El hidrógeno se puede inhalar, como gas o líquido, y se puede administrar por vía oral, intravenosa o local. El hidrógeno puede entrar rápidamente en suborgánulos como las mitocondrias y el núcleo por simple difusión, produciendo especies reactivas de oxígeno (ROS) y provocando daños en el ADN. El hidrógeno puede capturar selectivamente el radical hidroxilo (•OH) y el peroxinitrito (ONOO−), pero no otros radicales de oxígeno reactivos con funciones fisiológicas, como el anión peroxi (O2−) y peróxido de hidrógeno (H2O2). Aunque se ha confirmado el efecto regulador del hidrógeno en la vía de transducción de señales, se desconoce el mecanismo específico de su influencia en las moléculas señalizadoras. Aunque muchos estudios han investigado los efectos terapéuticos y preventivos de H2en experimentos celulares y con animales, los ensayos clínicos son escasos y todavía están muy atrasados. Como resultado, se requieren más ensayos clínicos para investigar el papel del hidrógeno en la enfermedad renal, así como el efecto de su dosis, momento y forma en la eficacia general. Se requerirán ensayos clínicos controlados aleatorios a gran escala antes de que el hidrógeno pueda usarse para tratar enfermedades renales.
3. Mensajes clave
Este artículo revisa los mecanismos del hidrógeno en el tratamiento de la enfermedad renal y explora las posibilidades de su uso en la práctica clínica.
Palabras clave
Hidrógeno; Nefropatía; Antiinflamatorio; antioxidante; Muerte celular.
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Introducción
La enfermedad renal es una de las enfermedades más comunes en los humanos. Los tipos comunes de enfermedad renal incluyen lesión renal aguda (IRA), fibrosis renal, enfermedad renal poliquística y carcinoma de células renales. Hay muchas opciones de tratamiento disponibles para las enfermedades renales, incluida la terapia con medicamentos, la diálisis renal y el trasplante de riñón. En los últimos años, se ha prestado cada vez más atención a la investigación que utiliza hidrógeno para tratar estas enfermedades. El hidrógeno exhibe fuertes propiedades reductoras y se usa con frecuencia como agente reductor en reacciones químicas.
Aplicaciones terapéuticas de H2se informaron por primera vez en 1975 cuando el tamaño de los tumores se redujo significativamente cuando los ratones albinos sin pelo con carcinoma de células escamosas se expusieron a una mezcla de 2.5 por ciento de oxígeno y 97.5 por ciento de hidrógeno a una presión total de 8 atmósferas por hasta 2 semanas [1]. En 2007, Ohsawa et al. [2] propusieron por primera vez que el gas hidrógeno tenía propiedades antioxidantes y antiapoptóticas que podían proteger el cerebro contra las lesiones por isquemia-reperfusión (I/R) (IRI) y los accidentes cerebrovasculares mediante la neutralización selectiva de los radicales hidroxilo. El hidrógeno ha atraído mucha atención debido a su potencial efecto terapéutico sobre las enfermedades renales. Muchos modelos clínicos y experimentales de enfermedad renal, así como evidencia acumulada en otros dominios biomédicos, han demostrado que el hidrógeno puede actuar como un agente depurador para aliviar selectivamente las especies reactivas de oxígeno (ROS). La inhalación de hidrógeno gaseoso o el uso de una solución acuosa que contenga hidrógeno puede ejercer un poderoso efecto protector celular.
En esta revisión, nos centraremos en las funciones fisiológicas del hidrógeno en las enfermedades renales, su potencial como estrategia terapéutica y los mecanismos que pueden estar implicados en sus efectos protectores. Además, se discuten los hallazgos de estudios recientes sobre el hidrógeno en varios modelos de enfermedad renal.
Mecanismos de acción
Explicar completamente los efectos preventivos y terapéuticos de H2, Las Figuras 1 y 2 muestran los efectos biológicos del H2 y su impacto en la muerte celular.
Efectos biológicos de H2
1. Antioxidación
H2, un potente oxidante, puede reaccionar con ácidos nucleicos sin discriminación. El proceso de descomposición de sustancias y liberación de energía dentro o fuera del cuerpo se conoce como oxidación. La oxidación intensa de ROS intracelular o radicales libres provoca estrés oxidativo (OS), un estado de desequilibrio entre la oxidación y los efectos antioxidantes en el cuerpo que se considera uno de los principales contribuyentes al envejecimiento y la aparición y progresión de enfermedades. El OS agudo inducido por I/R o inflamación provoca graves daños en los tejidos, y el OS crónico se reconoce como un agente causal de muchas enfermedades renales. El hidrógeno puede eliminar los radicales libres. El hidrógeno reduce selectivamente los radicales hidroxilo (•OH) y el peroxinitrito (ONOO−), que son oxidantes fuertes que reaccionan indiscriminadamente con los ácidos nucleicos, los lípidos y las proteínas, lo que da como resultado la fragmentación del ADN, la peroxidación de lípidos y la inactivación de proteínas [2]. Los posibles beneficios terapéuticos de H2se describieron por primera vez en 2007. Ohsawa et al. [2] encontró que H2redujo selectivamente •OH y ONOO− en células cultivadas y examinó si H2 redujo las formas oxidadas de biomoléculas involucradas en reacciones metabólicas de oxidación-reducción en ensayos libres de células. A temperatura ambiente y pH neutro, las soluciones saturadas con H2 no redujeron las formas oxidadas del dinucleótido de nicotinamida y adenina, la forma oxidada del dinucleótido de flavina y adenina o la forma oxidada del citocromo C. Por lo tanto, H2no afectó el metabolismo de oxidación-reducción ni los niveles de O2 −, H2O2, y NO, todos los cuales juegan papeles fisiológicos importantes a bajas concentraciones. Como moléculas de señalización reguladoras, participan en muchas cascadas de transducción de señales y regulan procesos biológicos como la apoptosis, la proliferación celular y la diferenciación. Por lo tanto, H2 tiene propiedades antioxidantes selectivas que protegen el cerebro contra la lesión por I/R al neutralizar específicamente •OH y ONOO− pero no O2 −, H2O2, y NO [2]. A diferencia de muchos antioxidantes reductores fuertes, no afecta los procesos fisiológicos esenciales del cuerpo [3]. Además de neutralizar directamente los radicales libres, el hidrógeno puede activar la vía Nrf2/ARE in vivo e in vitro, aumentando la transcripción de genes de enzimas antioxidantes aguas abajo, como la hemooxigenasa 1 (HO-1), y contribuyendo a la actividad antioxidante. actividad [4]. El hidrógeno también puede aumentar la expresión de superóxido dismutasa endógena, catalasa [5] y glutatión reducido (GSH) [6], todo lo cual ayuda a reducir el daño oxidativo. El hidrógeno desempeña varias funciones en la eliminación selectiva de ROS, la transducción de señales en cascada aguas abajo y la regulación de la actividad de las enzimas antioxidantes. Por lo tanto, los estudios sobre los mecanismos antioxidantes del hidrógeno y su influencia en la reducción del daño por OS en los riñones proporcionan una nueva dirección para el tratamiento futuro de las enfermedades renales.
2. Sistema inmunológico
Estudios básicos y clínicos han demostrado que H2es un importante regulador con efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antiapoptóticos [7]. H2mostró tener un efecto antiinflamatorio en macrófagos activados por LPS, según Hong et al. [8], al inhibir la liberación de citocinas proinflamatorias y aumentar la liberación de la citocina antiinflamatoria, que podría estar mediada por HO-1. Posteriormente, algunos investigadores encontraron que la reanimación con solución salina enriquecida con hidrógeno podría mejorar significativamente el daño de órganos y tejidos, reduciendo potencialmente las respuestas inflamatorias y la SG al inhibir la expresión y activación de NF-κB [9]. H2también pudo inhibir la expresión de citocinas proinflamatorias durante la inflamación y reducir la sobreexpresión temprana de citocinas proinflamatorias, como la interleucina (IL)- 1, IL-6, IL-8 , IL-10 y factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-) en muchos modelos animales [10]. La red de mediadores inflamatorios y células efectoras inflamatorias y el desequilibrio entre las citoquinas proinflamatorias y las citoquinas antiinflamatorias juegan un papel importante en la aparición y progresión de las enfermedades renales. Por lo tanto, el tratamiento de las enfermedades renales inflamatorias desde la perspectiva de las citocinas proinflamatorias y las citocinas antiinflamatorias puede ser una ruta interesante para futuras investigaciones sobre el papel del hidrógeno en la regulación y el mantenimiento de la homeostasis en la enfermedad renal inflamatoria.
La nefropatía diabética (ND) es una complicación grave de la diabetes mellitus. Los trastornos metabólicos pueden ocurrir en la ND y manifestarse como inflamación local del riñón que puede conducir a fibrosis y remodelación estructural del órgano. Por lo tanto, abordar la inflamación inmunomediada es muy importante para el tratamiento de la ND [11]. En las LRA, como el infarto de la arteria renal o la lesión renal mediada por toxinas, se activan las células inmunitarias del riñón. Las células epiteliales renales dañadas activan las vías de respuesta al estrés, lo que conduce a la secreción de citoquinas y factores vasoactivos, lo que resulta en un daño inmunopatológico [12]. El hidrógeno, por otro lado, puede suprimir la producción de sustancias inmunoreactivas [13]. Especulamos que el hidrógeno tiene futuro en la enfermedad renal inmunológica, ya que está estrechamente relacionado con efectos antioxidantes significativos. Sin embargo, actualmente no hay datos clínicos que lo confirmen. Se requieren más estudios para confirmar esta teoría.
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3. Regulación del estrés ER
El estrés del retículo endoplásmico (ER) ocurre cuando el estrés patológico induce una acumulación de proteínas desplegadas en el ER. Zhao et al. [14] observaron que el hidrógeno inhalado redujo significativamente los niveles de proteína relacionados con el estrés del RE y alivió el daño tisular en la IRI del miocardio. Más tarde, se encontró que la mezcla de H2y O2podría inhibir el estrés de ER a través del factor de iniciación eucariota 2 alfa-factor de transcripción 4 (PERK-eIF2 -ATF 4) localizado en ER eIF2 tipo PKR, enzima que requiere inositol 1-X-box proteína de unión 1 (IRE 1-XBP1) y vías ATF 6. Un estudio sobre la relación entre H2y estrés ER en ratas con IRI encontró que H2redujo la expresión de GRP78 y el factor 2 asociado al receptor de TNF [15], lo que indica que los efectos protectores de H2en el IRI miocárdico se relacionan con una disminución del estrés del RE. En cuanto a la enfermedad renal, los estudios que se centran en la influencia del hidrógeno como regulador a la baja del estrés del RE son escasos; sin embargo, consideramos que esta es una interesante línea futura de investigación.
4. Control de calidad de las mitocondrias
La vía del inflamasoma inducida por urato en la nefropatía por urato implica la entrada de cristales de urato en los lisosomas intracelulares, que se descomponen para producir ROS mitocondriales, lo que activa los inflamasomas NLRP3 [16]. La producción excesiva de ROS se debe a la liberación de calcio en el RE, lo que lleva a la despolarización mitocondrial y a la pérdida del potencial de la membrana mitocondrial. La despolarización mitocondrial conduce a la liberación de más ROS en las mitocondrias. La regulación negativa de ROS por hidrógeno puede ayudar a mantener la función mitocondrial [13, 17]. Actualmente, aún no se ha informado sobre la regulación de la función mitocondrial mediante hidrógeno en el tratamiento de enfermedades renales, pero esta podría ser un área de investigación prometedora.
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Efectos de H2sobre la muerte celular
1. Antiapoptosis
La apoptosis es una forma de muerte celular programada caracterizada por el encogimiento de las células, la formación de cuerpos apoptóticos, la cariorrexis y la condensación de la cromatina. La apoptosis puede ser inducida tanto por vías endógenas como exógenas. H2juega un papel antiapoptótico al regular al alza o a la baja los factores relacionados con la apoptosis. H2también inhibe la expresión de los factores proapoptóticos linfoma de células B- 2-asociados a la proteína X (Bax), caspasa-3, -8 y -12, y regula al alza los factores antiapoptóticos Linfoma de células B-2 (Bcl-2) y linfoma de células B extragrande (Bcl-xl) [18]. Se encontró que la inyección intraperitoneal de una solución rica en hidrógeno 10 min antes del músculo esquelético en I/R podría reducir la expresión de la proteína apoptótica Bax y el citocromo C (que puede activar la expresión de la reacción en cascada de caspasa inducida por caspasa), y aumentar la expresión de la proteína antiapoptótica Bcl-2, aliviando así la lesión del músculo esquelético después de la reperfusión [19]. Otros académicos han descubierto que la inyección intraperitoneal de una solución rica en hidrógeno puede aumentar significativamente la tasa de supervivencia de los colgajos de piel, lo que está relacionado con la regulación de la vía ASK-1/JNK y la relación Bax/Bcl-2 [20]. Sin embargo, el mecanismo exacto del efecto antiapoptótico del hidrógeno en la enfermedad renal no está del todo claro.
2. Autofagia
La autofagia es un mecanismo importante para mantener la homeostasis celular y promueve la utilización de energía [21]. La autofagia tiene un impacto significativo en la función renal y la homeostasis. En estudios renales con animales adultos, se ha descubierto que la autofagia afecta a diferentes tipos de células renales para ayudar a mantener la patología renal y la homeostasis [22]. La autofagia excesiva o el estrés relacionado con la autofagia pueden agravar el daño inflamatorio de tejidos y órganos. Cuando los agregados de proteínas se vuelven tóxicos, se activa la autofagia, y una vez que la autofagia excesiva causa daño tisular, la autofagia se bloquea. H2 parece desempeñar un papel regulador [7]. Guan et al. [23] reveló que el H2 podía mejorar la lesión renal inducida por hipoxia intermitente crónica (CIH) al disminuir el estrés del RE y activar la autofagia al inhibir la activación de p38 y JNK MAPK dependientes del sistema operativo. Sin embargo, se necesitan ensayos clínicos y en animales adicionales para explorar más a fondo los mecanismos subyacentes.
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3. Piroptosis
La definición de piroptosis se propuso por primera vez en 2012. Se acompaña de la acumulación de oxígeno lipídico reactivo catalizada por hierro, apoptosis celular, necrosis y autofagia [24]. En los últimos años, ha habido evidencia de que la piroptosis juega un papel importante en la aparición y el desarrollo de LRA [25, 26], fibrosis renal [27], poliquistosis renal [28] y carcinoma de células renales [24, 29]. Dado que existe una superposición considerable entre la regulación del hidrógeno y las vías de piroptosis, planteamos la hipótesis de que el hidrógeno podría desempeñar un papel en el tratamiento de las enfermedades renales mediante la regulación de las vías de piroptosis. Hay muy poca investigación sobre este tema, por lo que es posible que se necesiten investigaciones adicionales para confirmar esta hipótesis.
4. Ferroptosis
La ferroptosis es morfológica, bioquímica y genéticamente distinta de la apoptosis, la autofagia y varias formas de necrosis. Se caracteriza por la acumulación de ROS dependiente del hierro y la peroxidación de lípidos, y puede ser suprimida por quelantes de hierro, antioxidantes lipofílicos e inhibidores de la peroxidación de lípidos [24]. Un estudio reciente [30] demostró que HMGB1 es un nuevo regulador de la ferroptosis a través de la vía RAS-JNK/p38. Yu et al. [31] demostraron que el tratamiento con H2en forma de gas redujo los niveles de HMGB1. Por lo tanto, especulamos que H2puede ser un posible agente farmacológico para las enfermedades renales. La ferroptosis es una forma de regulación de la muerte celular no apoptótica dependiente del hierro, que contribuye al daño en modelos de LRA. HO-1, una fuente potencial de hierro intracelular, es una enzima citoprotectora inducida por el estrés celular.
Debido a sus propiedades antiapoptóticas y antiinflamatorias [32], tiene un efecto protector sobre el FRA. El hidrógeno puede aumentar la actividad de HO-1. Un estudio reciente [32] demostró que las células epiteliales renales deficientes en HO-1-eran más sensibles a la ferroptosis, lo que indica que el hierro libre producido por el HO-1 no promueve la ferroptosis en sí, y el HO-1 tiene un efecto anti-ferroptosis. Aunque los mecanismos detrás del efecto del hidrógeno sobre la ferroptosis aún no se han aclarado por completo, puede agregar nuevas direcciones a la búsqueda de tratamientos para la enfermedad renal.
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bo wangaZhuoshu Lib, cLongfei MaodMingyi ZhaobBingchang yangeXiaowu Taoayuxiang lia Guangming Yina
un Departamento de Urología, The Third Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, China;
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c Escuela de Medicina Xiangya, Universidad Central del Sur, Changsha, China;
d Centro de Bioinformática, Facultad de Biología, Universidad de Hunan, Changsha, China;
e Departamento de Medicina de Cuidados Críticos, Universidad Central del Sur, Changsha, China