Abstracto: Justificación y objetivos: Este estudio tuvo como objetivo evaluar la importancia clínica de la cistatina C sérica en el diagnóstico temprano de daño renal y su asociación con dislipidemia en pacientes jóvenes con DT1. Materiales y métodos: se evaluó la función renal de un total de 779 sujetos mediante la estimación de la tasa de filtración glomerular (eGFR) basada en la creatinina sérica (eGFRcreat) y la cistatina C (eGFRcys). Resultados: la mediana de edad de los sujetos del estudio fue de 16,2 años (2,1;26,4) y la duración de la diabetes fue de 5,3 años ({{10}},51;24.0). La mediana de HbA1c fue del 8 por ciento (5,2; 19,9) (64 mmol/mol (33,3; 194)); El 24,2 % de los participantes tenía HbA1c < 7 % (53 mmol/mol). Se encontró una tasa elevada de excreción de albúmina en el 13,5 por ciento de los sujetos. La mediana de cistatina C fue 0.8 mg/L (0.33;1.71), y la mediana de creatinina fue 63 µmol/L (6;126). La mediana de eGFRcys fue inferior a eGFRcreat (92 ml/min/1,73 m2 frente a 101 ml/min/1,73 m2, p < 0.00 1). Un total del 30,2 por ciento de todos los pacientes se clasificaron con peor función renal cuando se utilizó cistatina C frente a creatinina para el cálculo de eGFR. Se encontraron correlaciones lineales entre cistatina C y HbA1c, r=−0,088, p < 0,05, así como cistatina C y HDL, r=−0,097, p < 0,01. Conclusiones: Este estudio mostró que la cistatina C podría usarse como un biomarcador adicional de daño renal temprano en pacientes jóvenes con DT1.

Según estudios relevantes, la cistanche es una hierba tradicional china que se ha utilizado durante siglos para tratar diversas enfermedades. Se ha demostrado científicamente que posee propiedades antiinflamatorias, antienvejecimiento y antioxidantes. Los estudios han demostrado que la cistanche es beneficiosa para los pacientes que padecen enfermedades renales. Se sabe que los ingredientes activos de la cistanche reducen la inflamación, mejoran la función renal y restauran las células renales dañadas. Por lo tanto, la integración de la cistanche dentro de un plan de tratamiento de la enfermedad renal puede ofrecer grandes beneficios a los pacientes en el manejo de su condición. Cistanche ayuda a reducir la proteinuria, reduce los niveles de BUN y creatinina, y disminuye el riesgo de daño renal adicional. Además, la cistanche también ayuda a reducir los niveles de colesterol y triglicéridos, que pueden ser peligrosos para los pacientes que padecen enfermedades renales.

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1. Introducción

La enfermedad renal diabética se define como una disfunción renal o anomalías estructurales que duran 3 o más meses y afectan gravemente la calidad de vida del paciente [1]. Comenzando con hipertrofia glomerular, hiperfiltración e hiperperfusión, el daño renal diabético progresa hasta la enfermedad renal terminal, que es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en pacientes jóvenes con diabetes tipo 1 [2]. Una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) por debajo de 60 ml/min/1,73 m2 determina enfermedad renal crónica. Datos recientes sugieren los beneficios de la TFG calculada con cistatina C sérica para la evaluación del riesgo temprano de enfermedad renal en etapa terminal [3].

La cistatina C es una proteína de bajo peso molecular (Mw 13.343 Da), un inhibidor de la cisteína proteasa endógena [4]. Se produce en todos los tejidos y se encuentra en todos los fluidos biológicos. A través de la regulación de la actividad de la cisteína proteasa, se informó que la cistatina C está involucrada en muchos procesos de enfermedades, como la inflamación y la metástasis tumoral [5]. Estudios recientes demostraron que la cistatina C es un marcador ideal de la tasa de filtración glomerular endógena [6,7] y es un parámetro más sensible para la evaluación de la función renal en comparación con la creatinina sérica [4].

El aumento de la cistatina C y los trastornos del metabolismo de los lípidos se asocian con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV), que son la principal causa de mortalidad en pacientes con diabetes tipo 1 (DT1) [7–9]. Las primeras observaciones del perfil de lípidos en pacientes con DT1, que revelan características proaterogénicas, como hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, se asocian con un control glucémico deficiente y daño renal [8-10].

Estudios recientes mostraron que la cistatina C es un marcador valioso para la lesión renal aguda en la población pediátrica e incluso ayuda a estratificar el riesgo de ECV en niños con enfermedad renal crónica [11,12]. Sin embargo, en el estudio SEARCH for Diabetes in Youth, se encontraron niveles más altos de cistatina C en sujetos sanos en comparación con pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 [13].

Dado que existen controversias con respecto al papel de la cistatina C en la evaluación de la función renal, nuestro objetivo fue evaluar la importancia clínica de la cistatina C sérica en el diagnóstico temprano de lesión renal y su asociación con dislipidemia en pacientes jóvenes con DT1.

2. Materiales y métodos

2.1. Diseño del estudio y sujetos

Se llevó a cabo un estudio transversal basado en la población en el Departamento de Endocrinología de la Universidad Lituana de Ciencias de la Salud, todo el proyecto se describe anteriormente [14]. Este estudio en particular es parte de todo el proyecto, aquí, incluimos a 531 niños y 248 adultos menores de 26 años con diagnóstico de DT1 en Lituania. Todos los pacientes habían sido confirmados con diagnóstico de DT1 con al menos un marcador autoinmune de islotes positivo: descarboxilasa de ácido glutámico 65-isoforma de kilodalton, antígeno de islotes relacionado con tirosina fosfatasa 2 y/o autoanticuerpos de insulina; y fueron tratados con insulina. Incluimos pacientes con una duración de la enfermedad de más de 6 meses debido a inestabilidad metabólica conocida al inicio de la diabetes [15].

La evaluación clínica detallada y el examen de esta cohorte se describieron previamente [16], brevemente al ingresar al estudio, y se recopilaron datos sobre el inicio, la duración y el tratamiento de la diabetes, el examen clínico incluyó altura (cm), peso (kg), cintura circunferencia (cm) e índice de masa corporal (IMC) (kg/m2). Los valores de IMC se convirtieron en puntajes Z y se estratificaron en 4 grupos de estado de peso: bajo peso, peso normal, sobrepeso y obesidad, utilizando el enfoque de la Organización Mundial de la Salud [17]. Los valores de la circunferencia de la cintura (cm) divididos por la altura (cm) se utilizaron para evaluar la relación cintura-altura (WtHR): se consideró la WtHR óptima<0.5 [18]. 

El control de la diabetes se evaluó mediante la hemoglobina glicosilada (HbA1c). Se tomaron muestras de sangre en ayunas para el análisis del perfil de lípidos, la creatinina y la cistatina C. Todos los pacientes fueron examinados para detectar retinopatía y neuropatía diabéticas, y se evaluó el nivel de albuminuria en orina 24-h.

2.2. Análisis de laboratorio

La HbA1c, los lípidos y la creatinina sérica se midieron utilizando el sistema UniCel DxC 800 Synchron (Beckman Coulter, Brea, CA, EE. UU.). Los valores de corte normales para HbA1c fueron de 4 a 6 por ciento (20 mmol/mol a 42 mmol/mol). El control metabólico óptimo se definió como HbA1c por debajo del 7 % (53 mmol/mol) sin hipoglucemias graves, según lo recomendado por la Sociedad Internacional de Diabetes Pediátrica y Adolescente (ISPAD) [19]. Los valores normales de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y triglicéridos (Tg) se definieron como<2.6 mmol/L, >1,1 mmol/L, y<1.7 mmol/L, respectively. Normal values for total cholesterol (TCh) were <5.2 mmol/L for patients ≥16 years and <5.5 mmol/L  for children under 16 years. At least one abnormal lipid level indicated dyslipidemia. Normal cut-off values for creatinine were 39–91 µmol/L. Cystatin C was measured by an automated enzyme immunoassay system AIA 2000 (TOSOH Corporation, Tokyo, Japan)  with a normal range of 0.52–0.97 mg/L.

2.3. Evaluación de la función renal

Los valores estimados de la tasa de filtración glomerular (eGFR) se calcularon utilizando la creatinina sérica (eGFRcreat) y la cistatina C sérica (eGFRcys) para todos los participantes. La fórmula de Schwartz basada en creatinina [20] para eGFRcreat se utilizó para calcular eGFRcreat en niños. Para eGFRcreat y eGFRcys en adultos y eGFRcys en niños, se utilizaron ecuaciones de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [21,22].

La función renal se estadificó de acuerdo con las pautas de la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) [23]: Nivel 1 si la TFG es mayor o igual a 90 ml/min./1,73 m2; Nivel 2: TFG 60–89 ml/min/1,73 m2; Nivel 3: TFG 30–59 ml/min/1,73 m2; Nivel 4: TFG de 15 a 29 ml/min/1,73 m2 y Nivel 5: TFG < 15 ml/min/1,73 m2 .

Además, clasificamos a los pacientes según los niveles de eGFRcreat y eGFRcys: Grupo 1: si el nivel de eGFRcreat era igual al nivel de eGFRcys; Grupo 2: si el nivel de eGFRcreat < nivel de eGFRcys; Grupo 3: si el nivel de eGFRcreat > nivel de eGFRcys.

2.4. Evaluación de complicaciones microvasculares

Las fotografías digitales del fondo de ojo fueron tomadas y evaluadas por un único oftalmólogo especialista en retinopatía diabética.

Todos los pacientes fueron examinados para determinar el nivel de albuminuria en 24- h de orina, como se informó anteriormente [24]. Se determinaron valores normales si la tasa de excreción de albúmina (TAE) estaba por debajo de 30 mg/24 h; albuminuria moderadamente aumentada—entre 30 y 300 mg/24 h; aumento significativo de la albuminuria, superior a 300 mg/24 h.

Todos los pacientes fueron evaluados por la presencia de síntomas o signos de neuropatía periférica simétrica. Se aplicó el Michigan Neuropathy Screening Questionnaire y se evaluaron las sensaciones de vibración, presión y temperatura. El diagnóstico de neuropatía periférica se confirmaba si dos o más de estas pruebas eran anormales [25,26].

2.5. Análisis estadístico

Se utilizó el software IBM SPSS Statistics para los análisis estadísticos. Prueba t de {{0}}cola de Student, estadística χ 2, ANOVA paramétrico unidireccional (para datos distribuidos normalmente) y prueba U de Mann-Whitney (para distribución de datos no normal) o Kruskal-Wallis Se utilizó ANOVA (en el caso de datos ordinales). Se utilizaron el coeficiente de correlación de Pearson (para datos normalmente distribuidos) y el coeficiente de Spearman (para datos no normales) mientras se probaban asociaciones entre variables continuas. Los valores de p < 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Todos los valores de p fueron 2-con cola.

3. Resultados

3.1. Características generales de la cohorte

En general, se incluyeron en el estudio 779 pacientes con DT1, el 51,2 por ciento (n=399) eran mujeres. La mediana de edad en el momento de la inclusión fue de 16,2 años (2,1; 26,4), la edad de inicio de la diabetes tipo 1 fue de 9,4 años (0, 8; 24,9) y la mediana de la duración de la diabetes fue de 5,3 años ({{2 0}}.51;24.0). Hubo un 51,9 por ciento (n=404) de pacientes con una duración de la diabetes mayor o igual a 5 años.

Se encontró un IMC normal en el 75,3 por ciento (n=581) de los participantes, el 20,1 por ciento (n=155) tenía sobrepeso, el 3,6 por ciento (n=28) ​​era obeso y el 1 por ciento (n=8), tenían bajo peso. Se encontró WtHR óptimo en el 85,3 por ciento (n=622) de los participantes.

Se encontró un control glucémico óptimo en el 24,2 por ciento (n=188) de todos los pacientes. La concentración de cistatina C sérica superior a la normal estuvo presente en el 10,8 por ciento (n=84) de todos los pacientes.

Las características generales y las comparaciones de los grupos de niños y adultos y de hombres y mujeres se presentan en la Tabla 1.

3.2. Dislipidemia y Complicaciones Microvasculares

Hubo un 26,1 por ciento de pacientes con al menos una complicación microvascular. Se diagnosticó retinopatía en el 9 por ciento de los pacientes de toda la cohorte y neuropatía en el 10,8 por ciento. Se encontró que un total del 13,5 por ciento tenía AER elevado, y el 49,5 por ciento de ellos tenía albuminuria moderadamente aumentada. La frecuencia de complicaciones microvasculares, dislipidemia y obesidad se presentan en la Tabla 2.

Los pacientes con retinopatía, neuropatía y albuminuria moderadamente aumentada tuvieron un peor control glucémico que aquellos sin estas complicaciones, HbA1c 9,6 % frente a 7,9 %, 8,8 % frente a 7,9 % y 8,6 % frente a 8 %, respectivamente, todos los valores de p < 0.05. Los pacientes con dislipidemia tenían HbA1c más alta que los pacientes con perfiles de lípidos normales, 8,3 por ciento frente a 7,6 por ciento, respectivamente, p < 0,001.

La duración de la diabetes estuvo significativamente relacionada directamente con las concentraciones de HbA1c, creatinina, AER, TCh, LDL y Tg. Se encontraron correlaciones lineales negativas entre la cistatina C y la HbA1c, r=−0.088, p < 0.{{10}}5 , así como cistatina C y HDL, r=−0.097, p < 0.01. HbA1c se correlacionó directamente con TCh, LDL, Tg, eGFRcreat y eGFRcys, p < 0,001, y negativamente con HDL, p < 0,05. Todas las correlaciones se presentan en la Tabla 3; la correlación entre Cistatina y eGFRcys así como Creatinina y eGFRcreat se presentan en la Figura 1.

3.3. GFR y función renal

La mediana de eGFRcys fue menor en toda la cohorte en comparación con eGFRcreat, 92 (57;201) vs. 101 (51;194) ml/min/1,73 m2, respectivamente, p < 0,001. Se encontró una diferencia estadísticamente significativa en el grupo de niños al comparar eGFRcreat vs eGFRcys, 97 (51;169) vs. 87 (57;201) ml/min/1,73 m2, p < 0,001.

La agrupación de todos los pacientes por nivel de función renal utilizando eGFRcreat o eGFRcys se presenta en la Figura 2. Hubo más pacientes clasificados con función renal de nivel 2 cuando se utilizó cistatina C frente a creatinina para los cálculos de eGFR, 44,7 % frente a 23,8 %, respectivamente. p < 0.001.

Después de agrupar a los pacientes según la equivalencia de los niveles de eGFR calculados por creatinina y cistatina C, encontramos que el 30,2 por ciento de los pacientes tenían peores niveles de eGFR calculados con cistatina C (Grupo 2, cuando el nivel de eGFRcreat nivel de efectos).

4. Discusión

Se sabe que la enfermedad renal terminal en pacientes con diabetes es la principal causa de un mayor riesgo de mortalidad prematura [27]. Solo tener biomarcadores claros y confiables para la detección temprana del daño renal diabético conducirá a una intervención temprana [28]. En el presente estudio, evaluamos el valor de la cistatina C sérica como biomarcador para la lesión renal diabética en niños y adultos jóvenes con diagnósticos de DT1.

El principal hallazgo de nuestro estudio fue que el uso de cistatina C ayudó a encontrar a aquellos pacientes jóvenes con diabetes tipo 1 que pueden estar sufriendo daño renal temprano, ya que un tercio de toda la cohorte se clasificó con peores niveles de eGFR cuando se usó cistatina C frente a creatinina. Como se demuestra en Tsai et al. estudio en el que la población adulta que usaba eGFR basada en cistatina C ayudó a reclasificar la función renal de preservada a reducida, especialmente en pacientes con diabetes [29], esto significa que la cistatina C podría usarse como un predictor más temprano de daño renal en comparación con la creatinina. Hay pocos estudios sobre el valor pronóstico de la cistatina C sérica en niños con diabetes, pero la mayoría de los estudios evaluaron la cistatina C en niños con lesión renal aguda. El metanálisis de 2017 de Nakhjavan-Shahraki et al. mostró que la cistatina C sérica es un marcador potencialmente más sensible de daño renal agudo en niños en comparación con la creatinina sérica [11].

Se sabe que la patogénesis del daño renal diabético comienza con hipertrofia glomerular, hiperfiltración e hiperperfusión [2], por lo que es importante encontrar un biomarcador confiable y resistente de daño renal temprano en esta fase. El estudio de Huang et al. mostró que la eGFR se basaba en proteínas de bajo peso molecular, ya que la cistatina C no se alteraba por la hiperfiltración en la cohorte de niños [30]. La combinación de estos resultados con nuestros hallazgos aumenta la importancia del uso de cistatina C en la práctica clínica.

Leem et al. demostraron que la cistatina C no solo es un biomarcador confiable, sino que también está asociada con el pronóstico de recuperación de la lesión renal aguda en adultos críticamente enfermos [31]. Además, Murty et al. encontró que la cistatina C es superior a la creatinina para la estimación de la TFG en las etapas tempranas de la lesión renal, especialmente en el área denominada TFG ciega de creatinina (40-70 ml/min/1,73 m2) [32], aunque este estudio se realizó en un adulto cohorte, los hallazgos podrían corroborar nuestros resultados en los que encontramos que el uso de cistatina C podría ayudar a capturar pacientes jóvenes con diabetes en la fase temprana de lesión renal cuando la TFG está entre 60 y 89 ml/min/1,73 m2.

De acuerdo con la Tercera Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES III), nuestro estudio mostró que los niveles de cistatina C en suero eran más altos en niños en comparación con adultos [33] y fueron significativamente más altos en hombres en comparación con mujeres en todos los grupos de edad [34 ,35]. Por otro lado, Norlund et al. no encontró diferencias en los niveles de cistatina C entre géneros [36]. Estas discrepancias podrían explicarse por las diferentes distribuciones de edad de las cohortes estudiadas: la mediana de edad de nuestra cohorte de diabéticos fue de 16,2 años, mientras que Norlund et al. incluyeron pacientes adultos sanos mayores de 20 años.

En nuestra investigación se encontró una correlación negativa entre la cistatina C sérica y la HbA1c, lo cual está de acuerdo con el estudio SEARCH for Diabetes in Youth y los resultados del estudio de Maahs et al. [13,35], sin embargo, la importancia de estos los hallazgos en la práctica clínica siguen sin estar claros. Además, nuestro estudio mostró una correlación negativa lineal entre la cistatina C y el colesterol HDL. Un nivel bajo de HDL se utiliza como uno de los criterios para el diagnóstico clínico del síndrome metabólico [37]. Un estudio transversal en 925 pacientes dislipidémicos mostró un aumento progresivo de la cistatina C con un número creciente de componentes del síndrome metabólico [38]. Se demostró que los pacientes con niveles más altos de cistatina C tenían un riesgo dos veces mayor de eventos cardiovasculares, incluso después de ajustar una gran variedad de posibles factores de confusión [39]. Un metanálisis reciente de más de 22,000 participantes de 14 estudios mostró que los niveles más altos de cistatina C se asociaron fuerte e independientemente con criterios de valoración específicos, como accidente cerebrovascular, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca [40].

Una de las limitaciones de nuestro estudio es que no medimos la TFG, ya que se considera que es el mejor ensayo de la función renal [41]. Sin embargo, sería clínica y éticamente difícil de realizar, especialmente en niños, ya que requiere la inyección intravenosa del marcador de filtración. Por lo tanto, la mayoría de los estudios contemporáneos utilizan niveles estimados de TFG para la evaluación de la función renal, ya sea en niños o en adultos [41].

El otro desafío que enfrentó nuestro estudio fue la falta de valores normativos pediátricos para la cistatina C sérica. Sin embargo, este es un problema mundial, incluso para los biomarcadores más utilizados, como la lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos, la molécula I de lesión renal y cistatina C sérica, no existen valores de referencia suficientes en la población pediátrica [28].

5. Conclusiones

La cistatina C sérica agrega importancia para el diagnóstico de daño renal temprano, ya que nuestro estudio mostró que podría usarse con éxito en pacientes jóvenes con DT1 para estimar la TFG. Para evaluar el valor pronóstico preciso de la cistatina C, necesitamos más estudios de seguimiento de estos pacientes jóvenes con DT1 para identificar a aquellos que desarrollarán enfermedad renal diabética avanzada.

Contribuciones de autor:Investigación, Análisis Estadístico, Redacción del Borrador Original, IS; Investigación, Revisión y Edición del Manuscrito, LR; Análisis estadístico, AM; Investigación, RD y ED; Conceptualización de la Investigación, Revisión y Edición del Manuscrito, RV Todos los autores han leído y están de acuerdo con la versión publicada del manuscrito.

Fondos:Este estudio fue apoyado por una subvención del Consejo de Investigación de Lituania, programa de Investigación y Desarrollo No. CH-3-ŠMM-01/09.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional:El estudio fue aprobado por el Comité Ético Nacional de Lituania (No. BE-2-5/2013) y se obtuvieron consentimientos informados por escrito de todos los participantes del estudio y sus padres o cuidadores oficiales. La investigación se llevó a cabo por la Declaración de Helsinki.

Declaración de consentimiento informado:Se obtuvo el consentimiento informado de todos los sujetos adultos y representantes legales de los menores involucrados en el estudio.

Declaración de disponibilidad de datos:Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado.

Conflictos de interés:Los autores declaran que no tienen intereses contrapuestos.

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