Parte II: Cistanches Herba reduce el aumento de peso en ratones obesos inducidos por una dieta alta en grasas, posiblemente a través del desacoplamiento mitocondrial

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Hoi Shan Wong, Jihang Chen, Pou Kuan Leong, Hoi Yan Leung, Wing Man Chan, Kam Ming Ko

* División de Ciencias de la Vida, Universidad de Ciencia y Tecnología de Hong Kong, Hong Kong, China.

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4. Discusiones

El tratamiento con HCF1 suprimió el aumento de peso corporal inducido por HFD en ratones machos y hembras. La pérdida de peso inducida por HCF1-se asoció con reducciones significativas en los aumentos de la almohadilla de grasa inducidos por HFD, particularmente en la grasa visceral. La grasa visceral, que es un tejido metabólicamente activo, participa en la regulación de diversas funciones neuroendocrinas (Cefalu et al., 1995; Ibrahim, 2010; Nguyen-Duy, Nichaman, Church, Blair, & Ross, 2003; Wozniak, Gee, Wachtel , & Frezza, 2009; Zhang et al., 2012), en el que la secreción de citocinas proinflamatorias juega un papel importante en la obtención de un efecto sistémicoinflamatoriorespuesta (Ibrahim, 2010). Por lo tanto, la capacidad de HCF1 para suprimir el aumento de grasa visceral inducido por HFD tiene implicaciones en la prevención de trastornos metabólicos relacionados con la obesidad. El tratamiento a largo plazo con HCF1 también suprimió la deposición de grasa ectópica inducida por HFD, como lo demuestra la disminución significativa en el nivel hepático de TG en ratones alimentados con HFD cotratados con HCF1-. El depósito de grasa ectópica, que se encuentra comúnmente en individuos obesos (Iacobellis, Barbarini, Letizia, & Barbaro, 2013), ocurre cuando el aporte de lípidos de la dieta excede la capacidad de almacenamiento del tejido adiposo (Bays, Mandarino, & DeFronzo, 2004) , con la consiguiente acumulación de lípidos en tejidos no adiposos como el músculo esquelético yhígado(Lettner y Roden, 2008). Los estudios clínicos mostraron una fuerte correlación entre la deposición de grasa ectópica y el desarrollo de diabetes tipo 2. Se encontró que tal efecto patogénico estaba mediado por la acumulación de intermediarios del metabolismo de los lípidos. Por ejemplo, los intermediarios de la oxidación incompleta pueden provocar el mal funcionamiento de los receptores de insulina a través de la señalización de diacilglicerol (Snel et al., 2012). Por lo tanto, los hallazgos sugieren que HCF1 puede reducir la acumulación de grasa ectópica al disminuir la disponibilidad de lípidos y, por lo tanto, producir un efecto beneficioso sobre la sensibilidad a la insulina.

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Las elevaciones inducidas por HFD en los niveles plasmáticos de TG y glucosa, indicativas de resistencia a la insulina, probablemente se deban al deterioro en la regulación de la síntesis de TG mediada por insulina y la captación de glucosa (Koo, 2013; Leto & Saltiel, 2012; Moore, Coate, Winnick, An y Cherrington, 2012). Los aumentos en los niveles plasmáticos de TG y glucosa posiblemente se atribuyan a la desregulación del anabolismo hepático de TG/glucosa mediado por la vía de la fosfoinositida-3-cinasa/proteína cinasa B en la señalización de la insulina (Farese, Sajan y Standaert, 2005). La capacidad de HCF1 para inhibir la elevación inducida por HFD en los niveles de glucosa y TG en plasma sugiere su efecto beneficioso sobre la sensibilidad a la insulina. El efecto de sensibilización a la insulina se vio reforzado por los cambios metabólicos inducidos por HCF1- tanto en condiciones de ND como de HFD. El tratamiento con HCF1 pareció estimular la glucólisis en ratones alimentados con ND, como lo indica la estimulación de la actividad de PFK, lo que sugiere un mayor uso de glucosa como moléculas de combustible. Por otro lado, la alimentación con HFD desencadenó un cambio en el metabolismo energético de la glucosa a la oxidación de ácidos grasos, lo que indica una respuesta adaptativa hacia la elevación del nivel de TG en plasma, presumiblemente a través del mecanismo de detección de ácidos grasos del receptor alfa activado por proliferación de peroxisomas (PPAR). (Georgiadi y Kersten, 2012; Poulsen, Siersbak y Mandrup, 2012). En el proceso, la unión de ácidos grasos o derivados de ácidos grasos activa PPAR. La translocación nuclear resultante de PPAR promueve las expresiones génicas relacionadas con el metabolismo de los ácidos grasos, con el consiguiente aumento en la oxidación de ácidos grasos (Georgiadi & Kersten, 2012; Poulsen et al., 2012), como fue el caso en los ratones alimentados con HFD no tratados. . HCF1 inhibió la oxidación de ácidos grasos estimulada por HFD, presumiblemente mediada por la mayor sensibilidad a la insulina en ratones alimentados con HFD. Además, la alimentación con HFD causó dislipidemia, como lo demuestran las elevaciones significativas en los niveles de TC hepáticos y plasmáticos, así como una disminución en la proporción de HDL a LDL (Klop, Elte y Cabezas, 2013). Dado que el metabolismo del colesterol está regulado en parte por el nivel plasmático/hepático de TG y la vía de señalización dependiente de la insulina (Dickson-Humphries, Bottenberg y Kuntz, 2013; Ruderman, Carling, Prentki y Cacicedo, 2013), la capacidad de HCF1 para modular el metabolismo del colesterol proporciona evidencia para respaldar aún más su papel beneficioso en la sensibilidad a la insulina.

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Para investigar el mecanismo subyacente a la reducción de peso inducida por HCF1-, se examinó el efecto de HCF1 sobre el desacoplamiento mitocondrial. La inducción del desacoplamiento mitocondrial en el músculo esquelético del ratón, como lo indica la reducción en el RCR mitocondrial y la expresión elevada de UCP3 mitocondrial, se asoció con la disminución en el peso corporal y los índices de grasa total en HCF1-co-tratados alimentados con HFD ratones. El hallazgo sugiere la posible participación del desacoplamiento mitocondrial en la producción del efecto de reducción de peso en ratones, particularmente en condiciones de HFD. Si bien HCF1 indujo el desacoplamiento mitocondrial en ratones machos y hembras en condiciones ND y HFD, se observó una mayor reducción de peso inducida por HCF1-en ratones machos. La diferencia de género se debe presumiblemente a la mayor masa muscular esquelética en los ratones machos que en las hembras. El efecto supresor diferencial sobre el aumento inducido por HFD en la grasa subcutánea y visceral por el tratamiento conjunto con HCF1 también respalda la participación del desacoplamiento mitocondrial en la pérdida de peso. Además, el hallazgo de que HCF1 causó una reducción más prominente en la grasa visceral probablemente estuvo relacionado con el contenido mitocondrial relativamente alto en la grasa visceral en comparación con el tejido adiposo subcutáneo (Krauneoe et al., 2010). Por otro lado, mientras que HCF1 produjo un efecto dependiente de la dosis sobre la reducción de peso en ratones alimentados con ND y HFD, se encontró que su efecto sobre el desacoplamiento mitocondrial era autolimitado. La observación discrepante puede atribuirse a factores distintos de la inducción del desacoplamiento mitocondrial. Por ejemplo, el aumento de la masa muscular magra después del tratamiento conjunto con HCF1 podría conducir a un mayor consumo de energía inducido por el desacoplamiento mitocondrial en ratones alimentados con HFD. Además, los resultados obtenidos del estudio comparativo entre los efectos de HCF1 y CT en la obesidad inducida por HFD también excluyeron la posible implicación de la inhibición de la absorción de grasas en la dieta en la pérdida de peso inducida por HCF1-. En el estudio, tanto los tratamientos con CT como con HCF1 provocaron una reducción de peso en los ratones alimentados con ND y HFD. Curiosamente, el efecto de reducción de peso mediado por CT se asoció con disminuciones significativas en los niveles de LDL en plasma y el aumento resultante en la proporción de HDL a LDL, pero no con la inducción del desacoplamiento mitocondrial en el músculo esquelético. El hallazgo sugiere que el efecto de pérdida de peso de CT puede estar relacionado principalmente con su capacidad para secuestrar ácidos biliares que dificultan la absorción de grasas en la dieta (Chen et al., 2010; Yamato et al., 2012). Además, en contraste con HCF1 que mejoró el flujo glucolítico para la generación de energía, CT no logró producir ningún efecto detectable sobre el metabolismo energético. La mejora del metabolismo de la glucosa y los lípidos mediante el tratamiento conjunto con CT en ratones alimentados con HFD son eventos secundarios a la reducción inducida por CT en la absorción de grasas en la dieta y, por lo tanto, a la reducción de peso. El efecto diferencial entre el tratamiento conjunto con HCF1 y CT sugiere que la reducción de peso inducida por HCF1-es poco probable que esté mediada por el deterioro en la absorción de grasas en la dieta.

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Según lo evaluado por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS), los hallazgos preliminares mostraron que los fitoesteroles, como el -sitosterol (BSS), son los principales componentes químicos de HCF1. Además, demostramos que tanto HCF1 como BSS fueron eficaces para inducir el desacoplamiento mitocondrial en células H9c2 in vitro y en corazones de rata ex vivo a través de un mecanismo mediado por ROS (Wong, Chen, Leong y Ko, 2013), lo que sugiere que BSS es un componente activo. de HCF1. Se demostró que el BSS, que comparte una estructura química similar con el colesterol, es capaz de fluidificar la membrana mitocondrial interna mediante la perturbación de la membrana, con un aumento resultante en el transporte de electrones mitocondriales (Shi, Wu y Xu, 2013). Por lo tanto, postulamos que los fitoesteroles en HCF1, particularmente BSS, pueden aumentar la fluidez de la membrana mitocondrial interna a través de las interacciones hidrofóbicas entre el esqueleto pentacíclico y la membrana interna mitocondrial. La elevación asociada en el transporte de electrones mitocondrial, como también se observó en nuestros estudios previos (Wong et al., 2013; Wong & Ko, 2013) puede causar un aumento paralelo en la producción de ROS mitocondrial, que a su vez puede inducir el desacoplamiento mitocondrial. y eventualmente conducir a la pérdida de peso in vivo.

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5. Conclusión

En conjunto, se descubrió que el tratamiento con HCF1 ejerce un efecto de reducción de peso en ratones obesos inducidos por HFD, presumiblemente al aumentar el metabolismo energético in vivo, particularmente en el músculo esquelético a través de la inducción del desacoplamiento mitocondrial. lospeso reducciónefectotambién se asoció con una mejor sensibilidad a la insulina. Se llevarán a cabo más estudios que utilicen 6-cetocolestanol como acoplador para confirmar la participación del desacoplamiento mitocondrial inducido por HCF1-en la producción delpesoreducciónefecto. Además, los estudios sobre los efectos de BSS enpeso controlestán garantizados. Los hallazgos sugieren el uso potencial de HCF1 para la prevención de la obesidad inducida por la dieta y los trastornos metabólicos asociados.

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Conflicto de intereses

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