PARTE Ⅱ: Respuesta renal a la insuficiencia cardíaca inducida por quimioterapia

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PARTE Ⅱ: Respuesta renal a la insuficiencia cardíaca inducida por quimioterapia: análisis de ARNm en ratas hipertensas transgénicas normotensas y ren-2

Šárka Jíchová, Olga Gawry´s & et al.

Resumen:El objetivo del presente estudio fue realizarriñónanálisis de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) en ratas normotensas, Hannover Sprague-Dawley (HanSD) y ratas hipertensas transgénicas Ren-2 renina (TGR) después de insuficiencia cardíaca inducida por doxorrubicina (HF) con un enfoque específico en genes que son implicado en la fisiopatología del síndrome cardiorrenal asociado a IC. Descubrimos que en ambas cepas, las expresiones de ARNm de la enzima convertidora de renina y angiotensina estaban reguladas al alza, lo que indica que el eje vasoconstrictor del sistema renina-angiotensina estaba activado. Descubrimos que las expresiones de ARNm de pre-proendotelina-1, enzima convertidora de endotelina tipo 1 y receptor de endotelina tipo A estaban reguladas al alza en ratas HanSD, pero no en TGR, lo que sugiere la activación del sistema de endotelina en ratas HanSD, pero no en TGR. Descubrimos que la expresión de ARNm de la subfamilia 2C23 del citocromo P-450 estaba regulada a la baja en TGR y no en ratas HanSD, lo que sugiere la deficiencia en la vía intrarrenal dependiente del citocromo P450-del metabolismo del ácido araquidónico en TGR. Estos resultados deberían ser la base para futuros estudios que evalúen la fisiopatología del síndrome cardiorrenal secundario a IC inducida por quimioterapia con el fin de desarrollar potencialmente nuevos enfoques terapéuticos.

Palabras clave: insuficiencia cardiaca inducida por quimioterapia; doxorrubicina; hipertensión;riñón; sistema renina-angiotensina-aldosterona; sistema de endotelina; citocromo P-450; sistema adrenérgico renal

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3. Discusión

El primer conjunto importante de hallazgos se relaciona con la expresión del ARNm del VI de marcadores que se sabe que participan en el desarrollo y la progresión de la remodelación cardíaca en la HFrEF [37-39] para confirmar que se obtuvo posteriormenteriñónLos datos de expresiones de ARNm están asociados con el síndrome cardiorrenal en la ICFEr inducida por quimioterapia. Descubrimos que dos semanas después de la última inyección de DOX, las ratas HanSD normotensas, así como las TGR hipertensas, revelaron aumentos marcados en la expresión de LV Nppa, un marcador bien conocido de estrés miocárdico [37-39]. El TGR hipertenso también mostró un aumento de la expresión de ARNm de músculo esquelético y actina en el VI, un marcador bien conocido para la desdiferenciación de cardiomiocitos en enfermedades cardiovasculares 40]. Además, la TGR hipertensiva también demostró una expresión disminuida del ARNm del VI de los receptores adrenérgicos 1 después del tratamiento con DOX, lo cual es un hallazgo importante porque la regulación a la baja de los receptores adrenérgicos 1 es un marcador típico de HFrEF [37,38]. La expresión de marcadores en el VI responsables de las funciones contráctiles, como MYH6, SERCA, fosfolamban, etc., no se vio alterada por el tratamiento con DOX. Estos datos de expresión de ARNm son consistentes con el conocimiento sobre los mecanismos moleculares que subyacen al desarrollo y progresión de la remodelación cardíaca en HFrEF [37-39]. Además, encontramos que la administración de DOX aumentó la expresión de ARNm de LV de interleucina-6, que es una respuesta típica al tratamiento con DOX [25,28]. Sin embargo, la expresión génica de marcadores de fibrosis miocárdica del VI como TGF-, colágeno 1 tipo I y colágeno 1 tipo ⅢI no aumentó, lo que sugiere que el proceso de fibrosis miocárdica significativa aún no se ha iniciado.

En conjunto, con base en estos hallazgos relacionados con la expresión del ARNm del VI, podemos confirmar que el modelo de HFrEF inducida por quimioterapia mediante la administración de DOX revela características típicas de la activación de mecanismos moleculares para HFrEF [37-39], lo que sugiere que los datos de ARNm del riñón también deberían ser representativo.

El segundo y más importante conjunto de hallazgos del presente estudio se relaciona con lariñónexpresión de ARNm de marcadores seleccionados de sistemas neurohormonales porque aunque el término síndrome cardiorrenal es una simplificación ya que abarca un amplio espectro de trastornos que involucran el corazón y el riñónJ7,36], no hay duda de que la interacción entre el corazón yriñónes crucial en la fisiopatología de la progresión de la HFrEF [5,6,11,12,41]. Además, la activación compensatoria de los sistemas neurohormonales en respuesta al insulto inicial en la HFrEF es beneficiosa en primer lugar, ya que ayuda a mantener una hemodinámica estable, pero a largo plazo contribuye de manera crítica a la progresión de la HFrEF. Tal activación neurohormonal de larga duración, particularmente en el riñón, ahora se considera extremadamente perjudicial y, por lo tanto, la IC sigue siendo un trastorno neurohormonal potencialmente mortal [5,7,8,42-44] y, según nuestro mejor conocimiento, aún no se ha estudiado en el modelo de HFrEF inducida por quimioterapia.

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3.1.Sistema RAAS

Dos semanas después de la última inyección de DOX, las ratas HanSD normotensas, así como las TGR hipertensas, mostraron aumentos marcados en la expresión del gen de la ECA y la renina renal y una disminución en la expresión del gen del receptor AT1. Estos hallazgos están en buen acuerdo con nuestros resultados recientes que muestran que en ratas HanSD y en TGR, las concentraciones de ANG II intrarrenal están marcadamente elevadas después del tratamiento con DOX [35]. Esto apoya la noción de que en el riñón de animales con HFrEF inducida por quimioterapia, el eje vasoconstrictor del RAAS está marcadamente activado, tanto en los niveles de renina como de ACE [45,46]. La evidencia sobre la activación inapropiada del eje RAAS principal (vasoconstrictor) está respaldada por la disminución de la expresión del gen del receptor AT1: consistente con el efecto de retroalimentación negativa fisiológica de los niveles elevados de ANG II en la expresión del receptor AT1 [45,46]. Por otro lado, el tratamiento con DOX no cambió la expresión del gen renal de ACE2, el gen que codifica la enzima críticamente importante del eje vasodilatador del RAAS [47], tanto en ratas HanSD como en TGR. Además, el tratamiento con DOX resultó en disminuciones sustanciales en la expresión génica renal de los genes de los receptores AT2 y Mas en HanSDrats y no cambió sus expresiones en TGR. Dado que la activación de los genes de los receptores AT y Mas subyace al eje vasodilatador contrarregulador del RAAS [47], nuestros hallazgos indican que el tratamiento con DOX no activó este eje en TGR e incluso lo suprimió en ratas HanSD. Esto puede parecer extraño en vista de nuestros hallazgos recientes que muestran que las concentraciones intrarrenales de ANG 1-7, que se cree que es el péptido más importante del eje contrarregulador del RAAS [47], estaban marcadamente elevadas en ratas HanSD como así como en TGR después de la administración de DOX [35]. Sin embargo, la evidencia emergente muestra una interacción más compleja entre los ejes vasoconstrictor y vasodilatador del SRAA en el sentido de que la ANG1-7 puede antagonizar a la ANGII por mecanismos distintos a los mediados por los receptores Mas [47]. Por lo tanto, la primera conclusión tentativa es que dos semanas después de la finalización del tratamiento con DOX, las ratas HanSD, así como las TGR, muestran una marcada activación intrarrenal del eje vasoconstrictor del RAAS a nivel de ARNm. El eje contrarregulador de RAAS no está adecuadamente regulado al alza o incluso está inapropiadamente regulado a la baja (nuevamente, examinado a nivel de ARNm).

3.2. Sistema ET

Demostramos que la TGR no tratada tiene una expresión génica marcadamente mayor de pre-pro-endotelina-1, ECE-1 renal y del receptor ETA en comparación con las ratas HanSD no tratadas, lo que indica que el eje vasoconstrictor/de retención de sodio de la ET El sistema se activa intrarrenalmente en TGR en comparación con las ratas HanSD. Estos hallazgos a nivel de ARNm están de acuerdo con nuestros hallazgos bioquímicos previos que muestran que los TGR hipertensos heterocigóticos (a diferencia de las ratas HanSD normotensas) tienen concentraciones renales más altas de endotelina-1 (ET-1)[{{6} }]. Estos hallazgos respaldan la noción de que el sistema ET inapropiadamente activado contribuye a la fisiopatología de la hipertensión y, en particular, al desarrollo de daño de órgano diana asociado a la hipertensión en la TGR [49-51]. Además, nuestros resultados muestran que dos semanas después de la última inyección de DOX, las ratas HanSD normotensas mostraron una marcada activación del sistema ET renal en los niveles de ARNm, como se ve en los aumentos sustanciales de pre-pro-endotelina-1, ECE{ {13}}, y la expresión del gen del receptor ETA. Esto concuerda bien con los informes de que el sistema ET renal en la insuficiencia cardíaca está regulado al alza y se considera una respuesta de mala adaptación a largo plazo [48,52]. Sorprendentemente, el tratamiento con DOX no activó el sistema ET renal en TGR e incluso suprimió la expresión del receptor ET. La respuesta discrepante en ratas HanSD y TGR no está clara y respalda la noción de que la fisiopatología de la HFrEF inducida por quimioterapia podría ser diferente en sujetos normotensos e hipertensos, particularmente cuando la hipertensión se acompaña de la activación inicial inapropiada del RAAS. Por lo tanto, la segunda conclusión tentativa es que dos semanas después de la finalización del tratamiento con DOX, las ratas HanSD muestran una activación intrarrenal considerable del sistema ET a nivel de ARNm, pero esto no ocurre en TGR.

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3.3. Metabolitos derivados de CYP del ácido araquidónico (AA)

Nuestros resultados mostraron que la TGR no tratada tiene una mayor expresión del gen CYP2C23 en el riñón que las ratas HanSD no tratadas, y el tratamiento con DOX la disminuyó en las ratas TGR pero no en las HanSD. CYP2C23 es la principal enzima responsable de la formación intrarrenal de ácidos epoxieicosatrienoicos (EET) a través de la vía de la epoxigenasa dependiente de CYP del metabolismo del AA [53,54]. Los EET exhiben efectos vasodilatadores directos y también inhiben el transporte tubular renal de sodio. Se ha propuesto que en el riñón funcionan como un sistema protector que contrarresta el aumento de la actividad del SRAA intrarrenal [55]. El hallazgo actual de que TGR ha aumentado la expresión del gen CYP2C23 renal está de acuerdo con nuestros hallazgos previos de que la expresión de la proteína CYP2C23 renal en TGR fue mayor que en las ratas HanSD [56,57]. En conjunto, los datos sugieren que, en condiciones de control, la actividad renal de los EET en TGR aumenta o es normal y que el déficit intrarrenal inducido por DOX es probablemente la consecuencia del aumento de la conversión de EET en ácidos dihidroxiyeicosatrienoicos biológicamente casi inactivos (DHETEs). ) por el epóxido soluble, una enzima responsable de la rápida conversión de EET a DHETES[53-57l. Además, en nuestro estudio anterior que empleó el modelo de IC inducida por ACF, encontramos que ACF TGR tiene una expresión normal de proteína renal de CYP2C23 y que el déficit de EET biológicamente activos en comparación con TGR sanos, nuevamente, no fue el resultado de una disminución de la formación sino más bien de una degradación más rápida. Por el contrario, nuestros hallazgos actuales sugieren que en TGR con HFrEF inducida por DOX tuvimos que ver con la disminución de la formación de EET renales, como lo indica la profunda caída en la expresión del gen renal CYP2C23. Kidney CYP4A1l es la principal enzima responsable de la formación de ácidos hidroxieicosatrienoicos [principalmente 20-ácido hidroxieicosatrienoico (20-HETE)] a través de la vía de la w-hidroxilasa dependiente de CYP del metabolismo de AA. 20-Se cree que la HETE está implicada en la fisiopatología del daño de órganos diana asociado a la hipertensión, la hipertrofia cardíaca patológica y, en particular, en la progresión de la IC [5859]. Nuestros resultados actuales y los hallazgos previos en ACF TGR [56] no respaldan este punto de vista y sugieren que las alteraciones en la vía de la w-hidroxilasa dependiente de CYP del metabolismo de AA no contribuyen de manera importante a la IC de alto gasto con sobrecarga de volumen o a la quimioterapia. -HFrEF inducida después de la administración de DOX.

Por lo tanto, la cuarta conclusión tentativa es que dos semanas después de la finalización del tratamiento con DOX, las ratas HanSD no muestran ninguna alteración en la epoxigenasa dependiente de CYP o en la vía de la w-hidroxilasa dependiente de CYP del metabolismo de AA. Por el contrario, nuestros datos sugieren que el tratamiento con DOX causó la supresión de la vía de la epoxigenasa dependiente de CYP del metabolismo de AA en TGR.

3.4. Sistema Adrenérgico

Mostramos que la TGR no tratada tenía una expresión del gen del receptor adrenérgico lb de riñón sustancialmente mayor en comparación con las HanSDrats no tratadas. Dado que la activación de estos receptores estimula la reabsorción de sodio en los túbulos renales [60,61], el aumento del sistema nervioso simpático renal (RSNA) podría contribuir a la fisiopatología de la hipertensión en la TGR, además del papel de la hiperactividad del SRAA. Esto concuerda bien con nuestros hallazgos más recientes que muestran que la denervación renal (ablación de los nervios renales aferentes y eferentes) redujo significativamente la presión arterial en ratas TGR pero no en ratas HanSD [12], aunque los niveles renales de norepinefrina (NE) en TGR no estaban elevados . Sin embargo, de especial interés son nuestros hallazgos después del tratamiento con DOX, particularmente aquellos en ratas HanSD. Por un lado, el tratamiento con DOX aumentó notablemente la expresión del gen de los receptores adrenérgicos lb de riñón en ratas HanSD en comparación con sus contrapartes no tratadas. Esto sugiere un aumento mediado por RSNA en la reabsorción tubular de sodio en ratas HanSD, aunque en nuestro estudio reciente encontramos que los niveles de NE intrarrenal no estaban elevados [35]. Por otro lado, el tratamiento con DOX en ratas HanSD dio como resultado una disminución profunda en las expresiones génicas del receptor adrenérgico renal 2 (todos los subtipos). En particular, la activación de estos receptores podría desencadenar la muerte de las células tubulares renales, la inflamación renal e iniciar la fibrosis renal, lo que en última instancia conduciría a enfermedades renales crónicas [62]. Por lo tanto, la regulación a la baja de los receptores renales 2 debe verse como una respuesta compensatoria apropiada. Del mismo modo, el tratamiento con DOX suprimió la expresión del gen del receptor adrenérgico renal 1 en ratas HanSD. Dado que se sabe que su activación es responsable del aumento de la secreción de renina por parte de las células granulares yuxtaglomerulares [45,46,60], dicha respuesta debe verse como apropiada y oponerse a la acción de los niveles aumentados de ANGII intrarrenal que se informaron en esta etapa en nuestro estudio anterior [35]. De interés es nuestro hallazgo de que el tratamiento con DOX disminuyó claramente la expresión del gen del receptor adrenérgico ß2 renal en ratas HanSD. Sin embargo, no podemos proponer aquí posibles implicaciones fisiológicas y/o fisiopatológicas porque, a pesar de décadas de investigación, su papel en la regulación de la función renal no ha sido dilucidado por completo. Se ha sugerido que los receptores adrenérgicos 2 también juegan un papel en la regulación de la secreción de renina, que los receptores ß 2 presinápticos pueden facilitar la liberación de NE y que también están involucrados en la modulación de la producción renal de eritropoyetina. Sin embargo, dichos roles respectivos no se han definido de manera inequívoca [60-63]. Teniendo en cuenta la compleja interacción entre los receptores adrenérgicos renales en el control del tono de los vasos intrarrenales, la función glomerular y tubular y/o la secreción de hormonas, es de vital importancia evaluar el papel de todos los tipos de receptores adrenérgicos. Con respuestas similares en todos los tipos y subtipos de receptores adrenérgicos, se podrían hacer algunas suposiciones generales sobre el estado del sistema adrenérgico renal en situaciones específicas. A diferencia de las ratas HanSD, el tratamiento con DOX no alteró la expresión génica renal de ningún tipo de receptor adrenérgico renal en TGR.

En general, a pesar de que dos semanas después de la finalización del tratamiento con DOX, las ratas HanSD mostraron supresión de la expresión del gen renal de 2 y receptores adrenérgicos, la expresión mantenida de la y particularmente la expresión aumentada de lb y con concentraciones elevadas de NE intrarrenal circulante y normal [35] sugieren que RSNA es mayor que en ratas HanSD no tratadas. La expresión mantenida del gen renal de todos los receptores adrenérgicos también indica que después del tratamiento con DOX de TGR, RSNA es inapropiadamente alto.

3.5. Posibles implicaciones clínicas y limitaciones del estudio

Es importante reconocer que la traducción directa de los presentes resultados experimentales a la práctica clínica aún no es factible, y nuestro estudio revela varias limitaciones. El primer conjunto de limitaciones generalmente está relacionado con todos los modelos experimentales in vivo de toxicidad cardiovascular asociada con la terapia del cáncer, como se describe con precisión en la declaración científica más reciente de la American Heart Association [32]. La mayoría de los estudios se realizan en animales sanos, mientras que la toxicidad cardiovascular asociada a la terapia oncológica y el posterior desarrollo de miocardiopatía y finalmente IC inducida por quimioterapia es un proceso tremendamente complejo que puede verse agravado por comorbilidades muy frecuentes en pacientes con enfermedades oncológicas. Esta limitación también es válida para nuestro presente estudio, incluso si se incorpora una comorbilidad (hipertensión) en nuestro marco experimental. Además, también es importante reconocer que la cardiotoxicidad de las antraciclinas puede aumentar con el uso contemporáneo de otras terapias contra el cáncer, como la quimioterapia tradicional, por ejemplo, ciclofosfamida y/o radioterapia. Además, también es importante reconocer que no solo las comorbilidades en sí mismas, sino también la farmacoterapia, que se utiliza para el tratamiento de las comorbilidades y sus interacciones con la antraciclina, pueden desempeñar un papel en el desarrollo de la insuficiencia cardíaca congestiva inducida por quimioterapia. Además, por un lado, se ha demostrado que los metabolitos de las células cancerosas promueven el desarrollo de miocardiopatía dilatada y disfunción cardíaca [64] y, por otro lado, que la presencia de IC se asocia con un mayor crecimiento tumoral [65]. Un modelo apropiado que aborde la complejidad de la interacción entre todos estos factores es y probablemente será una necesidad insatisfecha durante mucho tiempo, pero es importante que al menos algunos aspectos, por ejemplo, las comorbilidades cardiovasculares, se consideren e incluyan en los estudios preclínicos. los modelos de HFrEF inducida por quimioterapia y nuestro estudio reciente [35] y el presente representan tales esfuerzos.

El segundo conjunto de limitaciones se relaciona con el hecho de que el análisis se realizó únicamente a nivel de ARNm. Somos plenamente conscientes de que la complejidad de las diversas interacciones entre los sistemas neurohormonales requiere un análisis más completo (es decir, la expresión de genes y proteínas, así como estudios de radioligandos en el caso del análisis de receptores) y, por lo tanto, el análisis aislado a veces puede conducir a algunos errores. suposiciones Estamos totalmente de acuerdo con la noción formulada por Giebish [66] de que la nefrología actual debe abarcar un enfoque interdisciplinario, no solo centrarse en los aspectos celulares, sin evaluar su relevancia fisiológica a nivel de todo el órgano y el organismo. Por lo tanto, nuestro estudio debe considerarse solo como una etapa inicial para futuras investigaciones. Sin embargo, estamos convencidos de que los hallazgos y conclusiones presentados constituyen una base valiosa y sólida para tales estudios en un futuro próximo. Además, también ha habido un reconocimiento creciente de que en la disfunción cardíaca relacionada con la terapia del cáncer, el desarrollo de la disfunción endotelial juega un papel importante, y es particularmente cierto para el daño cardíaco inducido por la quimioterapia provocado por el tratamiento con antraciclinas [31], pero esto Este problema no ha sido evaluado en nuestro estudio actual y es una deficiencia adicional de nuestro estudio actual y, nuevamente, los estudios futuros también deberían abordar este problema.

El tercer conjunto de limitaciones se relaciona con la falta de una evaluación más profunda de los mecanismos subyacentes responsables de la toxicidad cardiorrenal del tratamiento con DOX. Sin embargo, se debe reconocer que los mecanismos de la cardiotoxicidad inducida por las antraciclinas ya están bien reconocidos, incluida la citotoxicidad directa de los cardiomiocitos a través del daño en el ADN mediado por la topoisomerasa I, la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y, posteriormente, el deterioro de la función mitocondrial [67,68]. . Recientemente se revisaron los mecanismos subyacentes a la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas (en particular, doxorrubicina) |25,28]. No obstante, es importante destacar que nuestro presente estudio no se ha centrado en evaluar los mecanismos y/o determinantes de la cardionefrotoxicidad inducida por DOX, sino en la caracterización de las respuestas renales a nivel de ARNm en la fase inicial de la ICFEr inducida por quimioterapia.

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4. Conclusión

En general, nuestros hallazgos respaldan la idea de que la HFrEF inducida por DOX es un modelo adecuado para estudiar los aspectos fisiopatológicos de este trastorno. Los hallazgos más importantes en la fase inicial de HIFrEF inducida por DOX se resumen gráficamente en la Figura 7 y se resumen de la siguiente manera: Primero, ambas cepas muestran cambios pertinentes en el ARNm que indican una marcada activación intrarrenal del eje clásico del RAAS combinado con una deficiencia absoluta o relativa. de su eje contrarregulador. En segundo lugar, las ratas HanSD, pero no las TGR, muestran una activación sustancial del sistema ET. En tercer lugar, parece que las ratas TGR pero no HanSD muestran una deficiencia de la vía de la epoxigenasa intrarrenal dependiente de CYP del metabolismo de AA. Estos resultados constituyen una base sólida para futuros estudios que evalúen la fisiopatología del síndrome cardiorrenal secundario a la ICFEr inducida por quimioterapia con el fin de desarrollar nuevas estrategias de tratamiento para la ICFEr inducida por quimioterapia.

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