Parte Ⅰ: La inhibición a largo plazo de la dipeptidil peptidasa 4 empeora la hipertensión y las anomalías renales y cardíacas en ratas obesas con insuficiencia cardíaca espontáneamente hipertensas

Contacto: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Edwin K. Jackson; Zaichuan Mi; Delbert G.Gillespie; Dongmei Cheng; Stevan P. Tofovic

ANTECEDENTES: The long-term effects of dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) inhibitors on blood pressure and cardiovascular and renal health remain controversial, Herein, we investigated the extended (>182 días) efectos de la inhibición de DPP4 en un modelo de hipertensión espontánea, insuficiencia cardíaca, diabetes mellitus, obesidad e hiperlipidemia.

MÉTODOS Y RESULTADOS:A ratas adultas obesas espontáneamente hipertensas con insuficiencia cardíaca (SHHF) se les implantaron radiotransmisores para medir la presión sanguínea arterial. Dos semanas más tarde, los SHHF se aleatorizaron para recibir un inhibidor de la DPP4 (sitagliptina, 80 mg/kg al día en el agua potable) o un placebo. Al final de las mediciones de radiotelemetría, se evaluaron la función e histología renal y cardíaca, así como otros parámetros bioquímicos relevantes. Durante los primeros 25 días, las presiones arteriales medias fueron similares en SHHF tratados con sitagliptina versus control; posteriormente, la presión arterial media aumentó más en SHHF tratados con sitagliptina (P<0.000001). the="" time-averaged="" mean="" arterial="" blood="" pressures="" from="" day="" 26="" through="" 182="" were="" 7.2="" mm="" hg="" higher="" in="" sitagliptin-treated="" shhf.="" similar="" changes="" were="" observed="" for="" systolic="" (8.6="" mm="" hg)="" and="" diastolic="" (6.1="" mm="" hg)="" blood="" pressures,="" and="" sitagliptin="" augmented="" hypertension="" throughout="" the="" light-dark="" cycle.="" long-term="" sitagliptin="" treatment="" also="" increased="" kidney="" weights,="" renal="" vascular="" resistance.="" the="" excretion="" of="" kidney="" injury="" molecule-1="" (indicates="" injury="" to="" proximal="" tubules),="" renal="" interstitial="" fibrosis,="" glomerulosclerosis,="" renal="" vascular="" hypertrophy,="" left="" ventricular="" dysfunction,="" right="" ventricular="" degeneration,="" and="" the="" ratios="" of="" collagen="" iv/collagen="" il="" and="" collagen="" iv/laminin="" in="" the="" right="">

CONCLUSIONES:Estos hallazgos indican que, en algunos antecedentes genéticos, el tratamiento a largo plazo con inhibidores de DPP4 es dañino e identifican un modelo animal para estudiar mecanismos y probar formas de prevenir condiciones patológicas inducidas por inhibidores de DPP4.

Palabras clave:inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4, daño cardíaco, hipertensión, daño renal, ratas con insuficiencia cardíaca espontáneamente hipertensa

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Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) (DPP4ls; p. ej., sitagliptina, saxagliptina y alogliptina) son una clase de fármacos antidiabéticos ampliamente utilizados que aumentan los niveles de incretina al inhibir su metabolismo por la DPP4. Debido a que la activación de los receptores de incretina aumenta la liberación de insulina y suprime la secreción de glucagón, la terapia con DPP4I mejora la homeostasis de la glucosa.1.2

Sin embargo, existe evidencia considerable de que los DPP4 producen resultados cardiovasculares y renales subóptimos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Por ejemplo, el ensayo SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded inpatients with Diabetes Mellitus [SAVOR]-Thrombolysis in Myocardial Infarction [TIM]53) informó que la saxagliptina aumentó significativamente la hospitalización por insuficiencia cardíaca, indujo anomalías renales y tendió para aumentar la mortalidad por todas las causas. Aunque un análisis del estudio EXAMINE (Examination of Cardiovascular Outcomes With Alogliptin vs Standard of Care inpatients with Type 2 Diabetes Melltus and Acute Coronary Syndrome) concluyó que la alogliptina no aumenta la hospitalización general por insuficiencia cardíaca,4 este análisis reveló un aumento significativo tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca en un subgrupo de pacientes sin antecedentes de insuficiencia cardíaca que fueron tratados con alogliptina.4 De hecho, un comité asesor de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. concluyó que la alogliptina aumenta la hospitalización por insuficiencia cardíaca. De acuerdo con esta conclusión, varios estudios observacionales concluyeron que los DPP4I aumentan la hospitalización por insuficiencia cardíaca. tomando DPP4ls.7 Además, Chen et al concluyeron que la sitagliptina no tenía beneficios cardiovasculares, pero sí aumentaba el riesgo de infarto de miocardio recurrente y revascularización coronaria, y el PROLOGUE (Program of Vascular Evaluation under Glucose Control by DPP-4 Inhibitor) estudio no encontró evidencia de que la sitagliptina disminuya la progresión del grosor de la íntima-medial de la carótida.9 En el mejor de los casos, los ensayos de resultados cardiovasculares sugieren que las DPP4l no mejoran la mortalidad cardiovascular, el infarto de miocardio no fatal o el accidente cerebrovascular no fatal.2 Esto está en marcado contraste con el glucagón. agonistas de los receptores de péptidos similares a -1 (GLP-1RA), que claramente brindan beneficios cardiovasculares y renales en pat ients con diabetes mellitus tipo 2 mediante la activación directa de los receptores de incretina.2

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Una mejor comprensión de por qué los DPP4l tienen un rendimiento inferior, en relación con los AR GLP-1, con respecto a la mejora de los resultados cardiovasculares y renales en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, puede revelar pistas importantes sobre las causas y los tratamientos de las enfermedades cardiovasculares y renales. y puede sugerir formas de mejorar los resultados con la terapia DPP4I. Lo que se necesita para lograr estos objetivos es un modelo animal fiable en el que las DPP4l mejoren el control glucémico pero empeoren los resultados cardíacos y renales. Mediante el uso de dicho modelo animal, puede ser posible aclarar lo siguiente: (1) qué sistemas bioquímicos activados por DPP4ls neutralizan los efectos cardiovasculares y renales beneficiosos de DPP4ls en pacientes; (2) qué pacientes se beneficiarían más de la terapia con DPP4I; y (3) qué coterapias podrían combinarse con DPP4ls para mejorar los resultados de los pacientes.

Desafortunadamente, en marcado contraste con los pacientes diabéticos, los modelos animales de diabetes mellitus son abrumadores y muestran consistentemente mejores resultados renales y cardiovasculares con la terapia DPP4I.10-22 Sin embargo, nuestro trabajo reciente demuestra los efectos dependientes del contexto del tratamiento a largo plazo con sitagliptina sobre la presión arterial en modelos animales. En este sentido, observamos que la sitagliptina aumenta la presión arterial en ratas espontáneamente hipertensas (SHR), tiene poco efecto sobre la presión arterial en ratas normotensas Wistar-Kyoto (WKY) y es antihipertensiva en ratas con una versión poligenética del síndrome metabólico. (ratas Sprague-Dawley diabéticas de Zucker).23 Debido a que estos estudios utilizaron el mismo fármaco, la misma dosis y el mismo diseño experimental, pero produjeron efectos cualitativamente diferentes sobre la presión arterial, concluimos que los efectos de las DPP4l dependen del contexto.24

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El hecho de que la sitagliptina empeore la hipertensión en SHR, pero no afecte negativamente la presión arterial en ratas Sprague-Dawley diabéticas WKY o Zucker, motivó el presente estudio para investigar los efectos "extendidos" a largo plazo de la sitagliptina en ratas obesas con insuficiencia cardíaca espontáneamente hipertensas ( SHHF). Debido a que los SHHF obesos tienen antecedentes genéticos SHR, deberían ser sensibles a los efectos adversos de las DPP4l. Además, debido a que SHHF tiene un fenotipo que incluye el síndrome metabólico (obesidad, diabetes mellitus, dislipidemia e hipertensión) y características patológicas y disfunciones cardíacas y renales,25 deberían ser más sensibles a los efectos cardiovasculares y renales negativos de las DPP4l y deberían Modele la demografía de los pacientes a los que a menudo se les recetan DPP4ls. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que este modelo animal puede ser ideal para revelar los efectos negativos de DPP4ls. El estudio actual muestra inequívocamente que, en el contexto (contexto) genético apropiado, la administración prolongada de DPP4ls aumenta la presión arterial y empeora la estructura y función cardiaca y renal. Estos hallazgos tienen implicaciones para el uso actual de DPP4I y sugieren que el SHHF obeso puede ser un modelo preclínico útil para lograr una mejor comprensión de las características farmacológicas de DPP4l. Esta mejor comprensión puede, a su vez, mejorar los paradigmas de tratamiento con DPP4ls e identificar nuevos objetivos para fármacos destinados a prevenir y tratar enfermedades cardiovasculares y renales.

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