Parte Ⅰ Mecanismos moleculares y potencial terapéutico de - y - asarona en el tratamiento de trastornos neurológicos

Abstracto

Los trastornos neurológicos son causas importantes de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. La creciente prevalencia de trastornos neurológicos, asociada con el envejecimiento de la población, ha intensificado la carga social asociada con estas enfermedades, para las cuales actualmente no existen estrategias de tratamiento efectivas. Por lo tanto, la identificación y el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos, capaces de detener o revertir la pérdida neuronal al atacar los factores causales subyacentes que conducen a la neurodegeneración y la muerte de las células neuronales, son urgentemente necesarios. Las plantas y otros productos naturales se han explorado como fuentes de metabolitos secundarios seguros y naturales con posibles propiedades neuroprotectoras. Los metabolitos secundarios - y -asarona se pueden encontrar en altos niveles en los rizomas de la planta medicinal Acorus calamus (L.). - y -asarona exhiben múltiples propiedades farmacológicas que incluyen efectos antioxidantes, antiinflamatorios, antiapoptóticos, anticancerígenos y neuroprotectores. Este documento tiene como objetivo proporcionar una descripción general de la investigación actual sobre el potencial terapéutico de - y -asarona en el tratamiento de trastornos neurológicos, particularmente enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP), así como la enfermedad isquémica cerebral. y epilepsia. Las investigaciones actuales indican que - y -asarona ejercen efectos neuroprotectores al mitigar el estrés oxidativo, la acumulación anormal de proteínas, la neuroinflamación, el déficit del factor neurotrófico y promover la supervivencia de las células neuronales, además de activar varias vías de señalización neuroprotectoras. Aunque los efectos beneficiosos ejercidos por - y -asarona se han demostrado a través de estudios en animales in vitro e in vivo, se requiere investigación adicional para traducir los resultados de laboratorio en terapias seguras y efectivas para pacientes con AD, PD y otras enfermedades neurológicas y neurodegenerativas.

Palabras clave

-asarona; -asarona; neuroprotección; neuroinflamación; papel molecular; terapéutico; desórdenes neurológicos;Beneficios de la cistanche.

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Introducción

El sistema nervioso, una red compleja de nervios y células especializadas, es responsable del control del cuerpo y la comunicación entre sus partes. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), los trastornos neurológicos se definen como enfermedades del sistema nervioso central y periférico [1]. Los trastornos neurológicos pueden afectar el cerebro, los nervios craneales, los nervios periféricos y la médula espinal e incluyen enfermedades neurotraumáticas, como accidentes cerebrovasculares y lesiones de la médula espinal; enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer (AD) y la enfermedad de Parkinson (PD); así como trastornos neuropsicológicos, como la depresión y la esquizofrenia [2]. En general, los trastornos neurológicos se caracterizan por una degeneración neuronal aguda y progresiva, que en última instancia da como resultado una disfunción cerebral y la muerte de las células neuronales [3]. Los mecanismos moleculares subyacentes de la neurodegeneración incluyen alteraciones en el metabolismo de los fosfolípidos, acumulación de peróxidos de lípidos, disfunción mitocondrial, mal plegamiento de proteínas, agregación anormal de proteínas, disminución de los niveles de energía celular, alteración del calcio (Ca^{2 más}) homeostasis, excitotoxicidad, estrés oxidativo, neuroinflamación, señalización hormonal desregulada y apoptosis [4–6].

La EA, una de las enfermedades neurodegenerativas más comunes, se caracteriza por el empeoramiento progresivo del aprendizaje, la memoria y otras funciones cognitivas con la edad. A nivel celular, la EA se asocia con la formación de placas extracelulares que consisten en beta-amiloide (A) y ovillos neurofibrilares que conducen a una pérdida neuronal extensa. Al reducir los niveles de energía celular y aumentar el estrés oxidativo, la inflamación y la apoptosis, estas placas y agregados "seniles" conducen a la muerte de las células neuronales [7–9].

La EP, la segunda enfermedad neurodegenerativa más común, se caracteriza patológicamente por la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta (SNpc) [10,11]. Esta pérdida neuronal nigral en consecuencia da como resultado una deficiencia de dopamina (DA) en el cuerpo estriado (ST), que se correlaciona con déficits motores como temblores, rigidez, bradicinesia, inestabilidad postural y deterioro de la marcha [12]. La muerte de células dopaminérgicas en la EP está asociada con el desarrollo de agregados de sinucleína intracelulares conocidos como cuerpos de Lewy [13].

La enfermedad isquémica cerebral, una forma común de accidente cerebrovascular, es la quinta causa principal de muerte y discapacidad que afecta a un millón de estadounidenses cada año [14]. Es causado por el bloqueo de los vasos sanguíneos debido a un trombo o émbolo [15]. En reposo, el cerebro recibe aproximadamente el 20 por ciento del suministro total de sangre del cuerpo y, por lo tanto, es muy sensible a los eventos isquémicos, e incluso la isquemia de corta duración puede provocar un daño cerebral significativo [15]. Durante la isquemia cerebral, una parte del cerebro se ve privada de oxígeno y nutrientes, lo que inicia una cascada de eventos celulares y metabólicos que pueden provocar un daño cerebral grave. Una cantidad considerable de evidencia sugiere que la liberación de exceso de glutamato durante y después de una lesión isquémica conduce a la hiperactividad del receptor de glutamato, lo que desencadena efectos intracelulares nocivos, incluida la sobrecarga de calcio y la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Esta interrupción de la homeostasis celular finalmente conduce a la neurodegeneración [16,17].

La epilepsia es un trastorno neurológico caracterizado por una actividad eléctrica anormal temporal en las células nerviosas [18]. En 2015, alrededor de 70 millones de personas habían sido diagnosticadas con epilepsia en todo el mundo, y el 80 por ciento de estos casos se observaron en países en desarrollo [19]. El estrés oxidativo, la excitotoxicidad del glutamato y la disfunción mitocondrial, entre otros, se han implicado en la patogenia de la epilepsia [20].

Se han propuesto varios enfoques para el manejo de la disfunción neuronal y la muerte celular asociada con trastornos neurológicos. Sin embargo, los enfoques actuales sirven principalmente para reducir o controlar los síntomas, y no se han introducido terapias curativas que puedan retardar, prevenir o revertir el desarrollo de la enfermedad [21].

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Las plantas medicinales, que se encuentran en todo el entorno natural, representan una inmensa fuente de compuestos bioactivos en forma de metabolitos secundarios y otros constituyentes bioactivos [22]. Se ha demostrado que los metabolitos secundarios derivados de plantas medicinales ejercen efectos beneficiosos sobre el equilibrio químico en el cerebro al influir en la función de varios receptores de neurotransmisores, con resultados positivos en los trastornos cognitivos [23]. Recientemente, nuestra investigación ha identificado - y - asarona, que se encuentra en altos niveles en los rizomas de la planta medicinal Acorus calamus (L.), como importantes metabolitos secundarios con posibles beneficios terapéuticos para el tratamiento de la EA, la EP y otros trastornos neurológicos. Los mecanismos subyacentes a la neuroprotección mediada por asarona y asarona son múltiples e incluyen efectos antioxidantes, antiapoptóticos y antineuroinflamatorios, así como la modulación de varios objetivos celulares y moleculares; estas acciones podrían contribuir en última instancia a la capacidad de - y -asarona para atenuar la gravedad de los trastornos neurológicos [24–27] (Figura 1). Algunas de las dianas moleculares específicas implicadas en la neuroprotección mediada por - y - asarona han comenzado a desvelarse recientemente. Por ejemplo, se ha informado que - y -asarona promueven la desintegración de agregados de proteínas (tau, A y -sinucleína) asociados con trastornos neurodegenerativos [28,29], atenúan la neuroinflamación mediada por lipopolisacáridos (LPS), promueven la supervivencia de las células neuronales, mejoran funciones motoras y no motoras, y prevenir la neurodegeneración de las neuronas dopaminérgicas en el cerebro (24,25. También se han descrito efectos antidepresivos de a- y B-asarona (30l, mientras que Pan et al. [31] demostraron que B-asarona protegió las neuronas corticales y redujo el volumen del infarto en un modelo experimental de accidente cerebrovascular isquémico.

Aquí, revisamos investigaciones recientes sobre los mecanismos por los cuales a- y p-asarona ejercen efectos neuroprotectores in vitro e in vivo, para aclarar sus propiedades farmacológicas y evaluar críticamente su potencial como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades neurológicas.

Ocurrencia, biodisponibilidad y farmacocinética de - y -Asarone

Los metabolitos secundarios a- y B-asarona ((E-/(Z)-124-trimetoxi-5-prop-1-enilbenceno) están altamente concentrados en los rizomas de Acorus mlamus Linn, Acorustatarinowii Schott, y Acorus gramineus Solander, que pertenece a la familia de plantas Acoraceae (comúnmente conocida como "bandera dulce") (32). La a-asarona como fitoquímico activo también está presente en la corteza del árbol mexicano Guatteria gamers Greenman de la familia Annonaceae [33 ] A. calamus, solo o en combinación con otras hierbas, se ha cultivado extensamente en varias regiones tropicales y subtropicales del mundo [32,34,35] y se ha utilizado ampliamente como medicina tradicional durante siglos [32]. A. calamus contiene varios fitoconstituyentes, incluidos alcaloides, aceites volátiles, taninos, glucósidos (xantona), aceites esenciales, flavonoides, monoterpenos, esteroides, lignina, sesquiterpenos, saponinas, mucílagos y compuestos polifenólicos [36,37] En el sistema ayurvédico, A. calamus se usa ampliamente para tratar numerosos trastornos inflamatorios [36,38–40], y en China, los médicos tradicionales recetan A. calamus para tratar el estreñimiento, los problemas digestivos y otros problemas de salud [41]. También se ha descubierto que A. calamus y sus componentes bioactivos primarios reducen la inmunosupresión inducida por el estrés en ratas, lo que mejora la función inmunológica [42]. Tanto - como -asarona son metabolitos secundarios bioactivos ampliamente estudiados, que presentan una amplia gama de propiedades farmacológicas, que incluyen antioxidantes, antiinflamatorios, neuroprotectores, antidiabéticos, anticancerígenos, antifúngicos, antimicrobianos, antiulcerosos, antialérgicos, cicatrizantes, pesticidas, propiedades insecticidas y radioprotectoras, entre otras [36,43–47].

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1. Biodisponibilidad y farmacocinética de - y -Asarone

Debido a su carácter lipofílico, - y -asarona tienen una biodisponibilidad oral limitada, que puede mejorarse aumentando su estabilidad y solubilidad [48,49]. Las semividas plasmáticas de -y -asarona son relativamente cortas debido a la rápida distribución de estos agentes a los órganos vitales, como el hígado, el bazo, el corazón, los riñones, los pulmones y el cerebro [25,48,5{{16} }, 51]. La administración oral del aceite esencial (dosis única de 200 mg/kg) de A. tatarinowii Schott que contiene 11 por ciento de -asarona y 74 por ciento de -asarona a ratas reveló que las concentraciones plasmáticas máximas fueron de 0,5 µg/mL (tmax=11 min) para -asarona y 2,5 µg/mL (tmax=14 min) para -asarona, con vidas medias en plasma de aproximadamente 1 h [52]. Es importante destacar que - y -asarona se distribuyen ampliamente por todo el cerebro, lo que indica su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica (BBB), que a menudo es un factor limitante cuando se desarrollan tratamientos para trastornos neurológicos, incluidas las enfermedades neurodegenerativas [24,25]. Lu et al. [49] también informaron la rápida absorción y permeación de la BBB por -asarona en ratas. En otro estudio, la administración oral de -asarona a 80 mg/kg dio como resultado una biodisponibilidad del 34 por ciento [53]. Un estudio farmacocinético reciente demostró que la administración intravenosa (iv) de nanopartículas lipídicas cargadas con -asarona dio como resultado un aumento significativo de los niveles de -asarona detectados en fracciones de parénquima cerebral y plasma murino, en comparación con -asarona libre, lo que confirma la capacidad de establecer y mantener una relación terapéutica. concentración de -asarona en plasma que puede transportarse rápidamente a través de la BHE [54]. En otro estudio, la administración intranasal de -asarona al cerebro utilizando nanopartículas de copolímero de metoxi poli(etilenglicol)-poli(lactida) modificada con lactoferrina (mPEG-PLA) mostró una mejor permeabilidad de la BBB sin una biodisponibilidad deficiente, en comparación con la administración iv. La administración intranasal de -asarona mejoró la eficacia de la focalización en el cerebro y redujo la acumulación en el hígado [55]. Otro estudio demostró que la biodisponibilidad absoluta, la eficacia dirigida al cerebro y el porcentaje de administración nasal mediada por el cerebro de nanopartículas de PLA- -asarona administradas por vía nasal fueron del 74,2 %, 142,24 % y 29,83 %, respectivamente, y la administración nasal disminuyó la concentración del fármaco. -hepatotoxicidad inducida [56]. En un modelo de BBB in vitro, el borneol y la -asarona, utilizados como agentes coadyuvantes, mejoraron la administración cerebral de los fármacos del sistema nervioso central (SNC) puerarina y tetrametilpirazina. Debido a que este efecto podría ser contrarrestado por los inhibidores de los receptores de adenosina, los autores concluyeron que la -asarona puede ingresar al SNC a través de los receptores de adenosina (AR), que representan una vía importante para la administración de fármacos. Además, la administración conjunta de borneol y -asarona disminuyó la expresión de zonula occludens 1 (ZO-1), una importante proteína de unión BBB, pero aumentó la expresión de A1AR y A2AAR. Un análisis farmacocinético in vivo confirmó que la administración conjunta de borneol y -asarona aumentó significativamente la concentración de puerarin y tetrametilpirazina en el cerebro, lo que sugiere que una dosis baja de -asarona no solo mejoró la biodisponibilidad oral de puerarin y tetrametilpirazina, sino que también aumentó la BBB. permeabilidad, con -asarona exhibiendo una mejora de la permeabilidad superior a la del borneol [57].

Un análisis in silico de absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) reveló que -asarona tenía una buena biodisponibilidad oral y afinidad de unión hacia los receptores dopaminérgicos [58]. Además, los resultados in silico indicaron que era probable que la -asarona interactuara con varios residuos de aminoácidos en los receptores de dopamina D2 y D3 a través de enlaces de hidrógeno [58]. En el mismo estudio, la toxicidad de -asarona se predijo usando Lazar y ProTox, herramientas computacionales usadas para pronosticar las propiedades tóxicas de las moléculas. Lazar predijo que la -asarona es cancerígena en varios modelos de roedores. El análisis computacional de la toxicidad aguda usando ProTox mostró que -asarona tenía un valor alto de LD50 (418 mg/kg) y la probabilidad de que el compuesto fuera mutagénico en Salmonella typhimurium fue de 0,573 [58]. Otro estudio informó que las vidas medias de -asarona en el cerebelo, el tálamo, el tronco encefálico, la corteza, el hipocampo y la sangre fueron 8.149, 2.832, 7.142, 1.937, 1.300 y 1.380 h, respectivamente [59].

Los resultados preliminares de los estudios farmacocinéticos indican la permeabilidad cerebral rápida y significativa de - y - asarona, que se espera que induzcan satisfactoriamente acciones neuroprotectoras significativas necesarias para producir un efecto terapéutico beneficioso. Sin embargo, siguen siendo necesarios más estudios in vivo para sacar conclusiones definitivas sobre las propiedades ADME y la seguridad general de - y -asarona.

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2. Toxicología de - y -Asarone: estudios preclínicos

Toxicity studies examining the effects of low doses of α- and β-asarone in rodent models have not revealed severe adverse effects. For instance, Chen et al. [60] reported that sub-chronic treatment with α-asarone (50 and 100 mg/kg, per os [p.o.], for 28 days) did not result in overt behavioral changes (walking, rearing, and grooming) in a seizure model generated in Swiss albino mice. However, α-asarone administered at a higher dose (200 mg/kg, p.o., for 28 days) significantly diminished spontaneous locomotor activity, although no mortality was observed. An acute toxicity test revealed that the oral median lethal dose (LD50) for α-asarone in mice was greater than 1000 mg/kg, with no deaths reported in any test groups [60]. In another study, mice were treated with α-asarone (150, 200, 250, 300, and 350 mg/kg) and survival was recorded for 14 days after treatment. The LD50 of α-asarone was calculated to be 245.2 mg/kg, with 95% confidence limits of 209.2–287.4 mg/kg. Deaths occurred mostly within 24 h after injection, and piloerection, ptosis, dyspnea, and ataxia were the most frequent clinical signs observed [61]. An in vivo subacute toxicity study revealed that the oral administration of β-asarone (100 mg/kg, for five consecutive days) reduced body weight and food consumption without causing mortality in pre-weanling rats [62]. Moreover, the weights of the adrenal glands and heart increased, the thymus weight decreased, and increased single-cell degenerative changes were observed in the thymus following β-asarone treatment. However, no significant changes in hematology or enzyme levels indicating hepatotoxicity were detected [62]. In yet another study, a long-term safety evaluation examining the effects of oral administration of β-asarone at 10 and 20 mg/kg p.o. for 90 days in mice did not reveal significant changes in any hematological parameters; however, blood concentrations of total bilirubin (BIL-T) increased following treatment with 20 and 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days; K+ concentrations decreased following treatments with 20 mg/kg/day of β-asarone p.o. for 90 days; and Cl− concentrations decreased following treatments with 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days [63]. Following the oral administration of β-asarone at 200 µg/kg for 20 weeks in mice, no obvious toxicity was observed. During an LD50 toxicity study, treatment with β-asarone (500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, and 2000 mg/kg, i.v., for 24 h) did not result in marked behavioral changes, and no obvious toxicity was observed [63]. Mice that died first appeared weak and less active, followed by gradual death, and the LD50 of β-asarone was calculated to be 1560 mg/kg [63]. Taken together, based on sub-acute toxicity tests, β-asarone at doses ≤ 100 mg/kg appears to be safe for clinical use, whereas the safety of doses >100 mg/kg sigue sin estar claro. Para obtener más información sobre la toxicología de - y -asarona, remitimos al lector a las siguientes excelentes revisiones [27,64].

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Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 y Dong-Kug Choi 1,2,

1 Departamento de Ciencias de la Vida Aplicadas, Escuela de Graduados, Programa BK21, Universidad de Konkuk, Chungju 27478, Corea; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2 Departamento de Biotecnología, Instituto de Investigación de Enfermedades Inflamatorias (RID), Facultad de Ciencias Biomédicas y de la Salud, Universidad de Konkuk, Chungju 27478, Corea; kis5497@kku.ac.kr

3 Investigación y desarrollo, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Corea; seol@sinilpharm.com