Primera parte Enfermedad ósea en la enfermedad renal crónica y trasplante renal

Abstracto

La Enfermedad Renal Crónica – Trastorno Mineral y Óseo (CKD-MBD) comprende alteraciones en el metabolismo del calcio, el fósforo, la hormona paratiroidea (PTH), la vitamina D y el factor de crecimiento de fibroblastos-23 (FGF-23), anomalías en el recambio óseo, la mineralización, el volumen, el crecimiento lineal o la fuerza y ​​la calcificación vascular conducen a un aumento de las fracturas óseas y la enfermedad vascular, lo que finalmente da como resultado una alta morbilidad y mortalidad. El componente óseo de la CKD-MBD, denominado osteodistrofia renal, comienza temprano durante la CKD como resultado de los efectos de la reducción progresiva de la función renal que modifican la estrecha interacción entre minerales, hormonas y otros mediadores bioquímicos de la función celular que finalmente conducen a la enfermedad de los huesos. Además, otros factores, como la osteoporosis no dependiente de las anomalías fisiopatológicas típicas derivadas de la alteración de la función renal, pueden acompañar a las diferentes variedades de osteodistrofia renal y conducir a un incremento del riesgo de fractura ósea. Tras el trasplante renal, estas alteraciones óseas y otras directamente asociadas o no a cambios en la función renal pueden persistir, progresar o transformarse en una entidad diferente por nuevos mecanismos patogénicos. Con el tiempo, estas alteraciones pueden mejorar o empeorar dependiendo en gran medida del restablecimiento de la función renal y la corrección de las alteraciones metabólicas desarrolladas durante la ERC. En este trabajo revisamos las lesiones óseas que se producen tanto durante la progresión de la ERC como tras el trasplante renal y analizamos los factores implicados en su patogenia como medio para dar a conocer su complejidad e interrelación.

Palabras clave

ERC: enfermedad renal crónica; transplante de riñón; enfermedad ósea; osteodistrofia renal; CKD-MBD; hiperparatiroidismo; enfermedad ósea de bajo recambio; enfermedad ósea de alto recambio; osteoporosis; HPT; FGF-23.

Introducción

La enfermedad renal crónica (ERC) está asociada a múltiples anomalías que conducen a un trastorno complejo que comprende alteraciones bioquímicas en el metabolismo del calcio, el fósforo, la hormona paratiroidea (PTH), la vitamina D y el factor de crecimiento de fibroblastos-23 (FGF{{ 1}}), anomalías en el recambio óseo, la mineralización, el volumen, el crecimiento lineal o la fuerza, y la calcificación vascular que conducen a un aumento de las fracturas óseas y la enfermedad vascular, que en última instancia resultan en una alta morbilidad y mortalidad [1,2]. Estas alteraciones han sido definidas por KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) como Chronic Kidney Disease Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) [2]. Con respecto al hueso, se ha establecido bien que los pacientes con ERC en estadios 3a a 5D tienen mayores tasas de fractura en comparación con la población general [3–5] y que las fracturas de cadera incidentes se asocian con una morbilidad y mortalidad sustanciales [6–10]. El trasplante renal es el tratamiento de elección para muchos pacientes con ERC avanzada. Sin embargo, la mejora de la función renal mediante un trasplante de riñón, lamentablemente, no resuelve por completo estas complejas situaciones. En cambio, la enfermedad ósea puede persistir, progresar o transformarse en una entidad diferente independientemente de la función renal debido a nuevos mecanismos patogénicos [11-14]. En este artículo revisaremos la enfermedad ósea que se presenta en la CKD-MBD, también conocida como osteodistrofia renal, y los mecanismos patogénicos involucrados en su desarrollo.

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Enfermedad ósea en la ERC

Las anomalías del hueso en la ERC se definen en función de la histología ósea con análisis histomorfométrico. Clásicamente, la osteodistrofia renal se ha clasificado en diferentes subtipos que abarcan un amplio espectro desde alto recambio hasta bajo recambio. En un extremo del espectro, los niveles elevados de PTH se han considerado un sustituto de la enfermedad ósea de alto recambio, conocida como enfermedad ósea por hiperparatiroidismo u osteítis fibrosa, y caracterizada por un recambio óseo elevado, un mayor número y actividad de osteoclastos y osteoblastos, alteraciones variables en el depósito de osteoide, generalmente con un patrón tejido, y cantidades variables de fibrosis trabecular (Figura 1B). En el otro extremo del espectro, el patrón distintivo es una enfermedad ósea adinámica en la que, por lo general, el recambio óseo disminuye con una mineralización normal, una escasez de osteoide, células óseas y una marcada disminución de los sitios de remodelación activa (Figura 1C). La osteomalacia, otra lesión con bajo recambio, se caracteriza por un aumento del ancho de la costura del osteoide, un aumento de la superficie trabecular cubierta con osteoide y una disminución de la mineralización evaluada mediante marcaje con tetraciclina (Figura 1D). La osteodistrofia urémica mixta es un trastorno complejo en el que el recambio óseo elevado coexiste con características de osteomalacia [15–17] (Figura 1E). La frecuencia de las dos últimas lesiones ha disminuido constantemente en las últimas décadas [18]. Más recientemente, se ha demostrado que la osteoporosis es una característica frecuente en pacientes con CKD-MBD [19–21] que puede complicar su evolución. Este trastorno, caracterizado por una disminución de la masa, la fuerza y ​​la calidad óseas que predispone a las personas a la fractura ósea, es frecuente en la población con ERC y probablemente se asocie con el riesgo elevado de fractura no solo en los grupos de mayor edad sino también en los estratos más jóvenes [22]. . La definición de osteoporosis se ha basado principalmente en la densitometría ósea. La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la osteoporosis como una enfermedad caracterizada por una baja densidad mineral ósea y un deterioro de la microarquitectura que conduce a una baja resistencia ósea y un aumento del riesgo de fracturas [23]. En la población normal, la osteoporosis se define como un puntaje DEXA T menor o igual a 2,5 DS por debajo del rango normal para el pico obtenido en personas jóvenes. En la población sin ERC, tanto el hueso cortical como el esponjoso se reducen sustancialmente [24]. Sin embargo, en pacientes con ERC, los cambios histológicos son más difíciles de interpretar ya que se ha observado que la osteoporosis coexiste con otros tipos de osteodistrofia renal [25] sin diferencia en la prevalencia, entre ellos.

Como medio para estandarizar la definición de enfermedad ósea en la ERC, KDIGO propuso una nueva clasificación basada en el recambio óseo (T), la mineralización (M) y el volumen (V) o TMV, que destaca las alteraciones óseas más significativas relevantes para la evaluación clínica. e implicaciones terapéuticas [26,27]. Sin embargo, se sigue utilizando la definición clásica de osteodistrofia renal descrita anteriormente coexistiendo con la nueva clasificación basada en TMV.

La mayoría de los primeros estudios que describieron la enfermedad ósea asociada a la ERC se realizaron en pacientes con ERC avanzada o ERC (Tabla 1). En muchos de ellos, la enfermedad ósea de alto recambio se describió como la forma predominante de osteodistrofia renal [17,28-30]. Más recientemente, la enfermedad ósea de bajo recambio se ha informado cada vez más en pacientes con ESKD [31,32]. En algunos estudios, un número importante de pacientes mostró recambio óseo normal [17,33,34]. En dos grandes series de biopsias óseas en pacientes en diálisis, que comprendían 630 pacientes de EE. UU. y Europa [34] y 492 pacientes de diferentes países (Brasil, Portugal, Turquía y Venezuela) [35], se observó enfermedad ósea de bajo recambio en 58 por ciento y 52 por ciento de los pacientes, respectivamente (Tabla 1). Malluche et al. [34] examinó el posible papel de la raza en el tipo de lesiones óseas que ocurren en la ERC. Las biopsias se analizaron utilizando los parámetros de TMV recomendados por KDIGO [2]. En conjunto, se observó baja rotación en el 58 por ciento de los casos. Este tipo de lesión fue más prevalente en pacientes de raza blanca, mientras que en pacientes de raza negra se observó un alto recambio en el 68 por ciento de los casos. Todos los pacientes con alto recambio óseo eran más jóvenes. Se observaron defectos de mineralización en solo el 3 por ciento de los casos. En cuanto al volumen óseo, las biopsias en pacientes blancos revelaron una proporción similar de volumen óseo normal, alto o bajo, mientras que los pacientes negros mostraron una mayor proporción de volumen alto. No se observaron diferencias en cuanto a diabetes, género y tratamiento con vitamina D. Las diferencias observadas en este estudio sugieren que la raza puede ser otro factor que puede influir en el tipo de lesión ósea observada en la ERC [34].

En los estudios resumidos en la Tabla 1, los pacientes son heterogéneos en el momento del estudio, sexo, edad, tratamiento con análogos de vitaminas y quelantes de fósforo, calcimiméticos y otros fármacos antes de la inclusión en el estudio, así como el porcentaje de pacientes diabéticos , entre otros. El uso de quelantes de fosfato que contienen aluminio fue relativamente común en estudios anteriores, pero menos frecuente en estudios más recientes. Estos aspectos son importantes ya que pueden influir en el recambio óseo entre otras propiedades del hueso.

La Tabla 2 resume los hallazgos del recambio óseo en diferentes etapas de la ERC sin diálisis, en estudios publicados desde 1976 hasta 2022. En 1976, Malluche et al. [45] examinó la histología ósea en 50 pacientes con diferentes estadios de enfermedad renal. Se observó evidencia histológica de exceso de PTH, particularmente reabsorción de la superficie osteoclástica, lagunas osteoclásticas vacías y tejido osteoide en más del 50 por ciento de los pacientes con una TFG de 40 ml/1,73 ml/min, mientras que se observó fibrosis endóstica cuando la TFG cayó por debajo de 30 mL/min, lo que sugiere que la enfermedad ósea hiperparatiroidea estuvo presente desde etapas tempranas y progresó con ERC avanzada. Por el contrario, en estudios más recientes, la enfermedad ósea de bajo recambio se ha notificado cada vez más predominantemente en pacientes con ERC en estadios 2 a 4 [46–48], con una prevalencia que en algunos casos alcanzaba del 80 al 100 % de los pacientes. En el estudio de El-Husseini [48], en pacientes con una TFGe media de 44 ± 16 ml/min/1,73 m2, se observó un recambio bajo en el 84 % de los pacientes. De interés, la mayoría de ellos tenían calcificaciones vasculares que se correlacionaron positivamente con los niveles de fósforo, FGF-23 y activina, y negativamente con el recambio óseo, como también se informó anteriormente, mientras que otros encontraron una menor prevalencia de calcificación vascular en los niveles más bajos. Etapas de la ERC. Otra observación de estudios relativamente recientes es el hallazgo de osteoporosis. Sin embargo, los resultados no son uniformes, ya que la prevalencia de hueso de bajo recambio varía entre los estudios, lo que probablemente refleja las diferentes poblaciones examinadas, el grado de función renal, la edad, el origen étnico, la distribución geográfica, los medicamentos, incluidos los corticosteroides, los inmunosupresores, la vitamina D y el tipo de enfermedad renal. enfermedad que conduce a la ERC, que puede jugar un papel en el tipo y grado de alteración del recambio. De hecho, en estudios preliminares (Abstract ASN 2011) realizados en el laboratorio de dos de los autores en un grupo de 46 pacientes con ERC estadios 3 a 5 y pacientes con ERT en hemodiálisis, se observó un recambio óseo bajo en 7 (15,2 por ciento) de los pacientes con ERC en estadios 3 a 5 no en diálisis, mientras que se observó un alto recambio óseo en 20 pacientes (43,5 por ciento). Se encontraron alteraciones óseas compatibles con osteoporosis [24,25,34] en 12 pacientes (26,1 por ciento). De interés, este hallazgo se observó con mayor frecuencia en diabéticos (33,5 por ciento) en comparación con los no diabéticos (27,3 por ciento), sexo femenino y mayor edad. Se observó histología ósea normal en el 15,2 por ciento de los pacientes. En contraste, en ESKD, 40 (80 por ciento) pacientes tenían un alto recambio óseo y solo 10 pacientes (20 por ciento) tenían un recambio óseo bajo. En este grupo, no observamos cambios compatibles con osteoporosis predominante o recambio óseo normal. No existe una explicación clara de los diferentes tipos de recambio óseo que predominan en los estadios de la ERC, así como del aparente aumento de la incidencia de lesiones de bajo recambio óseo a lo largo de los años informado por diferentes autores. Se ha considerado que los medicamentos, particularmente aquellos asociados con un posible efecto sobre el metabolismo óseo, podrían explicar las diferencias. Se ha demostrado que los análogos de la vitamina D y el cinacalcet afectan el metabolismo óseo y, en particular, el recambio óseo [49–51]. De hecho, en estudios prospectivos se ha demostrado que cinacalcet disminuye el recambio óseo tras un año de tratamiento [51,52]. Por lo tanto, se ha argumentado que la supresión excesiva de PTH por estos fármacos puede dar lugar a una enfermedad ósea adinámica. Nuestros pacientes con ERC estadios 3 a 5 no en diálisis no estaban recibiendo tratamiento con medicamentos que puedan afectar el metabolismo mineral como Derivados de Vitaminas, calcimiméticos, esteroides, bisfosfonatos, etc. Por lo tanto, el uso de estos medicamentos no puede explicar los hallazgos. Esto es similar a lo informado en muchos de los estudios a los que se hace referencia en la Tabla 2. Se han propuesto varios otros posibles factores como posibles causas del aumento en la incidencia de la enfermedad ósea de bajo recambio. Así, se ha mostrado evidencia de una relación indirecta entre eGFR y el recambio, que se mantiene después del ajuste por edad y presencia de diabetes [48,53]. Asimismo, la resistencia a la PTH y el aumento de los fragmentos de PTH que pueden tener un efecto antagónico [54] es otra posibilidad. Cada vez hay más evidencia que sugiere que la esclerostina [55-57], un factor que aumenta de forma temprana durante la ERC y que se asocia con un bajo recambio óseo, podría ser una de las principales causas responsables de estas alteraciones. Es posible que se requieran más estudios con seguimiento de los pacientes para obtener una explicación del recambio óseo cambiante a medida que progresa la ERC.

En resumen, la osteodistrofia renal comienza temprano y progresa a lo largo del espectro de la ERC. El patrón histológico ha cambiado a lo largo de los años hacia un aumento de la enfermedad ósea de bajo recambio en todos los rangos de ERC. Varios factores, que incluyen la edad, el género, la raza, la enfermedad concurrente, el uso de corticosteroides, diuréticos, heparina durante la hemodiálisis y los activadores del receptor de vitamina D pueden desempeñar un papel en el tipo de lesiones óseas y enfermedades vasculares en pacientes en hemodiálisis. De hecho, se ha demostrado que los agonistas de la vitamina D influyen en la expresión de VDR y osteocalcina en las células progenitoras endoteliales circulantes [61]. Más recientemente, la osteoporosis se ha considerado un componente importante de la enfermedad ósea en pacientes con ERC.

Patogenia de la enfermedad ósea en CKD-MBD

La Figura 2 resume los mecanismos involucrados en la fisiopatología de CKD-MBD. La patogenia de la CKD-MBD está directamente asociada con alteraciones en la regulación del metabolismo del calcio y el fósforo por parte de la PTH, la 1,25(OH)2D3 y el FGF-23, que interactúan estrechamente para mantener la homeostasis.

Las concentraciones de calcio extracelular están estrictamente controladas dentro de un estrecho rango fisiológico óptimo para las funciones celulares adecuadas. La absorción de calcio en el intestino está regulada por el calcitriol. El calcio actúa directamente sobre la célula paratiroidea a través de su receptor específico, el receptor sensor de calcio (CaSR), que detecta disminuciones sutiles en el calcio extracelular, lo que lleva a una liberación inmediata de PTH. Por el contrario, un aumento del calcio extracelular suprime la secreción de PTH. Numerosos estudios asignan la patogénesis de las alteraciones óseas de CKD-MBD a los cambios tempranos en el metabolismo del fósforo, calcio, FGF-23 y calcitriol que ocurren a medida que disminuye la función renal [62–66]. Estas alteraciones se manifiestan como una elevación de los niveles de FGF-23 y PTH para aumentar la excreción renal de fosfato. Los estudios sugieren que el FGF-23 aumenta al principio de la ERC, incluso antes de que se produzca una elevación medible de la PTH [67]. Aumenta la excreción de fosfato a través de la unión a su correceptor klotho que activa los receptores FGFR-1 y FGF-3, lo que conduce a una disminución en la expresión de los cotransportadores NaPi2a y NaPi2c que, en última instancia, aumentará la excreción de fosfato. La PTH disminuye directamente la reabsorción de fosfato a través de mecanismos similares. FGF-23 y PTH pueden mantener el equilibrio de fosfato hasta que la TFG se acerca a la etapa 4. A partir de entonces, ni la PTH ni el FGF-23 son capaces de mantener completamente el equilibrio de fosfato y se produce hiperfosfatemia. La síntesis de 1,25-(OH)2 vitamina D (calcitriol) en el riñón se reduce debido a los efectos inhibitorios del FGF-23 elevado y el fosfato sobre la 1-alfa-hidroxilasa [32] . La deficiencia de calcitriol disminuye la absorción intestinal de calcio y disminuye los niveles tisulares de VDR, lo que genera resistencia a la regulación de la secreción de PTH mediada por calcitriol. La disminución simultánea de la expresión de CaSr en las células paratiroideas estimula la secreción de PTH [68,69]. Además, el fósforo sérico elevado aumenta la secreción de PTH por mecanismos que incluyen la acción directa sobre el CaSr [70]. Todos estos factores en concierto conducen al desarrollo de hiperparatiroidismo secundario. La PTH elevada activa los osteoblastos y los osteoclastos a través del activador del receptor del factor nuclear kappaB (RANK-L) y la vía de señalización de la osteoprotegerina, lo que conduce a un aumento del recambio óseo que da como resultado una estructura ósea con menor resistencia y mayor fragilidad, lo que contribuye a una elevación del hueso. riesgo de fractura y alteraciones en el metabolismo vascular que resultan en calcificaciones vasculares y valvulares [64,65,71–73]. De interés, se ha demostrado que la heparina, un agente al que los pacientes con ESRD en hemodiálisis están expuestos con frecuencia, aumenta los niveles intra y posdiálisis de osteoprotegerina, lo que sugiere que esto podría ser un factor adicional en la patogénesis de la enfermedad ósea y vascular en hemodiálisis. pacientes [74]. También se han propuesto factores y mecanismos adicionales, incluida la inhibición de la vía de señalización canónica de catenina Wnt/B y la acumulación de toxinas urémicas como el sulfato de indoxil como factores que pueden conducir a la interrupción de la regulación normal del recambio óseo que conduce a la osteodistrofia renal y vascular. enfermedad [59,75–77].

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El papel directo de FGF-23 en el metabolismo óseo no está claro. Los estudios han demostrado que en la ERC, los osteocitos presentan una síntesis aumentada de FGF-23. Se produce una relación entre el FGF-23 y las anomalías óseas a través de sus efectos sobre la excreción de fosfato y la supresión de la síntesis de calcitriol [65,78]. Sin embargo, los niveles de FGF-23 se elevan incluso antes de que aumenten los niveles de fosfato [67]. Además, se ha sugerido una asociación entre FGF-23 con alteraciones en la mineralización ósea [79], y se ha demostrado que FGF-23 y alfa-klotho, el correceptor de FGF-23 para estimular la proliferación de células osteoblásticas e inhibir la mineralización [47,78]. Por lo tanto, un estudio en pacientes adultos en diálisis encontró que los pacientes con alto recambio óseo tenían niveles séricos más altos de FGF-23 en comparación con los pacientes con bajo recambio óseo. Asimismo, los pacientes con FGF-23 alto tenían una mineralización normal, mientras que la mineralización retrasada se correlacionó negativamente con los niveles de FGF-3. Usando el análisis de regresión, FGF-23 fue el único predictor independiente para el tiempo de retraso de la mineralización [60]. De manera similar, en pacientes pediátricos con osteodistrofia renal de alto recambio óseo, se ha demostrado una asociación entre los niveles séricos altos de FGF-23 y una mejor mineralización, aunque no se observó una correlación entre FGF-23 y las tasas de formación ósea. [80]. Además, los estudios que examinan la expresión de proteínas en el tejido óseo de pacientes con ERC en estadio 2 a estadio 5 en diálisis e individuos sanos han demostrado que a medida que disminuye el calcio sérico, la fosfatasa alcalina sérica, el FGF-23, la PTH y la osteoprotegerina aumentan con la progresión de la ERC [47]. Estas alteraciones ocurrieron mientras había un aumento en la resorción ósea, disminución de la formación ósea y deterioro en la mineralización ósea. De interés, la expresión de la esclerostina y del receptor de PTH-1 en el hueso fue mayor en las primeras etapas de la ERC, mientras que el FGF-23 se elevó en las últimas etapas. La expresión de FGF-23 se observó principalmente en osteocitos tempranos, mientras que la esclerostina, que se considera un marcador de osteocitos maduros, se expresó en células profundamente incrustadas en la matriz de mineralización. Estas proteínas no se co-localizaron en las mismas células. En otros estudios, el recambio óseo alto se asoció con FGF alto-23, mientras que el recambio óseo bajo se observó con FGF más bajo-23 [81]. Así, el FGF-23 parece jugar un papel directo en el metabolismo óseo y puede ser un predictor de la mineralización ósea en pacientes con ERC en diálisis y un marcador para predecir alteraciones en el metabolismo óseo.

Los estudios han demostrado una relación entre PTH y FGF-23 en el hueso. En células UMR106 similares a osteoblastos, la PTH aumenta los niveles de ARNm de FGF-23 e inhibe el mensajero de ARNm de esclerostina, que es un inhibidor de la vía Wnt/beta-catenina. Estos estudios asocian directamente los efectos de PTH y FGF-23 probablemente a través de la estimulación de la vía Wnt. Los niveles de esclerostina varían con la función renal. Por lo tanto, la expresión de esclerostina en el ratón Jack, un modelo de enfermedad renal progresiva, ocurre en las primeras etapas de la ERC, incluso antes de que aumenten la PTH y el FGF-23 [57], lo que sugiere que la esclerostina puede desempeñar un papel temprano en el desarrollo de la ERC. osteodistrofia renal. Por el contrario, la esclerostina se ha asociado con enfermedad ósea adinámica y calcificación vascular [82]. Se ha observado un aumento de la esclerostina en la ERC temprana, pero los mecanismos no están claros. Se ha sugerido que puede relacionarse con la exposición parcial a la calcitonina, alteraciones del metabolismo del fosfato y fuentes extraesqueléticas [55,83].

Los niveles séricos de esclerostina y PTH se correlacionan negativamente en pacientes con ERC en estadio 5D [57]. Además, en el análisis ajustado y no ajustado, la esclerostina se correlacionó negativamente con el recambio óseo, el número de osteoblastos y la función, y fue superior a la PTH para la predicción positiva de recambio óseo y número de osteoblastos elevados. Por otro lado, la PTH fue superior a la esclerostina en la predicción negativa de un bajo recambio óseo [53]. Estos hallazgos concuerdan con estudios en ratones que muestran que la PTH inhibe directamente la transcripción de esclerostina in vivo [84,85], lo que sugiere que la esclerostina puede ser útil como marcador de un alto recambio óseo. Esta correlación negativa está de acuerdo con la función reguladora negativa de la esclerostina en la transducción intracelular de la señal de PTH descrita in vitro e in vivo [84]. Además, los estudios en pacientes con osteodistrofia renal sometidos a biopsia ósea han mostrado una correlación inversa entre la esclerostina y los niveles de PTH, así como una asociación negativa con el recambio óseo [47,57]. El análisis de las curvas del operador del receptor mostró que la PTH y el FGF-23 fueron capaces de predecir un alto recambio óseo, mientras que la esclerostina fue un buen predictor de un recambio óseo bajo. La expresión de esclerostina en el hueso fue mayor en las primeras etapas de la ERC y ha mostrado una asociación con una menor tasa de formación ósea y un mayor defecto de mineralización. Estos hallazgos favorecen la noción de que la esclerostina puede desempeñar un papel en el desarrollo de la enfermedad ósea adinámica en la ERC y, por lo tanto, en las fracturas [86].

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Aunque la elevación de la PTH es un hallazgo temprano en la ERC, se ha descrito cada vez más un recambio óseo bajo en pacientes con ERC [31,32]. Los mecanismos detrás de estos hallazgos incongruentes son complejos e incluyen mala adaptación a los mecanismos fisiopatológicos descritos anteriormente, señalización de PTH inapropiada e hiporreactividad del receptor de PTH, señalización de Wnt/B-catenina reprimida [55] y elevación de la esclerostina en la ERC temprana [47]. Otros factores pueden incluir el uso de medicación para prevenir o controlar el hiperparatiroidismo secundario, la modificación oxidativa de la PTH [87], los determinantes nutricionales, la edad y las enfermedades subyacentes. Otro factor que se ha asociado con eventos tempranos en la patogenia de la osteodistrofia renal es el sulfato de indoxil. Este compuesto aumenta en la ERC temprana, incluso antes del FGF-23, y se ha asociado con la resistencia a la PTH [48].

En resumen, los mecanismos responsables del desarrollo de la osteodistrofia renal son complejos y múltiples. Con base en la secuencia de eventos fisiopatológicos que ocurren durante el desarrollo de CKD-MBD, se espera que el alto recambio óseo sea la alteración histológica más frecuente observada en la ERC temprana, ya que la PTH comienza a aumentar cuando la TFG cae por debajo de 60 ml/min/1,73 m2. 10,67,88,89]. Aunque algunos estudios han confirmado esta noción [90], otros han mostrado una alta prevalencia de enfermedad ósea adinámica en las primeras etapas de la ERC e incluso un cambio de patrón a medida que la ERC progresa. Así, parece que una sola máquina no se ajusta a todos los fenotipos descritos en los diferentes estadios de la ERC y que otros factores asociados a la enfermedad ósea también pueden ser determinantes del aumento de la fragilidad ósea y la fractura en pacientes con ERC. La interpretación de estos hallazgos en conjunto es difícil ya que existe una gran variabilidad en las poblaciones estudiadas, incluida la edad, el origen étnico, el origen geográfico y social, entre otros. Al evaluar las causas de la fragilidad ósea y la fractura en la ERC, la osteoporosis se ha descrito cada vez más en pacientes con ERC y se considera que juega un papel importante en la fractura ósea, particularmente dado el hecho de que una alta proporción de pacientes con enfermedad ósea por ERC también tienen la habitual factores de riesgo para la osteoporosis [91].

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Ezequiel Bellorin-Font 1, Eudocia Rojas 2 y Kevin J. Martin 1

1 División de Nefrología e Hipertensión, Universidad de Saint Louis, Saint Louis, MO 63103, EE. UU.

2 División de Nefrología y Trasplante Renal, Hospital Universitario de Caracas, Caracas 1053, Venezuela