Nefritis tubulointersticial aguda en la enfermedad de Rosai-Dorfman que simula una enfermedad relacionada con IgG4-

Abstracto

La enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes (RDD) es una histiocitosis de células no de Langerhans caracterizada por la acumulación de histiocitos en el interior de los ganglios linfáticos o extraganglionar. Se discute la asociación entre RDD y enfermedad relacionada con IgG4- (IgG4-RD). En este documento informamos un caso de RDD que se manifiesta como nefritis tubulointersticial aguda que simula IgG4-RD. La primera biopsia renal mostró nefritis tubulointersticial grave con infiltración de histiocitos S100-positivos y células plasmáticas IgG4-positivas; la fibrosis estoriforme y la flebitis obliterante no fueron confirmadas. Después de la terapia con prednisolona, ​​las células IgG4-positivas y los histiocitos S100-positivos disminuyeron, pero la relación IgG4/IgG aumentó a pesar de la mejoría clínica. Estos hallazgos indicaron RDD extraganglionar en el riñón que se presentó como nefritis tubulointersticial.

Palabras clave

Enfermedad de Rosai-Dorfman, enfermedad relacionada con IgG4-, nefritis tubulointersticial.

Introducción

La enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes (RDD), también conocida como histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva, es una histiocitosis de células no Langerhans rara caracterizada por la acumulación de histiocitos activados dentro de los tejidos afectados. Para el diagnóstico se requiere la confirmación histológica de la emperipolesis, es decir, la absorción de leucocitos intactos en el citoplasma de los histiocitos. El inmunofenotipo de estos grandes histiocitos RDD es S100- y CD68-positivo y CD1 a-negativo (1). La RDD se presenta clínicamente como linfadenopatía con o sin fiebre intermitente, sudoración nocturna y pérdida de peso. La afectación extraganglionar se informa en el 43 % de los casos de RDD, y las manifestaciones renales de RDD se informan en solo el 4 % de los casos extraganglionares (1, 2). La mayoría de los casos de compromiso renal se presentan con masa hiliar renal, mientras que las lesiones del parénquima renal sin masa tumoral son raras (1).

La enfermedad relacionada con IgG4-(IgG4-RD) es una afección fibroinflamatoria caracterizada por lesiones tumefactas, un denso infiltrado linfoplasmocitario rico en células IgG4-positivas, fibrosis estoriforme y, a menudo, concentraciones séricas elevadas de IgG4 . La nefritis tubulointersticial con infiltración de células plasmáticas IgG4-positivas dominantes y fibrosis es el hallazgo histológico más común en la afectación renal de IgG4-RD (3). Recientemente, varios estudios informaron un aumento en el recuento de células plasmáticas positivas para IgG4- y proporciones elevadas de IgG4/IgG en órganos distintos del riñón que se ven afectados por RDD, como el páncreas, los ganglios linfáticos, la piel y las mamas (4, 5).

Presentamos un caso de nefritis tubulointersticial aguda en la enfermedad de Rosai-Dorfman con infiltración de células plasmáticas IgG4- positivas.

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Reporte de un caso

Varón de {{0}}años con adenopatías y disfunción renal progresiva remitido a nuestro hospital. El paciente tenía antecedentes de hipertensión arterial y reemplazo valvular aórtico por insuficiencia aórtica grave. En la presentación, los ganglios linfáticos submentonianos y axilares derechos bilaterales eran palpables, sin otros síntomas significativos, como fiebre, sudoración nocturna o fatiga. El nivel de creatinina sérica se elevó desde un valor inicial de 0,88 mg/dL a 1,80 mg/dL. En el momento de la remisión, la IgG sérica estaba elevada a 3931 mg/dL; específicamente, IgG4 se elevó a 883 mg/dL e IgE a 648 mg/dL, mientras que los niveles de IgA e IgM estaban dentro del rango normal. No se encontró inmunoglobulina monoclonal. El complemento C3 y C4 se redujeron a 35 mg/dL y 2 mg/dL, respectivamente. La excreción urinaria de proteínas fue de 0,41 g/gCr, mientras que la beta 2-microglobulina urinaria se elevó notablemente a 13.029 ug/ml. La tomografía computarizada reveló agrandamiento de los ganglios linfáticos cervicales, supraclaviculares, axilares, mediastínicos, paraaórticos e inguinales. Los riñones bilaterales estaban difusamente hinchados con bordes irregulares.

Una biopsia de ganglio linfático reveló expansión sinusal de grandes células histiocíticas con núcleos normocrómicos y citoplasma pálido, así como algo de emperipolesis, todas las cuales son características típicas de RDD. En el fondo destacaba la infiltración de células plasmáticas, observándose también neutrófilos y eosinofilia sin fibrosis estoriforme (fig. 1A, B). La inmunotinción reveló que los histiocitos sinusales eran S100- y CD68-positivos y CD1a-negativos (Fig. 1C, D). La relación IgG4/IgG fue del 42,1 por ciento (Fig. 1E, F). Con base en estos hallazgos, diagnosticamos RDD ganglionar.

Figura 1. Hallazgos de biopsia de ganglio linfático. La tinción con hematoxilina y eosina muestra la expansión sinusal de células histiocíticas grandes con núcleos normocrómicos y citoplasma pálido con infiltración difusa de células plasmáticas alrededor del folículo linfático. (B) El citoplasma de un histiocitos grande contiene linfocitos pequeños; este fenómeno se conoce como emperipolesis (flechas) (A, aumento original, ×200; B, aumento original, ×400). La inmunotinción de la célula que muestra emperipolesis revela que es (C) S- 100-positiva (flecha que apunta a emperipolesis) y (D) CD1a-negativa. (C, ampliación original, ×200; D, ampliación original, ×400). Se puede observar proliferación de células plasmáticas IgG-positivas (E) e IgG4-positivas (F). La proporción de células plasmáticas IgG4/IgG-positivas es del 41,7 por ciento, pero la fibrosis estoriforme y la vasculitis, que son típicas de IgG4-RD, no son evidentes.

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La biopsia renal reveló un infiltrado intersticial severo difuso de linfocitos, histiocitos y células plasmáticas con pocos túbulos residuales (fig. 2A). Los glomérulos casi no mostraron anormalidades. La fibrosis intersticial era escasa. La fibrosis estoriforme y la flebitis obliterante, las características patológicas típicas de IgG4-RD, no se confirmaron (Fig. 2B). La tinción de inmunofluorescencia no mostró deposición significativa. El análisis inmunohistoquímico reveló la infiltración de histiocitos que eran S100- y CD68-positivos y CD1anegativos sin emperipolesis (Fig. 2C). La proporción de células positivas para IgG4-/IgG fue del 38 por ciento, y el número de células positivas para IgG4- fue de 91 células/campo de alta potencia (HPF) (Fig. 2D, E).

Figura 2. Hallazgos de la biopsia renal. (AE) Hallazgos de la biopsia renal inicial. (A) La tinción con hematoxilina y eosina (H&E) muestra una infiltración intersticial grave difusa de células inflamatorias y solo se pueden reconocer unos pocos túbulos residuales (aumento original, ×100). (B) La tinción con ácido peryódico-metenamina plata (PAM) muestra fibrosis trivial pero no fibrosis estoriforme ni flebitis obliterante (aumento original, ×100). (C) El análisis inmunohistoquímico muestra infiltración de histiocitos positivos para S100- (aumento original, ×100; inserto, aumento original, ×400). (D, E) El análisis inmunohistoquímico muestra la proliferación de (D) células plasmáticas positivas para IgG y (E) células plasmáticas positivas para IgG4-. La relación IgG/IgG4 es del 31,7 % y el número de células plasmáticas positivas para IgG4-es 91/HPF (aumento original, ×100; I, aumento original, ×100). (FJ) Una biopsia repetida después de la terapia con prednisolona oral. (F) La tinción H&E muestra una disminución de las células inflamatorias, pero permanece la invasión focal irregular de linfocitos y células plasmáticas (aumento original, ×100). (G) muestra que la fibrosis se ha expandido, pero no se observa fibrosis estoriforme ni flebitis obliterante (aumento original, ×100). El análisis inmunohistoquímico revela la desaparición de (H) S100-positivo y una disminución de (I) IgG-positivo y (J) IgG4-células plasmáticas positivas. La relación IgG/IgG4 es del 41,4 % y el número de células plasmáticas positivas para IgG4-es 15/HPF. Inesperadamente, la relación IgG/IgG4 fue mayor en la biopsia repetida que en la biopsia inicial (aumento original, ×100; O).

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El curso clínico del paciente se muestra en la figura 3. Debido a que el paciente se volvió oligúrico y su nivel de creatinina sérica aumentó a 2,48 mg/dl, se administraron 40 mg (0,7 mg/kg) de prednisolona para tratar la nefritis tubulointersticial. Después de que se redujo la prednisolona oral a 15 mg, su nivel de creatinina sérica mejoró a 1,34 mg/dL; sus complementos séricos C3 y C4 mejoraron a 85 y 27, respectivamente, mientras que su nivel de beta 2-microglobulina en orina disminuyó a 419 ug/ml, y su linfadenopatía desapareció.

Figura 3. Evolución clínica. El curso clínico del paciente. Después de la administración de prednisolona oral, los niveles de creatinina sérica y beta 2-microglobulina en orina disminuyeron gradualmente. PSL: prednisolona, ​​b2MG: b2-microglobulina

Se realizó una nueva biopsia de riñón cuatro meses después de que se inició PSL. En comparación con la biopsia inicial, la biopsia repetida mostró una infiltración disminuida de células inflamatorias, pero permaneció la invasión focal parcheada de linfocitos y células plasmáticas (Fig. 2F) y la fibrosis intersticial se había expandido (Fig. 2G). No hubo emperipolesis y solo unas pocas células S100-positivas (Fig. 2H). Aunque el número de células IgG4-positivas disminuyó drásticamente a 8 células/HPF, la relación IgG4/IgG aumentó al 41,4 por ciento (Fig. 2I, J). Según los hallazgos de la segunda biopsia renal, determinamos que la nefritis tubulointersticial era una manifestación de RDD extraganglionar, no de enfermedades renales relacionadas con IgG4-(RKD).

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Discusión

En este documento se presenta un caso de nefritis tubulointersticial en RDD simulando IgG4-RD. Aunque varios informes anteriores han discutido la posibilidad de que RDD e IgG4-RD estén relacionados, hasta donde sabemos, este es el primer informe que analiza una posible asociación entre RDD e IgG4-RD en el riñón. Una clasificación revisada de histiocitosis de 2016 recomienda evaluar la infiltración de células plasmáticas positivas para IgG4-en todos los pacientes con RDD y clasificarlos según la presencia o ausencia del síndrome IgG4 (6). Los criterios de clasificación del American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatology de 2019 para IgG4-RD, por el contrario, recomiendan que se excluya la histiocitosis (7). Por lo tanto, la asociación entre RDD e IgG4-RD sigue siendo controvertida.

La nefritis tubulointersticial es el hallazgo histológico más común en los casos con afectación renal de IgG4-RD y, por el contrario, es rara en el riñón RDD, que típicamente se presenta como una masa renal. El trastorno del parénquima renal en RDD es bastante raro. Se han informado algunos casos de lesión renal aguda grave, pero en la mayoría de estos casos no se pudo realizar una biopsia renal debido al deterioro del estado del paciente (8, 9). Ha habido solo dos casos de RDD comprobados por biopsia que se manifiestan como nefritis tubulointersticial hasta la fecha (10, 11). El primer caso de RDD que se manifestó como nefritis tubulointersticial tenía histiocitos S100-positivos y CD1anegativos sin emperipolesis. En este caso no se examinó la infiltración de células plasmáticas positivas para IgG4-en el riñón y requirió etopósido para la remisión completa (10). El segundo caso de RDD que se manifiesta como nefritis tubulointersticial se identificó como nefritis tubulointersticial inducida por IgG-RD, pero no se examinó la positividad de S100 (11). Ese caso respondió adecuadamente a la terapia con esteroides, al igual que nuestro caso. Vale la pena señalar esto porque, si bien la RDD que no involucra al riñón generalmente tiene un curso clínico benigno, el pronóstico de la RDD renal se considera malo.

Nuestros hallazgos sugieren que RDD con un fenotipo similar al de IgG4-RD puede responder bien a la terapia con esteroides. En otras palabras, algunos casos que actualmente se diagnostican como IgG 4-RKD con linfadenopatía pueden ser RDD con nefritis tubulointersticial. En supuestos casos de IgG4-RD con adenopatías cervicales masivas, síntomas generales, como fiebre o fatiga, y otras manifestaciones clínicas atípicas, recomendamos una biopsia de ganglio con un examen de emperipolesis y S100- células positivas para descartar la posibilidad de RDD con nefritis tubulointersticial (12).

En nuestro caso, una biopsia de ganglio reveló emperipolesis de algunas células S100-positivas, que es uno de los criterios de exclusión para IgG4-RD (7); este hallazgo nos permitió diagnosticar RDD nodal. Aparte de eso, sin embargo, nuestro caso tenía un fenotipo similar al de IgG4-RD, que incluía niveles elevados de IgG, IgG4 e IgE, así como hipocomplementemia. Una biopsia renal en nuestro caso indicó una relación IgG4/IgG de 38,4 por ciento y un recuento de células plasmáticas positivas para IgG4- de 91/HPF. Estos hallazgos por sí solos no fueron suficientes para permitirnos distinguir RDD de IgG4-RD con compromiso renal. Sin embargo, los histiocitos S100-positivos en la biopsia renal sugirieron la infiltración de RDD en las lesiones del parénquima renal. Aunque nuestra biopsia renal no mostró emperipolesis, a veces se encuentra escasa emperipolesis en el RDD extraganglionar (2). Por el contrario, se ha observado emperipolesis en lesiones tumorales de RDD extraganglionar que afectan al riñón (13). Por lo tanto, aunque el diagnóstico de RDD extraganglionar sin formación de tumor puede ser un desafío, a veces se puede simplificar mediante el examen de histocitos S100-positivos en las lesiones extraganglionares.

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La segunda biopsia después de la terapia con prednisolona mostró una relación IgG4/IgG elevada y un número reducido de histiocitos S100-positivos y células IgG4-positivas. Arai et al. informaron que las biopsias repetidas en IgG4-RKD tienden a mostrar un número reducido de células IgG4-positivas y una proporción reducida de IgG4/IgG (14), lo que sugiere que nuestro caso no era uno típico de IgG{{ 7}}RD, aunque disminuyó el número de células positivas para IgG. Además, la fibrosis estoriforme, que es un rasgo característico de IgG4-RD, observado en aproximadamente la mitad de los pacientes, no se observó en nuestro caso, incluso en la biopsia repetida (15). Informes anteriores sobre RDD extraganglionar en otros sitios, como el sistema nervioso y el páncreas, no incluyen ejemplos de pacientes que simulan IgG4-RD que presentan fibrosis estoriforme o flebitis obliterante (16). Con base en todos nuestros hallazgos clínicos y patológicos, diagnosticamos la nefritis tubulointersticial de este paciente como una manifestación de RDD extraganglionar en lugar de IgG4-RKD.

Clásicamente, el RDD se ha considerado un proceso reactivo que ocurre en relación con ciertas enfermedades inflamatorias. Sin embargo, más recientemente, la secuenciación de ADN de última generación ha revelado mutaciones puntuales, como las mutaciones KRAS y MAP2K1, en el 33 % de los casos de RDD (17). Estos estudios han indicado que RDD tiene clonalidad e implica la activación de la vía MAPK. Recientemente, se detectó el autoanticuerpo contra laminina 511-E8 ​​en pacientes con pancreatitis autoinmune (PAI), lo que sugiere que la IgG4-RD es una enfermedad autoinmune (18). RDD es una entidad completamente diferente de IgG4-RD, aunque algunos casos de RDD imitan las características clínicas y patológicas de IgG4-RD. En la actualidad, se cree que el fenotipo patológico de IgG4-RD está causado por células T auxiliares 2 (Th2) y T reguladoras (Treg) (19). Zhang et al. informaron que los recuentos de células Treg fueron significativamente más altos en los tejidos RDD extraganglionares que en los ganglios linfáticos reactivos (20). Especulamos que la regulación positiva de IL-6 e IL-4 de las células Treg en RDD conduce al fenotipo de RDD que imita a IgG4-RD. Además, como en nuestro caso se observó hipocomplementemia y elevación de IgE, proponemos que se inducen no solo en la nefritis tubulointersticial causada por IgG4-RD sino también en la causada por DRD y que surgen por el mismo mecanismo en ambas condiciones.

En conclusión, encontramos un caso de nefritis tubulointersticial en RDD simulando IgG4-RD. Especulamos que la RDD extraganglionar puede presentarse como nefritis tubulointersticial y que puede haber un subconjunto de RDD renal que imita a IgG4-RD, ya que hay subconjuntos de RDD extraganglionar que imitan a IgG4-RD en otros órganos.

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Satoshi Kurahashi 1, Naohiro Toda 1, Masaaki Fujita 2, Katsuya Tanigaki 1, Jun Takeoka 1, Hisako Hirashima 1, Eri Muso 1, Katsuhiro Io 3, Takaki Sakurai 4 y Toshiyuki Komiya 1

１Departamento de Nefrología, Kansai Electric Power Hospital, Japón,

２Departamento de Reumatología, Kansai Electric Power Hospital, Japón,

３Departamento de Hematología, Kansai Electric Power Hospital, Japón,

４Departamento de patología diagnóstica, Kansai Electric Power Hospital, Japón