Primera parte Factor de crecimiento de fibroblastos 23 y osteoporosis: Evidencia desde el banco hasta la cama
Jul 18, 2023
Abstracto
La osteoporosis es una enfermedad debilitante crónica causada por procesos de remodelación ósea desequilibrados que deterioran la integridad estructural del hueso. Durante los últimos diez años, la asociación entre el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) y la osteoporosis se ha estudiado tanto en investigaciones preclínicas como clínicas. FGF23 es un factor endocrino derivado del hueso que regula la homeostasis mineral a través de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR)/complejo Klotho. Estos receptores se expresan en el riñón y la glándula paratiroides. Los estudios preclínicos han apoyado el vínculo entre las acciones locales de FGF23 en los procesos de remodelación ósea. Además, la evidencia clínica con respecto a los efectos de FGF23 sobre la masa ósea y las fracturas por fragilidad sugiere posibles aplicaciones de diagnóstico y pronóstico de FGF23 en contextos clínicos, particularmente en ancianos y pacientes con enfermedad renal crónica. Sin embargo, existen hallazgos inconsistentes y hay áreas de incertidumbre que requieren exploración. Esta revisión resume y analiza exhaustivamente los informes preclínicos y clínicos sobre las funciones de FGF23 en la osteoporosis, con énfasis en la acción local, en contraposición a la acción sistémica, de FGF23 en el hueso. También se sugieren las brechas actuales en el conocimiento y las futuras direcciones de investigación para alentar una mayor investigación rigurosa en este importante campo.
Palabras clave
FGF23; osteoblasto; osteoclasto; marcadores bioquímicos; remodelación ósea; osteoporosis
Haga clic aquí para saber qué es Cistanche
Introducción
La osteoporosis es una enfermedad debilitante crónica causada por un desequilibrio en los procesos de remodelación ósea que favorecen la reabsorción ósea sobre la formación ósea. La integridad estructural del hueso se mantiene a través de actividades intrincadas e interrelacionadas de los osteoblastos que forman hueso, los osteoclastos que reabsorben hueso, las condiciones fisicoquímicas que modulan la mineralización de la matriz local y la homeostasis mineral sistémica. Durante los últimos diez años, se ha estudiado la asociación entre el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) y la osteoporosis [1–4]. FGF23 es un factor endocrino derivado del hueso que regula la homeostasis del fosfato y la vitamina D a través de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR)/complejo Klotho. Estos receptores se expresan en el riñón y la glándula paratiroides [5-7]. El mecanismo mediado por FGF23-interactúa con los procesos clásicos de regulación de calcio/fosfato impulsados por la hormona paratiroidea (PTH) y el calcitriol (vitamina D activa). Además de los efectos sistémicos de FGF23, los estudios preclínicos han revelado conocimientos sobre el mecanismo de las acciones locales de FGF23 en los procesos de remodelación ósea [8,9]. Además, la evidencia acumulada de los estudios clínicos informó la asociación entre FGF23, la remodelación ósea y la fractura por fragilidad en los ancianos, con o sin disminución de la función renal. Estos avances recientes en los conocimientos sobre los efectos de FGF23 en la homeostasis mineral y la remodelación ósea sugieren posibles aplicaciones clínicas de FGF23 en el contexto clínico. Sin embargo, existen hallazgos inconsistentes y hay áreas de incertidumbre que requieren exploración. Por lo tanto, esta revisión resume exhaustivamente los informes preclínicos y clínicos de las funciones de FGF23 en la osteoporosis y la enfermedad renal crónica, enfermedad mineral y ósea (CKD-MBD), con énfasis en las acciones locales, en oposición a las acciones sistémicas, de FGF23 en el hueso. También se discute el uso potencial de FGF23 como biomarcador para la predicción de osteoporosis, CKD-MBD y fracturas por fragilidad. Finalmente, también se sugieren las brechas actuales en el conocimiento y las futuras direcciones de investigación para alentar una mayor investigación rigurosa en este importante campo.
Regulación de la expresión de FGF23
FGF23 es producido principalmente por osteoblastos y osteocitos [10-12]. En esos tipos de células, la expresión de FGF23 es estimulada por el calcitriol (a través de la vía de señalización del receptor de vitamina D [VDR]) y la hiperfosfatemia (a través de la detección de niveles de fosfato extracelulares mediados por el transportador de fosfato dependiente de sodio tipo III [PiT2]) [9, 13] y FGFR1c [14]. Hay dos posibles enlaces mecánicos de alto fosfato extracelular (Pi) que regulan la secreción de FGF23 a través de las acciones de FGFR1c y PiT2. Para el primer mecanismo hipotético, la estimulación dependiente de Pi de la vía ERK/MAPK a través de FGFR1c puede promover la expresión de GALANT3, evitando la escisión intacta de FGF23 (iFGF23) por O-glicosilación [14]. Sin embargo, los mecanismos de activación de FGFR1c por fosfato extracelular siguen sin estar claros. Otro estudio propuso el mecanismo por el cual el fosfato extracelular alto actúa sobre los osteocitos/osteoblastos a través de los sensores PiT2, aumentando los niveles de iFGF23 en FAM20C (promoviendo la escisión de FGF23 por fosforilación en el sitio de escisión) y mecanismos independientes de GALANT3 [13]. Además, no hubo cambios significativos en la secreción de FGF23 dependiente de Pi cuando se inhibió la vía ERK/MAPK. Es posible concluir que el vínculo fisiológico entre la activación dependiente de Pi y la secreción de FGF23 depende principalmente de la acción de PiT2 a través de otras vías de señalización aguas abajo distintas de ERK/MAPK. Como se discutió, queda por explorar la comprensión mecánica de la regulación de FGF23 dependiente de Pi a través de la detección de PiT2.
suplemento de cistanche
Efectos de FGF23 sobre la homeostasis mineral
El FGF23 circulante actúa sobre el complejo FGFR/Klotho (particularmente aquellos que contienen los subtipos 1, 3 o 4 de FGFR) en las células tubulares proximales renales [6] y las células paratiroideas [7,15]. En el riñón, el aumento de los niveles de FGF23 provoca hipofosfatemia y disminución de los niveles de calcitriol. En los túbulos proximales, FGF23 reduce la reabsorción de fosfato al suprimir la expresión del cotransportador de fosfato dependiente de sodio tipo II a (NaPi-2a) [5,6,9]. El metabolismo de la vitamina D también está bajo una estricta regulación por parte del FGF23, que regula negativamente la 1 -hidroxilasa y aumenta la 24-hidroxilasa en las células tubulares proximales [5,6,9]. En consecuencia, la hipofosfatemia y la disminución de los niveles de calcitriol inhiben la secreción de FGF23 derivado del hueso como un control de retroalimentación negativa al disminuir el VDR y la señalización de fosfato extracelular en el hueso. En la glándula paratiroides, la regulación de la PTH es otra vía importante para la homeostasis mineral ósea. La supresión de PTH por FGF23 está mediada principalmente por un mecanismo dependiente de Klotho a través de la vía de señalización de MAPK/ERK [7,15] y un mecanismo independiente de Klotho a través de la vía de señalización de la calcineurina [16]. Aunque FGF23 inhibe significativamente la producción y secreción de PTH, los reguladores dominantes de los niveles de PTH permanecen en los niveles circulantes de calcio libre (ionizado) y calcitriol, que son monitoreados por el receptor sensible al calcio (CaSR) y el VDR en la glándula paratiroidea [17, 18]. Posteriormente, los niveles bajos de calcitriol y la hipocalcemia inducida por el aumento de los niveles de FGF23 estimulan indirectamente la síntesis y liberación de PTH en la paratiroides a través de VDR y CaSR, anulando la acción inhibidora de FGF23. Por lo tanto, la PTH elevada puede contrarrestar el efecto reductor del calcio de FGF23 al aumentar la reabsorción de calcio del hueso [5]. Las acciones fisiológicas de FGF23 sobre la homeostasis mineral se resumen en la Figura 1 y la Tabla de materiales complementarios S1.
Figura 1. Regulación de FGF23 y su interacción con el paradigma tradicional sobre la homeostasis mineral. FGF23 es producido principalmente por osteoblastos y osteocitos, que es estimulado por calcitriol a través de la vía de señalización VDR e hiperfosfatemia a través de la detección de niveles de fosfato extracelulares mediados por PiT2 (vía dominante) y FGFRlc. En las células tubulares proximales, la unión de FGF23 con el complejo theaKlotho/FGFR provoca hipofosfatemia al inhibir el NaPi-2a y disminuir los niveles de calcitriol al suprimir el proceso de activación de la vitamina D. La disminución del calcitriol también reduce la absorción de calcio y fosfato del tracto Gl. En las células paratiroideas, la secreción de PTH está controlada predominantemente por el calcio circulante a través de CaSR, que anula el efecto inhibidor de FGF23. El aumento de PTH induce la reabsorción de calcio del hueso y también causa hipofosfatemia al inhibir la actividad de NaPi-2. En consecuencia, la hipofosfatemia y la disminución de los niveles de calcitriol actuarán como control de retroalimentación negativa de la producción de FGF23 al disminuir la señalización de VDR, PiT2 y FGFRlc. Esta cifra se generó con la publicación con licencia de BioRender, Toronto, ON, Canadá (Número de acuerdo: VZ237SO181, 19 de noviembre de 2021). Abreviaturas: CaSR, receptor sensible al calcio; EP, ExtracelularaKlotho; ERK1/2, quinasas reguladas por señales extracelulares; FL, aKlotho de cuerpo entero; FGF23, factor de crecimiento de fibroblastos 23; FGFR, receptor del factor de crecimiento de fibroblastos; GALNT3, polipéptido N-acetilo.
Dado que la homeostasis mineral humana depende principalmente del riñón, la pérdida de la función renal en la ERC y la ESRD tiene un impacto significativo en la homeostasis mineral, que incluye hiperfosfatemia, hipocalcemia y calcitriol reducido. Posteriormente, los niveles de FGF23 aumentan de manera temprana y constante con la progresión de la función renal en las primeras etapas de la ERC como una compensación fisiológica para mantener el equilibrio normal de fósforo mediante el aumento de la excreción urinaria de fosfato junto con niveles de hormona paratiroidea aumentados indirectamente y la disminución de la absorción intestinal de fósforo y calcio a través de la disminución síntesis de calcitriol. En las últimas etapas, este mecanismo compensatorio puede volverse desadaptativo por la pérdida de las funciones renales, lo que resulta en un aumento progresivo del nivel de FGF23, niveles reducidos de calcitriol, hipocalcemia y consecuencias asociadas, como CKD-MBD por hiperparatiroidismo secundario. Los niveles excesivos de FGF23 en CKD/ESRD también contribuyen directamente a la remodelación y mineralización ósea. Los detalles de los efectos de FGF23 sobre la patogénesis de CKD-MBD se discutirán más adelante.
Cistanche en polvo
Efectos locales de FGF23 sobre osteoblastos y formación ósea
Estudios experimentales previos han demostrado que el FGF23 derivado del hueso afecta la remodelación ósea. En condiciones fisiológicas, un estudio in vitro de osteoblastos de ratón mostró que el aumento de la expresión de la proteína FGF23 se asoció con una actividad osteoblástica máxima y un aumento de los nódulos óseos de ALP. Durante el mismo período, también se observó un aumento de la expresión de OPN que podría relacionarse con un aumento de FGF23 [10]. Este estudio también mostró que el aumento de calcitriol provocó una regulación al alza de FGF23 y una inhibición de la mineralización de la matriz de forma dependiente de la dosis. Este resultado plantea la posibilidad de que FGF23 regule la mineralización ósea controlando la expresión de OPN. Estos hallazgos fueron consistentes con los resultados de otro estudio in vitro que mostró que el tratamiento de las MSC de ratón con una concentración fisiológica de FGF23 promovió la diferenciación y la actividad de los osteoblastos mediante la regulación al alza de OC, ALP y OPN de una manera dependiente de la dosis [12]. La inhibición de la vía FGF23-FGFRs-Klotho causó una formación reducida de nódulos osteoides, una expresión reducida de marcadores de osteoblastos y OPN. Este hallazgo respalda la existencia de un efecto auto-/paracrino de FGF23 a través del complejo FGFRs-Klotho.
De acuerdo con la evidencia preclínica reciente, los efectos auto/paracrinos de FGF23 sobre la mineralización ósea se han descubierto en Klotho y de una manera independiente del calcitriol [19]. La acción de FGF23 sobre FGFR3 regulaba indirectamente la mineralización ósea mediante la supresión de la fosfatasa alcalina no específica tisular (TNAP), mientras que la acción de calcitriol-VDR aumentaba directamente la transcripción de OPN en los osteoblastos. Este estudio reveló la visión mecánica de los impactos de FGF23 en la mineralización ósea a través de dos actores clave: pirofosfato (PPi) y fosfato inorgánico, pero no directamente a través de la transcripción de OPN. De acuerdo con evidencia bien establecida, PPi se sintetiza intracelularmente por ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 1 y 3 (ENPP1 y ENPP3) [20], luego se transporta a la matriz extracelular (ECM) a través de la proteína transmembrana ANK [21]. El PPi puede inhibir la formación de cristales de hidroxiapatita y depositarlos en el colágeno tipo I [22,23]. Por lo tanto, los niveles elevados de PPi en la MEC inhiben la mineralización ósea a través del mismo mecanismo que la actividad de la OPN [24]. En consecuencia, el PPi en la MEC es hidrolizado en fosfato inorgánico por la fosfatasa alcalina tisular no específica (TNAP) [25]. El fosfato inorgánico es un componente principal de los cristales de hidroxiapatita y un estimulador establecido de la secreción de OPN por un mecanismo desconocido [26]. En este estudio, la concentración suprafisiológica de FGF23 mostró un efecto inhibitorio sobre la actividad de TNAP a través de la vía FGFR3-ERK, lo que aumentó el PPi extracelular y disminuyó la concentración de fosfato inorgánico extracelular, lo que consecuentemente disminuyó la expresión de OPN independientemente del estado de Klotho. Además, FGF23 suprimió significativamente la actividad de ALP de osteoblastos diferenciados de ratones de tipo salvaje y Klotho de forma dependiente de la dosis. Sin embargo, la acción de FGF23 independiente de Klotho se encontró solo bajo la condición suprafisiológica (20 veces el nivel fisiológico de FGF23). El estudio mencionado anteriormente mostró que el tratamiento de MSC de ratones con concentraciones fisiológicas de FGF23 promovió la diferenciación y la actividad de los osteoblastos mediante la regulación positiva de OC y ALP de forma dependiente de la dosis, mientras que el modelo de eliminación de Klotho no alteró la expresión de biomarcadores osteoblásticos en el mismo experimento [12]. ]. Estos resultados contradictorios de los efectos de FGF23 sobre la diferenciación y la actividad de los osteoblastos podrían explicarse mediante las siguientes explicaciones. El aumento de la diferenciación y actividad de los osteoblastos a niveles fisiológicos de FGF23 puede ser una respuesta al cambio del equilibrio de remodelación hacia la formación de hueso como resultado de la disminución de la mineralización ósea. Otra posibilidad es que FGF23 tenga efectos bimodales en condiciones fisiológicas y suprafisiológicas. En circunstancias fisiológicas, FGF23 puede actuar a través del complejo FGFRs-Klotho para promover la diferenciación y la actividad de los osteoblastos, mientras que los niveles suprafisiológicos de FGF23 disminuyen la formación ósea al inhibir la mineralización ósea y las actividades de los osteoblastos en una vía independiente de Klotho. Estos resultados sugieren posibles funciones de FGF23 en la formación ósea, como se ilustra en la Figura 2 y se resumen en la Tabla de materiales complementarios S2.
Figura 2. Regulación de FGF23 y sus efectos autocrinos/paracrinos sobre la formación ósea. En condiciones suprafisiológicas, FGF23 actúa directamente sobre FGFR3 de manera independiente de Klotho, inhibiendo así la formación de hueso. El aumento de FGF23 suprime la actividad de osteoblastos diferenciados y la transcripción de TNAP, lo que posteriormente provoca la acumulación de PPi en la MEC e inhibe a los mineros de matriz. realización. En condiciones fisiológicas, las acciones de FGF23 sobre los receptores canónicos (FGFRs-Klothocomplex) también regulan a la baja TNAP, disminuyendo la mineralización de la matriz. Sin embargo, la regulación al alza de los marcadores osteoblásticos en estas condiciones puede ser causada por el cambio del equilibrio de remodelación hacia la formación de hueso o la acción directa de FGF23 a través de los receptores canónicos. El símbolo "?" y las líneas discontinuas indican cuestiones de controversia y mecanismos desconocidos, respectivamente. Esta cifra se generó con la publicación con licencia de BioRender, Toronto, ON, Canadá (Número de acuerdo: VC237SOKSX19 de noviembre de 2021). Abreviaturas: BALP, Fosfatasa alcalina ósea específica; FGF23, factor de crecimiento de fibroblastos 23; Pi, fosfato inorgánico; PPi, pirofosfato; Runx2, factor de transcripción relacionado con Runt 2; TNAP, Fosfatasa alcalina tisular no específica; OC, Osteocalcina.
Efectos locales de FGF23 sobre osteoclastos y resorción ósea
Dos estudios evaluaron la asociación entre FGF23 y osteoclastos [9,27]. Desde el primer estudio [9], la estimulación de la señalización de VDR mediante la adición de calcitriol a los medios de cultivo en el modelo de cocultivo de condrocitos/osteoblastos de ratón knock-out para VDR dio como resultado una disminución de FGF23 y una ausencia de expresión de RANKL sin ninguna alteración de otros marcadores de osteoblastos (OC , Runx2 y OPG). Por el contrario, el modelo de tipo salvaje en el mismo experimento dio como resultado una mayor expresión de RANKL y un aumento no significativo de FGF23. La expresión de FGF23 no se modificó ni en el cultivo de osteoblastos de tipo salvaje ni en el de VDR knock-out. Estos hallazgos sugieren que la señalización de VDR de condrocitos regula la expresión de FGF23, no la de osteoblastos VDR. Una disminución en la osteoclastogénesis debido a la falta de señalización de VDR, lo que resulta en una relación creciente entre el volumen óseo total y el hueso trabecular en este estudio, podría estar mediada por FGF23. Sin embargo, la hipótesis de que FGF23 puede ser un efector corriente abajo de la vía de señalización VDR de condrocitos que influye en la expresión de RANKL requiere confirmación adicional. El segundo estudio in vitro investigó directamente la asociación entre FGF23 y osteoclastos en cultivos de osteoclastos derivados de monocitos humanos tratados con FGF23 [27]. Este estudio mostró que los efectos fisiológicos bifásicos de FGF23 a través de FGFR inhibían las primeras etapas de la osteoclastogénesis en monocitos humanos, pero aumentaban marginalmente la resorción ósea mediada por osteoclastos. Sin embargo, el vínculo mecánico entre las acciones locales de FGF23 en la biología de los osteoclastos sigue sin estar claro. Estos resultados sugieren posibles funciones de FGF23 en la remodelación ósea al regular la osteoclastogénesis y la resorción ósea mediada por osteoclastos, como se ilustra en la Figura 3 y se resume en la Tabla de materiales complementarios S2. El vínculo mecánico entre el aumento de FGF23 y la remodelación ósea informado en estos estudios preclínicos condujo a investigaciones clínicas sobre la asociación entre FGF23 y la osteoporosis en pacientes de edad avanzada, con ERC o con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), que comúnmente tienen niveles elevados de FGF23. como se discute más adelante.
Figura 3. Regulación de FGF23 y sus efectos autocrinos/paracrinos sobre la resorción osteoclástica y ósea. Una disminución en la osteoclastogénesis al regular a la baja la expresión de RANKL puede estar mediada por FGF23 a través de un mecanismo desconocido. Los efectos fisiológicos bifásicos de FGF23 a través de FGFR en cultivos de osteoclastos derivados de monocitos humanos inhiben las primeras etapas de la osteoclastogénesis a partir de progenitores de osteoclastos, pero inhiben sustancialmente la resorción ósea mediada por osteoclastos. Sin embargo, la hipótesis de que FGF23 puede influir en la expresión de RANKL, la osteoclastogénesis y la resorción ósea mediada por osteoclastos requiere confirmación adicional. El símbolo "?" y las líneas discontinuas indican cuestiones de controversia y mecanismos desconocidos, respectivamente. Esta cifra se generó con la publicación con licencia de BioRender, Toronto, ON, Canadá (Número de acuerdo: NS237SOEQK, 19 de noviembre de 2021). Abreviaturas: FGF23, factor de crecimiento de fibroblastos 23; RANK, activador del receptor del factor nuclear-κB; RANKL, Ligando activador del receptor del factor nuclear-κB.
extracto de cistanche
Papel de FGF23 en la patogénesis de la osteoporosis posmenopáusica y relacionada con la edad
La osteoporosis es causada principalmente por un desequilibrio en el proceso de remodelación. En las primeras etapas de la osteoporosis posmenopáusica, una deficiencia de estrógeno induce un aumento en la expresión de RANKL, lo que da como resultado un aumento en el número y la actividad de los osteoclastos, así como la supresión simultánea de las funciones de los osteoblastos. Posteriormente, el aumento de la resorción ósea neta que superó la formación ósea provocó una pérdida rápida de masa ósea principalmente trabecular. Como se discutió anteriormente, FGF23 inhibe la mineralización ósea al suprimir TNAP y resulta en la acumulación de PPi en condiciones tanto fisiológicas como suprafisiológicas. Por lo tanto, el aumento de FGF23 podría acentuar la remodelación negativa neta al inhibir la formación de hueso. Aunque algunos estudios encontraron que la concentración fisiológica de FGF23 aumentada se asoció con una mayor diferenciación de osteoblastos y formación de nódulos óseos, es posible que estas no sean acciones directas de FGF23 sobre los osteoblastos, sino que podrían ser una respuesta compensatoria a la inhibición de la formación ósea. El efecto inhibidor auto/paracrino de FGF23 también se confirma en el estudio que indicó que los niveles excesivos de FGF23 disminuyen la actividad de ALP en osteoblastos diferenciados, mientras que la ausencia de señalización de FGF23 da como resultado un aumento de la actividad de ALP independiente de las células y autónomo de Klotho. Además, FGF23 puede regular el equilibrio de la remodelación ósea mediante la inhibición de las primeras etapas de la osteoclastogénesis a partir de progenitores de osteoclastos y la promoción de la resorción ósea mediada por osteoclastos.
En la segunda fase más larga (osteoporosis relacionada con la edad), el deterioro de la calidad ósea es la pérdida gradual de minerales de los huesos con el envejecimiento, que también está influenciada por otras condiciones relacionadas con la edad, como falta de condición o fragilidad, deficiencia de vitamina D y secundaria. hiperparatiroidismo. Un desequilibrio de la homeostasis mineral sistémica en los ancianos, en particular deterioro de la función renal, hiperfosfatemia y, además, condujo a un aumento en la secreción de FGF23, lo que resultó en una disminución progresiva de la mineralización ósea. Sin embargo, la fragilidad ósea y la fractura por fragilidad en la osteoporosis están influenciadas por múltiples factores de riesgo que incluyen características genéticas, el nivel de actividad física con carga, nutrición, tabaquismo, índice de masa corporal (IMC), enfermedades concurrentes y medicamentos. La evidencia clínica informada de una asociación independiente entre FGF23 y la fragilidad ósea en la osteoporosis posmenopáusica y relacionada con la edad se resume detalladamente a continuación.
Cápsulas de Cistanche
La asociación entre FGF23 y la fragilidad ósea en los ancianos
Como se discutió anteriormente, los informes preclínicos han demostrado el posible efecto de FGF23 en la patogénesis de la osteoporosis. Aunque el aumento de FGF23 mostró un efecto inhibitorio prometedor sobre la mineralización ósea en estudios preclínicos, no hubo suficientes pruebas clínicas de apoyo para establecer una relación causal sólida entre FGF23 y la DMO, que es un importante predictor de fragilidad ósea. La gran cohorte de hombres con osteoporosis reveló solo una asociación débil entre FGF23 y la densidad mineral ósea (DMO) que disminuyó al ajustar los posibles factores de confusión, como la edad, la altura, el peso y el tabaquismo [2]. Otro estudio en hombres con osteoporosis también mostró que la DMO del cuello femoral no cambió significativamente en diferentes cuartiles de FGF23 [28]. Por el contrario, los estudios en mujeres posmenopáusicas encontraron que FGF23 tenía una fuerte correlación negativa con la DMO [1] y una asociación significativa con la DMO femoral después de ajustar por PTH, 25(OH)D y leptina [4]. Además, otro estudio transversal en pacientes con osteoporosis, en los que la mayoría son mujeres, demostró una débil asociación independiente entre el FGF23 alto y la microarquitectura ósea trabecular fallecida, pero no el hueso cortical [3]. Sin embargo, esta evidencia fue insuficiente para probar que la elevación de FGF23 tuvo un efecto clínicamente significativo en la disminución de la DMO en las mujeres. La escasez de una asociación independiente entre el nivel de FGF23 y la osteoporosis relacionada con la edad sugiere que un efecto autocrino/paracrino de FGF23 no juega un papel significativo en la patogenia de la osteoporosis relacionada con la edad.
Referencias
1. Shen, J.; Fu, S.; Song, Y. Relación de los niveles séricos del factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23) con la masa ósea baja en mujeres posmenopáusicas. J. celular. Bioquímica 2017, 118, 4454–4459. [Referencia cruzada] [PubMed]
2. Marsell, R.; Mirza, MA; Mallmin, H.; Karlsson, M.; Mellström, D.; Orwoll, E.; Ohlsson, C.; Jonsson, KB; Ljunggren, O.; Larsson, TE Relación entre el factor de crecimiento de fibroblastos-23, el peso corporal y la densidad mineral ósea en hombres de edad avanzada. Osteoporos. En t. 2009, 20, 1167–1173. [Referencia cruzada] [PubMed]
3. Rupp, T.; Butscheidt, S.; Vettorazzi, E.; Oheim, R.; Barvencik, F.; Amling, M.; Rolvien, T. Los niveles altos de FGF23 están asociados con una microarquitectura ósea trabecular alterada en pacientes con osteoporosis. Osteoporos. En t. 2019, 30, 1655–1662. [Referencia cruzada]
4. Bilha, SC; Bilha, A.; Ungureanu, MC; Matei, A.; Florescu, A.; Preda, C.; Covic, A.; Branisteanu, D. FGF23 Más allá del riñón: un nuevo regulador de la masa ósea en la población general. horm. metab. Res. 2020, 52, 298–304. [Referencia cruzada] [PubMed]
5. Shimada, T.; Kakitani, M.; Yamazaki, Y.; Hasegawa, H.; Takeuchi, Y.; Fujita, T.; Fukumoto, S.; Tomizuka, K.; Yamashita, T. La ablación dirigida de Fgf23 demuestra un papel fisiológico esencial de FGF23 en el metabolismo del fosfato y la vitamina D. J. Clin. investigando 2004, 113, 561–568. [Referencia cruzada] [PubMed]
6. Takeshita, A.; Kawakami, K.; Furushima, K.; Miyajima, M.; Sakaguchi, K. Papel central del complejo tubular proximal del receptor Klotho/FGF en el metabolismo de fosfato y vitamina D regulado por FGF23-. ciencia Rep. 2018, 8, 6917. [Referencia cruzada]
7. Ben-Dov, IZ; Galitzer, H.; Lavi-Moshayoff, V.; Goetz, R.; Kuro-o, M.; Mohammadi, M.; Sirkis, R.; Naveh-Many, T.; Silver, J. La paratiroides es un órgano diana para FGF23 en ratas. J. Clin. investigando 2007, 117, 4003–4008. [Referencia cruzada]
8. Kawaguchi, H.; Manabe, N.; Miyaura, C.; Chikuda, H.; Nakamura, K.; Kuro-o, M. Deterioro independiente de la diferenciación de osteoblastos y osteoclastos en ratones klotho que exhiben osteopenia de bajo recambio. J. Clin. investigando 1999, 104, 229–237. [Referencia cruzada]
9. Masuyama, R.; Stockmans, I.; Torrekens, S.; Van Looveren, R.; Maes, C.; Carmeliet, P.; Bouillon, R.; Carmeliet, G. El receptor de vitamina D en los condrocitos promueve la osteoclastogénesis y regula la producción de FGF23 en los osteoblastos. J. Clin. investigando 2006, 116, 3150–3159. [Referencia cruzada]
10. Yoshiko, Y.; Wang, H.; Minamizaki, T.; Ijuín, C.; Yamamoto, R.; Suemune, S.; Kozai, K.; Tanne, K.; Aubin, JE; Maeda, N. Las células de tejido mineralizado son una fuente principal de FGF23. Hueso 2007, 40, 1565-1573. [Referencia cruzada]
11. Mirams, M.; Robinson, BG; Masón, RS; Nelson, AE El hueso como fuente de FGF23: ¿Regulación por fosfato? Hueso 2004, 35, 1192–1199. [Referencia cruzada] [PubMed]
12. Li, Y.; él, X.; Olauson, H.; Larsson, TE; Lindgren, U. FGF23 afecta la determinación del destino del linaje de las células madre mesenquimales. Calcif. Tejido interno. 2013, 93, 556–564. [Referencia cruzada] [PubMed]
13. Bon, N.; Frangi, G.; Fuente, S.; Guicheux, J.; Beck-Cormier, S.; Beck, L. La secreción de FGF23 dependiente de fosfato está modulada por PiT2/Slc20a2. mol. metab. 2018, 11, 197–204. [Referencia cruzada]
14. Takashi, Y.; Kosako, H.; Sawatsubashi, S.; Kinoshita, Y.; Ito, N.; Tsoumpra, MK; Nangaku, M.; Abe, M.; Matsuhisa, M.; Kato, S.; et al. La activación de receptores de FGF sin ligando por fosfato extracelular potencia la protección proteolítica de FGF23 por su O-glicosilación. proc. nacional Academia ciencia EE. UU. 2019, 116, 11418–11427. [Referencia cruzada] [PubMed]
15. Krajisnik, T.; Björklund, P.; Marsell, R.; Ljunggren, O.; Akerstrom, G.; Jonsson, KB; Westin, G.; Larsson, TE El factor de crecimiento de fibroblastos-23 regula la hormona paratiroidea y la expresión de 1alfa-hidroxilasa en células paratiroideas bovinas cultivadas. J. Endocrinol. 2007, 195, 125–131. [Referencia cruzada] [PubMed]
16. Olauson, H.; Lindberg, K.; Amín, R.; Sato, T.; Jia, T.; Goetz, R.; Mohammadi, M.; Anderson, G.; Lanske, B.; Larsson, TE La eliminación específica de paratiroides de Klotho revela una nueva vía de señalización de FGF23 dependiente de calcineurina que regula la secreción de PTH. PLoS Genet. 2013, 9, e1003975. [Referencia cruzada] [PubMed]
17. Kantham, L.; Quinn, SJ; Egbuna, OI; Baxi, K.; Mantequillas, R.; Pang, JL; Pollak, MR; Goltzman, D.; Brown, EM El receptor sensible al calcio (CaSR) defiende contra la hipercalcemia independientemente de su regulación de la secreción de hormona paratiroidea. Soy. J. Physiol. Endocrinol. metab. 2009, 297, E915–E923. [Referencia cruzada]
18. Ferre, S.; Hoenderop, JGJ; Bindels, RJM Mecanismos de detección implicados en la homeostasis de Ca2 plus y Mg2 plus. Riñón Int. 2012, 82, 1157–1166. [Referencia cruzada]
19. Murali, SK; Roschger, P.; Zeitz, U.; Klaushofer, K.; Andrujova, O.; Erben, RG FGF23 regula la mineralización ósea de manera independiente de 1,25(OH)2D3 y Klotho. J. Mineral óseo. Res. 2016, 31, 129–142. [Referencia cruzada]
20. Mackenzie, NCW; Zhu, D.; Milne, EM; no puede Hof, R.; Martín, A.; Quarles, DL; Millán, JL; Farquharson, C.; MacRae, VE Desarrollo óseo alterado y un aumento en la expresión de FGF-23 en ratones Enpp1-/-. PLoS ONE 2012, 7, e32177. [Referencia cruzada]
21. Jo, AM; Johnson, MD; Kingsley, DM Papel del gen ank de ratón en el control de la calcificación tisular y la artritis. Ciencia 2000, 289, 265–270. [Referencia cruzada] [PubMed]
22. Russell, RG; Bisaz, S.; Donat, A.; Morgan, DB; Fleisch, H. Pirofosfato inorgánico en plasma en personas normales y pacientes con hipofosfatasia, osteogénesis imperfecta y otros trastornos óseos. J. Clin. investigando 1971, 50, 961–969. [Referencia cruzada] [PubMed]
23. Lieben, L.; Masuyama, R.; Torrekens, S.; Van Looveren, R.; Schrooten, J.; Baatsen, P.; Lafage-Proust, MH; Dresselaers, T.; Feng, JQ; Bonewald, LF; et al. La normocalcemia se mantiene en ratones en condiciones de malabsorción de calcio mediante la inhibición de la mineralización ósea inducida por la vitamina D. J. Clin. investigando 2012, 122, 1803–1815. [Referencia cruzada] [PubMed]
24. Yuan, P.; Jiang, Y.; Zhao, X.; Sato, T.; Densmore, M.; Schuler, C.; Erben, RG; McKee, MD; Lanske, B. El aumento de la osteopontina contribuye a la inhibición de la mineralización ósea en ratones con deficiencia de FGF23-. J. Minero de huesos. Res. Apagado. Mermelada. Soc. Mineral óseo. Res. 2014, 29, 693–704. [Referencia cruzada] [PubMed]
25. Murshed, M.; Harmey, D.; Millán, JL; McKee, MD; Karsenty, G. La coexpresión única en osteoblastos de genes ampliamente expresados explica la restricción espacial de la mineralización de la MEC en el hueso. Genes Dev. 2005, 19, 1093–1104. [Referencia cruzada] [PubMed]
26. Addison, WN; Azari, F.; Sorensen, ES; Kaartinen, MT; McKee, MD El pirofosfato inhibe la mineralización de cultivos de osteoblastos uniéndose a minerales, regulando al alza la osteopontina e inhibiendo la actividad de la fosfatasa alcalina. J. Biol. química 2007, 282, 15872–15883. [Referencia cruzada]
27. Allard, L.; Demoncheaux, N.; Machuca-Gayet, I.; Georgess, D.; Coury-Lucas, F.; Jurdic, P.; Bacchetta, J. Efectos bifásicos de la vitamina D y FGF23 en la biología de los osteoclastos humanos. Calcif. Tejido interno. 2015, 97, 69–79. [Referencia cruzada]
28. Carril, NE; Parimi, N.; Corr, M.; Yao, W.; Cauley, JA; Nielson, CM; Ix, JH; Kado, D.; Orwoll, E. Asociación del factor de crecimiento de fibroblastos séricos 23 (FGF23) y fracturas incidentes en hombres mayores: estudio de fracturas osteoporóticas en hombres (MrOS). J. Minero de huesos. Res. 2013, 28, 2325–2332. [Referencia cruzada]
Wachiranun Sirikul 1, Natthaphat Siri-Angkul 2,3,4, Nipon Chattipakorn 2,3,4 y Siriporn C. Chattipakorn 2,4,5,
1 Departamento de Medicina Comunitaria, Facultad de Medicina, Universidad de Chiang Mai, Chiang Mai 50200, Tailandia; wachiranun.sir@cmu.ac.th
2 Unidad de Neurofisiología, Centro de Investigación y Capacitación en Electrofisiología Cardíaca, Facultad de Medicina, Universidad de Chiang Mai, Chiang Mai 50200, Tailandia; natthaphat.s@cmu.ac.th (NS-A.); nipon.chat@cmu.ac.th (NC)
3 Unidad de Electrofisiología Cardíaca, Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad de Chiang Mai, Chiang Mai 50200, Tailandia
4 Centro de excelencia en investigación de electrofisiología cardíaca, Universidad de Chiang Mai, Chiang Mai 50200, Tailandia
5 Departamento de Biología Oral y Ciencias de Diagnóstico, Facultad de Odontología, Universidad de Chiang Mai, Chiang Mai 50200, Tailandia
