Primera parte El papel de la hemooxigenasa-1 como inmunomodulador en la enfermedad renal

Abstracto

La proteína hemo oxigenasa (HO)-1 se ha implicado en la regulación de múltiples procesos inmunológicos. Es bien sabido que la lesión renal se ve afectada por mecanismos inmunológicos y que varias formas de enfermedad renal pueden ser el resultado de una enfermedad autoinmune. El estudio actual describe en detalle el papel de HO-1 en la enfermedad renal y proporciona las observaciones más recientes del efecto de HO-1 en las vías y respuestas inmunitarias tanto en modelos animales de formas de enfermedades inmunomediadas como estudios de hospitalización.

Palabras clave

hemo oxigenasa; riñón; daño inmunológico.

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Introducción La hemooxigenasa (HO)-1 se ha relacionado con la regulación de procesos inmunológicos y fisiopatológicos, como la inflamación, la apoptosis y la citoprotección, principalmente a través de sus moléculas efectoras corriente abajo, monóxido de carbono, bilirrubina y biliverdina. La inflamación y las enfermedades autoinmunes son factores clave para la enfermedad renal. En el riñón, los capilares glomerulares pueden convertirse en objetivos de inflamación, lo que en última instancia conduce a una lesión tisular grave e irreversible. La participación de HO-1 en formas inmunomediadas de lesión renal se ha estudiado ampliamente. El estudio actual describe en detalle el papel potencial de HO-1, en diversas formas de lesión renal, como mediador de los mecanismos inmunológicos que impulsan la manifestación y progresión de la enfermedad.

Las diversas formas de daño renal generalmente ocurren debido a la lesión del glomérulo renal. Debido a su estructura y función altamente especializadas, se sabe que los glomérulos renales son particularmente vulnerables a las lesiones. Brevemente, el glomérulo (Figura 1) es una estructura tricelular rodeada por la cápsula glomerular (de Bowman). Las células endoteliales recubren el lado luminal de la membrana basal glomerular (GBM); las células epiteliales, también conocidas como podocitos, están ancladas en la superficie exterior del GBM; y las células mesangiales sostienen las asas capilares. Los glomérulos forman un lecho microvascular complejo, el penacho glomerular, que funciona como un filtro de plasma altamente selectivo mientras retiene moléculas y células de alto peso molecular en circulación (Figura 1).

Nefropatía por HO-1 e IgA

La nefropatía por IgA es una forma de glomerulonefritis crónica caracterizada por el depósito de inmunocomplejos IgA en los glomérulos. Es la forma de glomerulonefritis más frecuente en todo el mundo (1). La mayoría de los casos son idiopáticos, pero en los últimos años han aparecido formas secundarias de la enfermedad tras diversas infecciones (Haemophilus para in. influenza, citomegalovirus VIH)[2].

Los síntomas incluyen el inicio de hematuria macroscópica, generalmente uno o dos días después de un episodio infeccioso afebril, simulando así una glomerulonefritis infecciosa. El análisis de orina de pacientes con IgA ha detectado la presencia de glóbulos rojos deformados y, a veces, cilindros de glóbulos rojos. Proteinuria leve (<1 g/day) is also typical and may occur without hematuria, while serum creatinine levels are usually normal at diagnosis [3].

El mecanismo patogénico que causa la nefropatía por IgA sigue siendo desconocido, pero la evidencia acumulada ha llevado a la "hipótesis de los cuatro éxitos", comenzando con un patrón anormal de glicosilación de IgA (IgA1 deficiente en galactosa) que se manifiesta a través de niveles elevados de lgA1 pobremente O-galactosilada (gd -lgA1) en la circulación sanguínea, lo que provoca la producción de autoanticuerpos circulantes y, en consecuencia, la formación y el depósito de inmunocomplejos en el mesangio [4,5].

El diagnóstico de nefropatía IgA se confirma con biopsia renal y metodología de inmunofluorescencia, que revelan depósitos granulares de IgA y factor 3 del complemento (C3) localizados en el mesangio con focos de lesiones segmentarias proliferativas o necróticas. Sin embargo, los depósitos de mesangiallgA se consideran no específicos y pueden detectarse en muchos otros trastornos, como vasculitis relacionada con inmunoglobulina A, infección por VIH, psoriasis, cáncer de pulmón y varios otros trastornos del tejido conectivo. El examen de secciones de tejido renal obtenidas de pacientes con IgA, bajo un microscopio electrónico, mostró un aumento de la celularidad y un aumento de la matriz en el mesangio, la proliferación endocapilar de neutrófilos y depósitos subendoteliales. Finalmente, los niveles normales de factores del complemento se detectan con inmunoensayos, mientras que una concentración plasmática elevada de IgA a veces se puede detectar con electroforesis sérica (6).

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El óxido nítrico (NO) y los productos de proteína de oxidación avanzada (AOPP) son fuertes marcadores de estrés oxidativo, y sus concentraciones elevadas se han determinado en muestras de suero de pacientes con glomerulopatía IgA grave [7]. Nakamura et al. comparó a pacientes que padecían nefritis por IgA con controles sanos, lo que reveló que la exposición al estrés oxidativo en IgA tenía una importancia perjudicial para la progresión de la lesión renal [8]. Esto podría deberse a la subexpresión de superóxido dismutasa (SOD) y la consiguiente exacerbación de la lesión tisular debido a la supresión de la capacidad de eliminación de especies reactivas de oxígeno (ROS) (10). Además, los estudios han identificado un polimorfismo repetido de dinucleótido guanosina timina (GT) del promotor del gen HO-1 que da como resultado una mayor expresión de HO-1 cuando la longitud de GT es más corta (alelo S) en lugar de cuando es más largo (alelo L). Estos dos alelos diferentes pueden influir en el inicio y la progresión de muchas enfermedades renales diferentes [9], y varios estudios han demostrado una asociación directa entre repeticiones cortas (GT)n y una mayor tasa de inducción de HO-1, que promueve la progresión de la nefropatía por IgA [10].

Después de la hemólisis intravascular, se libera hemo libre, el sustrato natural de HO-1 y un poderoso activador de la cascada del complemento. Se ha informado que el hemo activa la vía alternativa del complemento [11] y, por lo tanto, puede estar implicado en la lesión renal mediada por el complemento [12]. El hemo libre influye en las respuestas inmunitarias innatas a través de la activación del receptor tipo Toll 4 y las vías dependientes de ROS, que a su vez, a través de vías de señalización complejas, promueven la expresión de citoquinas proinflamatorias. Además, los subproductos de la degradación del hemo (CO, biliverdina, bilirrubina) y HO-1 constituyen moléculas clave que aumentan la secreción de citoquinas antiinflamatorias, como IL-10 [13] (Figura 2). Por otro lado, muchas enzimas proinflamatorias, como la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), son hemoproteínas cuyas funciones pueden verse afectadas debido a la falta de hemo libre una vez que el hemo ha sido catalizado por HO-1 [14]. La hematuria micro y/o macroscópica es un síntoma típico de la nefropatía por IgA que sugiere una posible inducción de HO-1 en los glomérulos [15]. Un estudio anterior usó varias concentraciones de hemina para inducir la expresión glomerular de HO-1 in vitro e informó que cuando la concentración de hemina alcanzó un nivel crítico de 200 µM, la expresión de HO-1 comenzó a disminuir. Esto podría explicarse en parte por el hecho de que varias formas de enfermedad glomerular muestran niveles elevados de radicales libres (OH−), peróxido de hidrógeno (H2O2) y Fe activo.^{2 más}. Estos pueden aumentar aún más por la degradación del hemo de HO; por lo tanto, puede ser necesario un mecanismo de limitación de la expresión HO-1 [16].

El curso clínico de la NIgA es muy variable. En muchos casos, la enfermedad pasa desapercibida y no requiere tratamiento. Los parámetros más importantes que influyen en la progresión de la enfermedad incluyen el grado de proteinuria, la hipertensión incontrolable y las lesiones histopatológicas en las biopsias [17].

La evaluación del paciente generalmente se realiza con la "Herramienta de predicción de nefropatía por IgA" (IIgAN-PT) que utiliza parámetros como hallazgos histológicos, eGFR, grado de proteinuria, valor de la presión arterial, medicación antes de la biopsia y datos demográficos (sexo, edad, etnia ) para estimar el riesgo individual de cinco años de progresión renal hacia la enfermedad renal en etapa terminal (ESRD). Independientemente de los resultados de IIgAN-PT, todos los pacientes deben recibir tratamiento de soporte para hipertensión y proteinuria. La terapia de apoyo consiste en medicamentos que inhiben el axón renina-angiotensina, como los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) o los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) [18]. Éstos reducen la presión arterial tanto sistémica como intraglomerular (y, por lo tanto, la lesión glomerular debida a la hipertensión) y reducen el grado de proteinuria. Si la TFGe de un paciente es superior a 30 ml/min/1,73 m², la adición del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) a su terapia podría reducir aún más la proteinuria [19]. Finalmente, debido a los efectos de toxicidad, el uso de esteroides solo se recomienda en casos de rápidos descensos de la función renal y aumentos descontrolados de la proteinuria [20].

HO-1 y Nefropatía Membranosa (MN)

La MN es una enfermedad glomerular autoinmune y una de las principales causas de síndrome nefrótico en la población adulta. Los síntomas incluyen aparición insidiosa de edema, proteinuria prominente con sedimento urinario leve, función renal normal o deteriorada y presión arterial normal o elevada 21]. La remisión espontánea se puede ver en alrededor del 30 por ciento de los pacientes. En la mayoría de los casos (alrededor del 70 por ciento), la MN se informa como idiopática. En estos casos, los anticuerpos contra el receptor de fosfolipasa A2 de tipo M (PLA2R) que se encuentran en los podocitos se unen a ese locus específico y forman complejos inmunes in situ que activan el complejo de ataque a la membrana del complemento (MAC, C5b-9). Sin embargo, la MN también puede desarrollarse como MN secundaria debido a un factor etiológico específico. Las principales causas son los tumores sólidos (pulmón, colon, recto, riñón, mama, estómago), enfermedades autoinmunes e infecciones microbianas. De hecho, en áreas endémicas de infecciones, como la malaria o la esquistosomiasis, esta última constituirá la principal causa de MN [21].

El diagnóstico de MN también se basa en la biopsia renal. La microscopía óptica revela el engrosamiento difuso de la GBM como reacción a la formación subepitelial de inmunocomplejos. No se detecta hiperplasia celular ni células inflamatorias. La membrana basal glomerular se engrosa de manera homogénea pero crea gradualmente protuberancias en el espacio subepitelial que eventualmente abraza e integra los complejos inmunes en él. La inmunofluorescencia detecta depósitos granulares de IgG y C3 a lo largo de la membrana basal. brana, mientras que la microscopía electrónica descubre el borramiento difuso de los procesos del pie de los podocitos, así como depósitos densos en el área subepitelial (21). confirmado (22). La nefritis de Heymann (HN) se indujo mediante inyecciones de antígenos del borde en cepillo del túbulo proximal (HN activo) o sus anticuerpos correspondientes (HN pasivo) en ratas. El objetivo del autoantígeno en HNi es megalina, una proteína transmembrana ubicada en el borde en cepillo del túbulo proximal y en procesos del pie de podocitos en ratas (23). Los estudios de HN activa y pasiva demostraron que los depósitos subepiteliales se forman in situ contra un antígeno endógeno constitucional en lugar de a través de un complejo inmune circulante 24. El modelo HN ha permitido a los investigadores identificar el papel importante de la citotoxicidad mediada por el complemento en la lesión de los podocitos y la proteinuria en este modelo Los primeros estudios en HN mostraron la co-localización de C3 y C5b-9 en los depósitos inmunes. Además, se demostró que los podocitos que estaban presentes en la orina de ratas HN pasivas estaban recubiertos con C5b-9 [25]. La progresión de la HN se correlacionó con la excreción urinaria persistente de C5b-9, lo que indica una activación continua del complemento en la GBM.

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Las proteínas unidas a la membrana, conocidas como proteínas reguladoras del complemento (CRP), actúan para eliminar la activación del complemento y, por lo tanto, la formación y lisis de MAC. Un PCR bien conocido es el factor acelerador de la descomposición (DAF, CD55). El DAF acelera la descomposición de las convertasas C3 y C5 y, por lo tanto, restringe la formación de MAC [26]. En ratas, otras PCR son Crry y CD59 [26]. Los estudios de expresión de DAF en ratas han revelado una expresión constitutiva de DAF exclusivamente en podocitos [27]. Para estudiar el papel protector de la DAF en la lesión de los podocitos inducida por el complemento, un estudio anterior generó un modelo de rata transgénica de agotamiento de la DAF (Daf-/-) [28]. Los exámenes histológicos, clínicos y bioquímicos (niveles de creatinina, albuminuria, proporción de albúmina en orina a creatinina en orina) en ratas Daf plus / plus y Daf −/− no demostraron diferencias significativas antes de la administración del anticuerpo fijador del complemento anti-Fx1A. Después de la administración de anti-Fx1A, los niveles de proteinuria se elevaron significativamente en las ratas Daf-/-. La tinción de inmunofluorescencia en ratas que recibieron anti-Fx1A evidenció mayores depósitos de C3 en ratas Daf -/- que en ratas Daf plus / plus, lo que sugiere un papel protector de la DAF en la lesión inducida por el complemento de los podocitos [28]. Varios estudios han demostrado que HO-1 aumenta la DAF, lo que a su vez reduce la activación del complemento y la lesión mediada por el complemento [16]. En ese contexto, la inducción de HO-1 podría ser una herramienta útil como posible estrategia de tratamiento contra la glomerulonefritis mediada por complemento a través de sus efectos inmunomoduladores, incluida la inducción de DAF.

Para explorar las propiedades mencionadas anteriormente de HO-1, Wu et al. utilizaron un modelo animal experimental de MN inducida en ratones BALB/c introduciendo albúmina sérica bovina catiónica por vía intravenosa y dividiendo a los animales en tres grupos. El primer grupo fue tratado con una administración intraperitoneal semanal de protoporfirina de cobalto (CoPP), un inductor de HO-1; el segundo con protoporfirina de estaño (SnPP), un inhibidor de HO-1; y el tercero con solución salina. El grupo MN-CoPP mostró una regulación al alza de HO-1 y presentó una clara mejoría de los síntomas (disminución de la proteinuria y normalización de los niveles de albúmina y colesterol séricos). El tratamiento con CoPP también redujo significativamente la producción de anticuerpos séricos anti-cBSA. Aunque la tinción de inmunofluorescencia siguió siendo positiva para los tres grupos, el grupo MN-CoPP mostró una menor intensidad en la membrana glomerular y redujo los depósitos de C3 en relación con los otros dos grupos, especialmente el grupo MN-SnPP. Las concentraciones de marcadores de estrés oxidativo, como las sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS), se evaluaron tanto en el suero como en los riñones y se encontró que eran notablemente más altas en los ratones no MN, pero se evaluaron diferencias significativas entre el grupo MN-CoPP. y el grupo MN-SnPP. El tratamiento con CoPP disminuyó los marcadores de estrés oxidativo tanto en el suero como en los riñones, lo que sugiere que el HO-1 puede tener un efecto antioxidante a nivel local y sistémico [29].

La activación del complemento parece inducir ROS en podocitos que sufren desregulación mitocondrial en MN [24]. La piroptosis es un tipo recientemente identificado de muerte celular regulada que sigue a infecciones bacterianas o virales (40). Vías de señalización complejas, incluida la activación de inflamasomas y citocinas proinflamatorias, conducen a la activación de la caspasa-1 y, en consecuencia, a la formación de poros en las membranas, lo que provoca la muerte celular y un exceso de citocinas proinflamatorias y ROS [30]. Wang et al. describió piroptosis mediada por complemento en podocitos con despolarización mitocondrial simultánea y producción de ROS. El bloqueo de la producción de ROS revirtió la piroptosis mediada por el complemento. La inmunohistoquímica de los glomérulos de MN confirmó la colocalización de proteínas relacionadas con la piroptosis, como la caspasa-1 y la gastrina D (GSDMD), así como la sinaptopodina, una proteína asociada a la actina que se encuentra en los podocitos. Además, C3a y C5a promovieron la sobreexpresión de caspasa-1 y GSDMD en los podocitos in vitro e influyeron en la integridad de las membranas celulares y la despolarización de las membranas mitocondriales de los podocitos. Cuando los podocitos de pacientes con MN se incubaron con inhibidores de moléculas clave de piroptosis, C3a y C5a no afectaron la integridad de la membrana de los podocitos [31].

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Estudios recientes han evaluado el papel de HO-1 en el bloqueo de la piroptosis. El monóxido de carbono (CO) como subproducto de la catálisis de HO-1 de la hemina parece bloquear la activación de la caspasa-1 a través de la inhibición directa de su molécula inductora, NLRP3-ASC [32,33] . El factor relacionado con NFE2-(Nrf2) es un factor transcripcional que regula la respuesta antioxidante celular al estrés oxidativo al inducir la expresión de moléculas antioxidantes y citoprotectoras, una de las cuales es HO-1 [34]. La sirtuina es una proteína desacetilasa esencial para la integridad del citoesqueleto de los podocitos [35]. En condiciones de estrés, la sirtuina parece inducir la sobreexpresión de Nrf2, lo que conduce a una regulación positiva de la expresión de HO-1 en los podocitos [36]. En un modelo de lesión por isquemia/reperfusión (I/R) renal murina, Diao et al. investigó el papel del factor relacionado con NF-E2-/hem oxigenasa-1 (Nrf2/HO-1) como factor protector contra la piroptosis [37]. La proteína arginina metilación transferasa 5 (PRMT5) está involucrada en una gran cantidad de condiciones fisiológicas y patológicas, entre ellas el desarrollo embrionario, la homeostasis tisular y las neoplasias malignas [38]. PRMT5 está implicado en la producción de ROS inducida por I/R. Su inhibición dio como resultado una regulación positiva de Nrf2/HO-1, una reducción de los marcadores de estrés oxidativo y una disminución de la lesión tisular [37].

La evolución tan variable de la MN hace imprescindible su tratamiento personalizado según el riesgo de progresión de la insuficiencia renal. La remisión espontánea puede ocurrir en alrededor del 30 por ciento de los pacientes; sin embargo, todos los pacientes que presenten proteinuria deben recibir tratamiento con un bloqueador del receptor de angiotensina (BRA) o un IECA durante tres a seis meses. De acuerdo con las últimas pautas de tratamiento de MN, todos los pacientes deben ser evaluados para determinar los niveles de anticuerpos del receptor de fosfolipasa A2 de tipo M (PLA2R) en la sangre antes y durante el tratamiento, como ausencia de anticuerpos anti-PLA2R en un paciente con un positivo inicial. la prueba indica remisión. Se recomienda la administración de corticosteroides más ciclofosfamida, junto con una terapia de apoyo, para pacientes con síndrome nefrótico grave y una rápida disminución de la función renal al inicio de la enfermedad [39]. En pacientes de riesgo moderado a alto, si no se logra la remisión dentro de los seis meses de la terapia de apoyo sola, se puede usar un tratamiento inmunosupresor con rituximab, inhibidores de la calcineurina (CNI) y corticosteroides más ciclofosfamida, a menos que esté contraindicado debido a insuficiencia renal grave, fibrosis intersticial difusa. o infecciones recurrentes [18].

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Virginia Athanassiadou 1 , Stella Plavoukou 1 , Eirini Grapsa 1 y Maria G. Detsika 2,

1. Departamento de Nefrología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional y Kapodistriana de Atenas, Hospital Universitario Aretaieion, 11528 Atenas, Grecia

2. 1er Departamento de Medicina de Cuidados Críticos y Servicios Pulmonares, GP Livanos y M Simou Laboratories, Evangelismos Hospital, National and Kapodistrian University of Athens, 10675 Atenas, Grecia