Primera parte Las funciones del sulfuro de hidrógeno en la fisiología renal y los estados patológicos
Jun 13, 2023
Abstracto
El sulfuro de hidrógeno (H2S), un transmisor de señales gaseoso endógeno, ha ganado reconocimiento por sus efectos fisiológicos. En esta revisión, nuestro objetivo es resumir y discutir los estudios existentes sobre las funciones del H2S en las funciones renales y la enfermedad renal, así como los mecanismos subyacentes. El H2S se produce principalmente por cuatro vías y los riñones son los principales órganos productores de H2S. Estudios anteriores han demostrado que el H2S puede afectar múltiples vías de señalización a través de la sulfhidratación. En fisiología renal, el H2S promueve la excreción renal, regula la liberación de renina y aumenta la producción de ATP como sensor de oxígeno. H2S también está involucrado en el desarrollo de la enfermedad renal. El H2S se ha relacionado con la isquemia/reperfusión renal y la enfermedad renal inducida por cisplatino y sepsis. En las enfermedades renales crónicas, especialmente la nefropatía diabética, la nefropatía hipertensiva y la enfermedad renal obstructiva, el H2S atenúa la progresión de la enfermedad al regular el estrés oxidativo, la inflamación y el sistema renina-angiotensina-aldosterona. A pesar de la evidencia acumulada de estudios experimentales que sugieren los roles potenciales de los donantes de H2S en el tratamiento de la enfermedad renal, estos resultados necesitan una traducción clínica adicional. Por lo tanto, expandir la comprensión del H2S no solo puede promover una mayor comprensión de la fisiología renal, sino también sentar las bases para transformar el H2S en un objetivo para enfermedades renales específicas.
Palabras clave
Sulfuro de hidrógeno; sulfhidratación; fisiología renal; Lesión renal aguda; enfermedad renal crónica.
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Introducción
Sulfuro de hidrógeno (H2S) es un gas tóxico e incoloro con olor a huevos podridos. Existe en la naturaleza y se puede encontrar en el gas natural, las emisiones volcánicas y el petróleo [1]. En 1989, Warenycia y Goodwin [2] demostraron por primera vez que el cuerpo humano contiene H2S, que existe principalmente en el cerebro, e indicó que el tronco encefálico es más sensible al H exógeno2S que otras partes del cerebro. La función fisiológica de H2S solo recientemente ha sido reconocido gradualmente. Altas concentraciones de H2S puede conducir a la inhibición completa de la respiración celular, la despolarización del potencial de la membrana mitocondrial y la generación de superóxido [3]. Niveles bajos de H2S puede regular los mecanismos homeostáticos como el control de la presión arterial (PA) y la apoptosis y participar en mecanismos patológicos que incluyen el estrés oxidativo (OS) y la inflamación [4,5]. En los riñones, H2S participa activamente en la regulación renal, y H2Los trastornos en la producción de S están implicados en la aparición y el desarrollo de muchas enfermedades renales [6]. Aunque exógena H2Se ha demostrado que S desempeña un papel clave en el alivio de varios modelos animales de daño renal; se desconoce su mecanismo molecular específico.
En esta revisión, primero describimos H2S generación y funciones. A continuación, presentamos el papel de H2S en fisiología renal. Además, discutimos H2S como un factor relacionado en la aparición y progresión de la enfermedad renal y revelan algunos mecanismos. Finalmente, resumimos la aplicación de H2Donadores e inhibidores de S en trabajo preclínico y evaluar lógicamente el potencial terapéutico de H2S en enfermedades renales.
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H2S generación y funciones
Aunque originalmente se consideraba solo un gas tóxico, el H2S ahora se reconoce como una molécula de señalización gaseosa que es, en cierto modo, similar al óxido nítrico (NO) y al monóxido de carbono (CO) [7]. A diferencia de NO y CO, H2S es ácido, lo que le permite disolverse en agua. Además, porque H2S es altamente lipofílico, puede propagarse libremente a las membranas celulares de todos los tipos de células [8]. Las enzimas responsables de la generación de H endógeno2S incluyen cistationina-b-sintasa (CBS), cistationina-c-liasa (CSE) y 3-mercaptopiruvato sulfurtransferasa mitocondrial (3-MST) [9]. CBS y CSE producen H2S endógeno en el citosol, mientras que 3-MST produce H2S endógeno en las mitocondrias [4,10]. El H2S endógeno se produce de cuatro formas principales. En el primer mecanismo, la L-homocisteína y la serina producen L-cistationina bajo la acción de CBS; la L-cistationina luego se convierte en L-cisteína mediante CSE. Finalmente, el H2S se forma en un proceso mediado por CBS y CSE en el citoplasma [6]. En el segundo mecanismo, CSE reacciona con L-homocisteína para producir H2S, a-cetobutirato y L-homolantionina [4]. En el tercer mecanismo, la cisteína aminotransferasa convierte la L-cisteína en 3-mercaptopiruvato (3-MP), que luego es utilizada por la 3-MST para la producción de H2S en las mitocondrias [11]. En el mecanismo final, la D-aminoácido oxidasa interviene en la transformación de D-cisteína en 3-MP, y posteriormente se produce H2S bajo la acción de 3-MST. Vale la pena señalar que es necesario importar 3-MP a las mitocondrias para el siguiente paso. En los riñones, el sustrato principal para la producción de H2S es la D-cisteína, y el H2S de la D-cisteína es mucho más abundante que el de la L-cisteína [12] (Figura 1).
Figura 1. Síntesis endógena de H2S por cuatro vías. (A) CSE cataliza la reacción de L-homocisteína para inducir la producción de H2S. (B) CBS reacciona con L-homocisteína, aumentando la generación de L-cistationina, que luego se convierte en L-cisteína a través de CSE, que además produce H2S. (C) La CAT convierte la L–cisteína en 3MP, y la 3–MST cataliza la reacción de 3MP para inducir la generación de H2S en las mitocondrias. (D) DAO reacciona con D-cisteína para generar 3MP, que luego ingresa a las mitocondrias y sirve como sustrato para la producción de H2S. CBS (cistationina b-sintasa); CSE (cistationina c-liasa); CAT (cisteína aminotransferasa); 3MP (3-mercaptopiruvato); DAO (D-aminoácido oxidasa); 3–MST (3–mercapto piruvato sulfurtransferasa).
¿Cómo realiza el H2S funciones biológicas? Estudios recientes han proporcionado respuestas. H2S puede regular diferentes vías de señalización que afectan el metabolismo celular. El H2S participa en la transmisión de señales a través de vías de señalización a través de la sulfhidratación, durante la cual reacciona con residuos de cisteína de varias proteínas diana para formar enlaces persulfuro. La reactividad de la sulfhidratación está determinada por las constantes de disociación ácida de los residuos de cisteína [13]. Mustafá et al. [14] encontraron que aproximadamente el 10-25 por ciento de las proteínas hepáticas pueden activarse mediante la sulfhidratación S, como la actina, la tubulina y la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa. La S-sulfhidratación es esencial para las funciones de las proteínas hepáticas; por ejemplo, mejora la actividad de la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa y la polimerización de actina. El H2S es un factor hiperpolarizante derivado del endotelio que puede conducir a la hiperpolarización y vasodilatación del endotelio vascular y las células del músculo liso. Esta vasodilatación se logra principalmente a través de la activación de los canales de potasio de conductancia pequeña, intermedia y sensible al ATP, y el paso más crítico para la activación del canal es la sulfhidratación S [15]. El H2S participa en las reacciones inflamatorias como molécula mensajera y los efectos posteriores de la sulfhidratación afectan al factor nuclear jB (NF-jB). NF-jB juega un papel clave en la respuesta inflamatoria en las células. Nil Kantha et al. [5] encontraron que el factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) puede estimular la transcripción de CSE para generar H2S. H2S sulfhidrata Cys38 de p65, mejorando su unión a la proteína ribosomal coactivadora S3, regulando así las funciones nucleares de NF-jB. En ratones deficientes en CSE, p65 no puede autohidratarse, lo que resulta en una disminución de la actividad del gen diana NF-jB. La proteína tirosina fosfatasa-1B se encuentra en la cara citoplásmica del retículo endoplásmico (RE) y se ha implicado en la señalización de estrés del RE. La sulfhidratación de la proteína tirosina fosfatasa-1B inducida por H2S participa en la respuesta al estrés del RE [16]. P66Shc es un activador corriente arriba de la señalización redox mitocondrial. En respuesta a OS, p66Shc se activa a través de la fosforilación mediada por proteína quinasa C-bII en Ser36. Xie et al. [17] encontraron que el H2S regula a la baja la fosforilación de p66Shc a través de la sulfhidratación del residuo Cys59, reduciendo así la producción mitocondrial de especies reactivas de oxígeno (ROS) y logrando efectos antioxidantes. El factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2 (Nrf2) es un regulador maestro de la respuesta antioxidante. Normalmente, Nrf2 es ubiquitinado y degradado rápidamente por el proteasoma bajo la acción de la proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch (Keap1). Se ha informado que el sulfuro de sodio (NaHS) es S-sulfhidrilo Keap1 en Cys151 y promueve la translocación nuclear Nrf2 [18].
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Producción de H2S en los riñones y su papel en la fisiología renal
1. Producción de H2S en los riñones
Algunos estudios han encontrado que las tres enzimas que producen H2S endógeno están altamente expresadas en ciertos tejidos, como los riñones [19]. CBS, CSE y 3-MST pueden detectarse en los túbulos proximales renales. La CSE también se expresa principalmente en los glomérulos renales, las arterias intersticiales e interlobulillares [19,20]. En condiciones normales, la proteína CSE se expresa al nivel más alto en los riñones, alcanzando niveles 20 veces superiores a los de CBS. En los tejidos renales de ratas Sprague-Dawley, las tres enzimas productoras de H2S están presentes y el ARNm de CSE se expresa más abundantemente que el ARNm de 3MST y CBS [4]. Por lo tanto, CSE juega un papel de liderazgo en la producción de H2S [21,22]. CBS y CSE producen sinérgicamente H2S, y estas dos enzimas pueden aumentar conjuntamente la producción de H2S endógeno en los riñones [23].
Se han identificado tres vías tradicionales de síntesis de H2S (que incluyen CSE, CBS y 3-MST junto con cisteína aminotransferasa) en los riñones, como se describe en la sección "Generación y funciones de H2S". Por lo tanto, nos enfocamos en una cuarta vía de generación de H2S, a saber, la vía DAO/3-MST [24]. En esta vía, la D-cisteína se transforma en 3-MP por la DAO localizada en peroxisomas. Debido a los intercambios de metabolitos entre los peroxisomas y las mitocondrias, el 3-MP se importa a las mitocondrias y se cataliza en H2S mediante 3-MST [24] (Figura 1). Shibuya et al. mostró que el lisado de riñón puede producir 60 veces más H2S cuando se usa D-cisteína como sustrato que cuando se usa L-cisteína [12]. El descubrimiento de la vía DAO/3-MST única en los riñones y el cerebro puede implicar un papel importante de la generación de H2S mediada por 3-MST en estos órganos. Vale la pena explorar más esta posibilidad.
2. H2S en fisiología renal
2.1. Efecto del H2S sobre la función excretora renal
H2S juega un papel importante en la excreción renal. Xiao et al. encontraron que tanto CBS como CSE pueden producir H2S en el riñón y que cuando se inhibe cualquiera de las enzimas, la expresión de la otra aumenta para compensar. También encontraron que en ratas Sprague-Dawley anestesiadas, la infusión de NaHS en la arteria renal puede aumentar el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular (TFG). Debido al aumento de la tasa de filtración, estos autores especularon que el papel del H2S en la vasodilatación de los vasos sanguíneos era mayor en las arteriolas preglomerulares que en las arteriolas posglomerulares. El H2S también puede inhibir el cotransportador Na-K-2Cl en la rama ascendente del asa de Henle y la enzima Na-K ATPasa, aumentando potencialmente la excreción de sodio y potasio de la orina. Por lo tanto, el H2S participa tanto en acciones vasculares como tubulares en los riñones [23].
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2.2. H2S como sensor de oxígeno
El H2S puede actuar como un sensor de oxígeno (O2) para restablecer el equilibrio de O2, un fenómeno que se ha confirmado en varios tejidos sensibles al O2, como el cuerpo carotídeo, la médula suprarrenal y otros tejidos quimiorreceptores, así como en el músculo liso en procesos sistémicos. y vasos respiratorios y vías respiratorias [25]. El metabolismo del H2S depende en gran medida de la concentración de O2 [25]. En condiciones fisiológicas, la pO2 se reduce en la médula renal y la oxidación de H2S se correlaciona negativamente con la pO2 en las mitocondrias, por lo que es probable que la actividad de H2S en la médula sea mayor que en la corteza renal [4]. El H2S, que se acumula en cantidades mayores en la médula renal en condiciones hipóxicas, puede restaurar el suministro de O2 aumentando el flujo sanguíneo medular [26]. Además, los estudios han demostrado que, en condiciones de suficiente oxígeno, los niveles de CBS y CSE en las mitocondrias son bajos. Una vez que ocurre la hipoxia, aumentan las concentraciones de CBS y CSE, lo que aumenta la producción de H2S [27,28]. H2S sirvió como donante de electrones y aumenta la producción de ATP [27]. La hipoxia es el factor de riesgo más importante para la patogénesis y progresión de muchas enfermedades renales. La deficiencia endógena de H2S puede contribuir aún más al compromiso de la oxigenación medular y agravar la aparición y el desarrollo de la enfermedad renal [26]. Sin embargo, el mecanismo específico sigue sin estar claro y necesita más estudio.
2.3. H2S modula la liberación de renina
H2S atenúa la señalización patológica del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) para preservar la función renal. El RAAS es un sistema regulador humoral compuesto por hormonas y enzimas correspondientes que regula la excreción de agua y sodio. La liberación de renina de las células yuxtaglomerulares determina la aparición y el desarrollo de la hipertensión renovascular, un procedimiento ajustado por 30-50-monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) intracelular. Se ha informado que el H2S regula a la baja el AMPc al inhibir la actividad de la adenilato ciclasa, regulando así la liberación de renina y controlando la PA [29,30]. En cultivos primarios de células renales ricas en renina, el NaHS reduce significativamente los niveles de cAMP intracelular y reduce la actividad de la renina. En un modelo de rata Dahl de hipertensión inducida por un alto contenido de sal, se descubrió que el tratamiento con H2S inhibía la activación del sistema RAAS en los riñones y regulaba la PA [31]. H2S también regula la PA a través de una enzima convertidora de angiotensina, que pertenece al sistema RAAS. En las células endoteliales humanas, el H2S puede interferir directamente con el zinc en el centro activo de la enzima convertidora de angiotensina [32].
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En resumen, H2S juega un papel clave en la fisiología renal; sin embargo, se requieren más estudios para establecer los mecanismos específicos involucrados.
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Jianan Feng, Xiangxue Lu, Han Li y Shixiang Wang
Departamento de Nefrología, Hospital Chao-Yang de Beijing, Universidad Médica Capital, Beijing, China
