Segunda parte Postbióticos y enfermedad renal

Postbióticos en enfermedades no renales

Los datos de postbióticos en estudios humanos son limitados. Salminen et al. discutieron recientemente los estudios postbióticos clínicos en adultos y cohortes pediátricas identificados en el registro de ensayos controlados de Cochrane Central y en una búsqueda en la base de datos de MEDLINE de ensayos controlados aleatorios (ECA), estudios de cohortes y metanálisis en adultos y niños [5] (Tablas 1 y 2) [24–54]. Identificaron quince ensayos clínicos con posbióticos. Tres estudios probaron los posbióticos en enfermedades intestinales, dos en el síndrome del intestino irritable (SII) y uno en la diarrea crónica. En cinco estudios, los posbióticos se usaron para tratar enfermedades pulmonares y respiratorias. Los otros restantes involucraron pacientes con cáncer, ictericia obstructiva, tuberculosis y Helicobacter pylori. Tres de ellos tenían como objetivo tratar el estrés crónico o mejorar la respuesta inflamatoria y el rendimiento durante el entrenamiento [31]. De estos estudios, once utilizaron bacterias inactivadas y cuatro lisados ​​bacterianos.

Varios estudios informaron eficacia para la administración oral. El Lactobacillus acidophilus inactivado en pacientes positivos para Helicobacter pylori tratados con rabeprazol, claritromicina y amoxicilina dio como resultado una tasa de erradicación más alta que los antibióticos solos (p=0.02) [24]. En pacientes con SII, una Bifidobacterium bifidum MIMBb75 inactivada por calor disminuyó el dolor en comparación con el grupo de placebo [26]. Los pacientes con diarrea crónica tratados con L. acidophilus LB (Lacteol Fort) muertos por calor también mostraron síntomas mejorados [27]. Los estudiantes de medicina tratados con la cepa CP2305 de L. gasseri inactivada por calor mostraron una reducción significativa de la ansiedad y los trastornos del sueño (p < 0,05) [30]. En bebés prematuros, un ECA observó una incidencia reducida de distensión abdominal y calprotectina fecal más baja (p=0.001) cuando se trataron con fórmula fermentada por Bifidobacterium breve y S. thermophilus [44]. Una revisión sistemática que consideró cuatro estudios en bebés sanos mostró que la fórmula fermentada podría brindar beneficios para los síntomas gastrointestinales [55]. Un metanálisis de cuatro ECA en los que participaron niños con gastroenteritis aguda informó que el Lactobacillus acidophilus LB inactivado por calor redujo la duración de la diarrea en pacientes hospitalizados, pero no en pacientes ambulatorios, en comparación con el placebo [45–47]. En un ensayo postbiótico, el Lacticaseibacillus paracasei CBA L74 inactivado por calor previno enfermedades infecciosas comunes en niños que asistían a guarderías, probablemente al estimular la inmunidad innata o adquirida [49]. Otro ensayo clínico confirmó que la suplementación con leche descremada de vaca fermentada con L. paracasei CBA L74 podría ser un enfoque válido para prevenir enfermedades infecciosas comunes en los niños [50]. Finalmente, un estudio investigó la suplementación de fórmula infantil con L. famous GG viable o inactivado por calor y encontró que solo L. celebrity GG viable podría ser una estrategia eficaz para tratar la alergia a la leche de vaca y el eccema atópico [52].

En general, hay evidencia limitada que sugiere que los posbióticos pueden tener efectos beneficiosos en el tratamiento de enfermedades y esto debe investigarse en detalle en ensayos clínicos controlados bien diseñados.

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Postbióticos en la Enfermedad Renal

Hasta donde sabemos, no se han realizado estudios en humanos hasta el momento que hayan investigado el uso de posbióticos en la enfermedad renal. Sin embargo, una búsqueda en PubMed realizada en mayo de 2022 identificó varios estudios preclínicos que examinaron el papel y la función de los posbióticos en enfermedades relacionadas con los riñones en modelos animales (materiales complementarios). En esta búsqueda, también encontramos manuscritos publicados entre 2020 y 2022 que usaban el término "postbiótico" para referirse a compuestos que no se considerarían posbióticos según la definición de consenso de 2019 [5]. En este sentido, el ácido butírico de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y su derivado N-[2-(2-butirilamino-etoxi)-etil]-butiramida (BA-NH-NH-BA) son producidos por Cutibacterium acnes y se informa que solubilizan el fosfato de calcio [56]. Un estudio que aplicó BA-NH-NH-BA por vía tópica en un modelo murino de prurito urémico consideró este compuesto como un posbiótico [56]. Sin embargo, esto no cumple con la novedosa definición propuesta por el panel ISAAP ya que un metabolito microbiano purificado en sí mismo no puede considerarse un posbiótico [56].

Varios estudios sobre postbióticos y enfermedad renal no fueron muy informativos porque estudiaron animales sanos o fueron demasiado preliminares y no abordaron las consecuencias funcionales e in vivo después de la administración. En ratones envejecidos o adultos, el tratamiento con probióticos o una mezcla de probióticos y postbióticos (cepas de Lactobacillus y Bifidobacterium y sus compuestos postbióticos seleccionados por su potencial actividad antioxidante) disminuyó el estrés oxidativo según lo evaluado por MDA (malondialdehído) en los riñones [57]. Sin embargo, no se evaluó el impacto sobre la función renal, y no se evaluó formalmente si la combinación de postbióticos con probióticos sumaba o no el impacto de los probióticos solos, aunque se observó una tendencia hacia un mayor impacto en los grupos de dosis más altas.

Quince semanas de una dieta suplementada con un posbiótico a base de bacterias del ácido láctico en conejos machos sanos no se asoció con diferencias en los parámetros de la función renal, incluidas la urea y la creatinina séricas [58]. Según el diseño, este estudio debe considerarse un estudio de seguridad, ya que no se evaluó el impacto en una enfermedad.

El postbiótico OM-85 es un lisado estandarizado de 21 cepas bacterianas, que se encuentran a menudo en las vías respiratorias humanas, que se encuentra en ensayos clínicos para diversas afecciones respiratorias y ya ha sido autorizado en varios países europeos [59]. La EMA limita su uso a la prevención de infecciones respiratorias recurrentes [60]. Un ensayo clínico que investiga a niños después del primer episodio de síndrome nefrótico idiopático aún no está reclutando (NCT05044169), pero planea inscribir a 83 pacientes a quienes se les administrará OM-85 durante 6 meses después de la remisión con un criterio de valoración principal de uno año tasa de supervivencia libre de recaídas. Dado que la recaída del síndrome nefrótico suele ir precedida de infecciones, se supone que la OM-85 reduce la incidencia de infecciones respiratorias bacterianas y, por lo tanto, reduce las recaídas relacionadas con infecciones. Desafortunadamente, no se consideró una comparación con el placebo, lo que dificultó la interpretación de los resultados del ensayo. En células epiteliales cultivadas, incluidas células de mono Vero E6 derivadas de riñón, OM-85 reguló a la baja ACE2 y TMPRSS2 y, como resultado, inhibió la infección celular por SARS-CoV-2 [61]. Si bien estos resultados son prometedores, la ausencia de estudios clínicos e in vivo dificulta la traducibilidad y aplicabilidad de estas observaciones. A pesar de los datos generalmente débiles y preliminares sobre los posbióticos y la enfermedad renal, se informaron resultados prometedores, principalmente preclínicos, para los posbióticos en la hiperoxaluria, la LRA, la enfermedad renal inducida por una dieta alta en grasas y la hipertensión, como se analiza a continuación.

Cistanche tubulosa

Postbióticos en Hiperoxaluria: Oxalobacter formigenes Lisados

En la hiperoxaluria, el aumento de la absorción de oxalato de la dieta o la producción endógena de oxalato da como resultado un aumento de la excreción urinaria de oxalato que puede conducir a urolitiasis de oxalato de calcio (CaOx) y formación de cristales de CaOx en el tejido renal, lo que puede conducir a cálculos renales y, eventualmente, a insuficiencia renal. y depósito sistémico de CaOx u oxalosis [62]. Los cristales de CaOx pueden causar lesión renal, inflamación y obstrucción tubular que conducen a la pérdida progresiva de la función renal, lo que finalmente conduce a la necesidad de una terapia de reemplazo renal en los casos más graves [63-65]. La hiperoxaluria resulta de una sobreproducción de oxalato hepático causada por trastornos genéticos del metabolismo del glioxilato (hiperoxaluria primaria) o la ingestión de precursores de oxalato, o una absorción intestinal elevada de oxalato (hiperoxaluria secundaria). La hiperoxaluria secundaria es más común y generalmente más leve que la hiperoxaluria primaria y se puede tratar con una dieta (dieta baja en oxalato y que contenga calcio). Sin embargo, la hiperoxaluria puede causar AKI si la ingestión de oxalato es repentinamente excesiva (p. ej., jugos), especialmente si esto está relacionado con una menor disponibilidad de calcio intestinal (p. ej., durante la malabsorción de grasas, ya que la grasa quela el calcio), ya que los cristales de oxalato de calcio intestinal no se absorben sino que se excretan en las heces. .

La hiperoxaluria primaria tipo 1 (PH1) es una enfermedad genética rara causada por una actividad deficiente de la enzima alanina-glioxilato transaminasa hepática. Al ser la forma más grave de hiperoxaluria, se han realizado esfuerzos considerables para desarrollar nuevas terapias. Las opciones de tratamiento actuales para PH1 son subóptimas. Hasta la fecha, los tratamientos de apoyo se centran en la ingesta elevada de líquidos y los inhibidores de la cristalización, así como en los tratamientos con piridoxina [66]. Sin embargo, el eventual desarrollo de insuficiencia renal se asocia con oxalosis y muerte prematura. El trasplante de hígado restaura la actividad de la enzima alanina-glioxilato transaminasa hepática. Las nuevas terapias basadas en el ARN de interferencia (ARNi) pueden dirigirse a las enzimas aguas arriba y reducir o prevenir la producción de oxalato. Para esto, lumasiran, dirigido a la glicolato oxidasa hepática (GO) ya está aprobado por la EMA y la FDA, mientras que nedosiran, dirigido a la lactato deshidrogenasa A hepática (LDH-A) se encuentra actualmente en ECA [67].

Extracto de Cistanche y Cistanche en polvo

Los probióticos y, más recientemente, los postbióticos se han estudiado para el tratamiento de la hiperoxaluria preclínica y la HP humana. O. formigenes es una bacteria anaeróbica que se encuentra en el intestino y que podría ayudar a reducir los riesgos de desarrollar cálculos urinarios de oxalato [68,69]. O. formigenes depende únicamente del oxalato para su crecimiento y es una bacteria clave que degrada el oxalato y previene la toxicidad renal en animales alimentados con una dieta vegetal rica en oxalato [69]. Los estudios clínicos sugieren una asociación entre la ausencia de O. formigenes en el intestino y el desarrollo de la enfermedad de cálculos de oxalato e hiperoxaluria [70-72]. Curiosamente, el tratamiento con O. formigenes completo para colonizar el intestino (es decir, probióticos) o lisados ​​de O. formigenes encapsulados (es decir, postbióticos) redujo la excreción urinaria de oxalato en ratas [73]. La colonización artificial o natural de ratas Sprague-Dawley de control con O. formigenes promovió la degradación del oxalato y también hay evidencia de interacción física con la mucosa que inicia la secreción de oxalato en el colon. La excreción urinaria de oxalato también disminuyó. En estudios a más largo plazo, se redujo la nefrocalcinosis [74]. Curiosamente, el calcio de la dieta influyó en la capacidad de mantener la colonización de O. formigenes, que fue persistente solo cuando el calcio de la dieta era bajo, es decir, cuando la cantidad de calcio disponible para unirse al oxalato era baja [73]. Esto crearía un problema para la eficacia de la terapia con O. formigenes vivo, ya que los beneficios potenciales de O. formigenes en la absorción de oxalato en el intestino podrían verse contrarrestados por la necesidad de mantener una dieta baja en calcio. Los beneficios de los probióticos podrían reproducirse mediante el uso de lisados ​​liofilizados de O. formigenes encapsulados con recubrimiento entérico postbiótico dos veces al día durante cinco días que también redujeron la excreción urinaria de oxalato en un 50 por ciento y apoyaron la secreción de oxalato colónico en ratas hiperoxalúricas con insuficiencia renal [73]. Se planteó la hipótesis de que el lisado de O. formigenes tenía tanto una función secretagoga como un efecto de degradación enzimática sobre el oxalato luminal. Las cápsulas de gelatina utilizadas en el estudio contenían lisado liofilizado de la cepa de O. formigenes, oxalil CoA y pirofosfato de tiamina (8:1:1) y, por lo tanto, se ajustaban a la definición actual de posbiótico de la ISAAP. Desafortunadamente, no es posible comparar los resultados obtenidos con el probiótico (O. formigenes viva) y el postbiótico (O. formigenes muerta por congelación), ya que las bacterias muertas solo se probaron en ratas con insuficiencia renal inducida por nefrectomía unilateral y no en ratas sanas [ 73]. Estos resultados apoyan la idea de que el posbiótico de O. formigenes podría contribuir al mantenimiento del equilibrio entre el oxalato renal y entérico [73], sin embargo, la eficacia del posbiótico debe confirmarse en estudios clínicos. Si es eficaz para reducir la carga de oxalato in vivo en humanos, la O. formigenes posbiótica puede abordar varios de los problemas asociados con la O. formigenes posbiótica: la dificultad de cultivar y mantener vivo un anaerobio estricto, el impacto potencialmente negativo de las dietas que contienen calcio (un recomendación actual para prevenir la absorción de oxalato) sobre el mantenimiento de la colonización por O. formigenes in vivo y el impacto negativo de los tratamientos con antibióticos sobre la colonización por O. formigenes [75,76]. Como una barrera potencial adicional para el éxito de la terapia prebiótica con O. formigenes, la colonización está asociada con una microbiota más compleja (mayor diversidad alfa) y la asociación de O. formigenes con otros taxones múltiples que también se sabe que son estimulados por el oxalato en roedores. modela una microbiota intestinal mejor diferenciada de pacientes con la enfermedad de cálculos urinarios y de personas que viven allí sin ella [75,77,78]. Estos hallazgos sugieren que O. formigenes puede proteger mejor de las enfermedades asociadas con el oxalato junto con otros componentes de la microbiota. Eventualmente, se pueden diseñar postbióticos que promuevan esta microbiota asociada.

suplemento de cistanche

More recently, O. formigenes culture conditioned medium was found to increase oxalate uptake (>2,4 veces) en células Caco-2-BEE intestinales humanas en comparación con el medio de control [68]. Por el contrario, el medio acondicionado de Lactobacillus no estimuló la captación de oxalato. El aumento observado en el transporte de oxalato podría implicar la señalización a través de la proteína quinasa A (PKA), ya que esto fue inhibido por H89 y requirió transporte por un 4,4'-diisothiocyanostilbene-2,2'-disulfonic acid (DIDS)-sensible intercambiador aniónico. Hay dos intercambiadores aniónicos sensibles a DIDS bien conocidos: SLC26A2 (también conocido como transportador de aniones de sulfato 1 y transportador de sulfato de displasia diastrófica, DIDST) y SLC26A6 (también conocido como CFEX y PAT1). La desactivación de SLC26A6 usando siRNA condujo a una disminución del 50 por ciento en el transporte de oxalato en Caco-2-BEE tratada con un medio acondicionado (68). Estos resultados no fueron reproducidos por otros (79), sin embargo, debe señalarse que ambos Los grupos probaron diferentes cepas de O. formigenes que previamente habían demostrado promover el transporte de oxalato en intestino de ratón colonizado: cepa de Oxalobacter en rumen de oveja (OxB, ATTC #35274) (68] y una cepa humana de Oxalobacter (HC-1) (79). In vivo, en ratones PH1 tratados con medio acondicionado de O. formigenes, un posbiótico (administración rectal), la excreción urinaria de oxalato se redujo significativamente (32,5 por ciento) y la secreción de oxalato colónico distal aumentó (42 por ciento) (68Figura 3 ). Por lo tanto, el medio acondicionado postbiótico O. formigenes OxB, ATTC #35274 modula el transporte de oxalato tanto en células epiteliales intestinales humanas cultivadas in vitro como in vivo en colon murino. No obstante, estas observaciones pueden no aplicarse a otras cepas de Oxalobacter. Un estudio más reciente observaron que el aumento en el flujo de oxalato a través del colon de ratones colonizados con Oxalobacter vivo aún se observaba en ratones deficientes para los transportadores de oxalato apical Slc26a6 y Slc26a3/Dra (80), lo que sugiere que otros transportadores de oxalato también podrían estar involucrados (79).

Postbiotic preparations of O. formigenes should not be confused with Oxabacttm, a lyophilized O. formigenes formulation that aims at colonizing the gut with live 0. formigenesOxabactrm is a capsule containing lyophilized O. formigenes, strain HC-1 (>10 por ciento a<510colony forming units per dose). Since lyophilization does not kill bacteria, Oxabactrm is considered a probiotic. However, Oxabact will be discussed in certain detail as, similar to other prebiotics, the ratio of live/dead bacteria could change during the shelf life resulting in variable postbiotic contents whose contribution to any efficacy result remains understudied.

Oxabact™ se probó en varios ECA: en la fase II, un ensayo abierto dirigido a pacientes con PH1 en diálisis, la administración de Oxabact™ durante 24 meses redujo los niveles de oxalato en plasma y mejoró o estabilizó la función cardíaca, así como el estado clínico en comparación con el placebo [81]. Oxabact™ también mejoró la progresión clínica de la enfermedad en una niña con PH1 grave [82]. Sin embargo, los ensayos controlados con placebo no tuvieron tanto éxito. El ensayo aleatorizado de fase III, doble ciego, controlado con placebo más reciente investigó la eficacia de Oxabact™, administrado por vía oral durante 1 año, para reducir los niveles de oxalato en pacientes con HP, pero no logró encontrar una diferencia significativa en el oxalato plasmático en comparación con el placebo. (pág=0.06) [83]. Otros estudios con Oxabact™ tampoco observaron diferencias frente a placebo, incluidos dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo que evaluaron el oxalato urinario en pacientes con HP tratados con Oxabact™ durante 24 semanas [84,85]. En este sentido, no se enumeran ensayos activos de Oxabact™ en Clinicaltrials.gov a partir del 16 de junio de 2022 y en julio de 2021 finalizó un estudio de extensión de fase 3 para evaluar la eficacia y seguridad a largo plazo de Oxabact™ en pacientes con HP (NCT03938272). cuando el ensayo principal no cumplió con el criterio principal de valoración. En el momento de la terminación, no se observó ninguna ventaja de Oxabact™ para el criterio principal de valoración que investigaba la eGFR. Por lo tanto, los intentos de colonización humana por O. formigenes no pueden considerarse exitosos. Actualmente no está claro si esto puede ser el resultado de problemas de biodisponibilidad del probiótico o de la viabilidad de O. formigenes en las formulaciones. Mantener vivo a O. formigenes resultó ser un desafío debido a su necesidad anaeróbica. Su estabilidad también podría ser una limitación, ya que esta puede verse afectada tanto durante el procesamiento industrial como durante el almacenamiento. Además, la proporción de bacterias vivas/muertas podría cambiar sustancialmente durante la vida útil, lo que afectaría su eficacia general. En consecuencia, para superar tales desafíos, se debe considerar un enfoque posbiótico teniendo en cuenta diferentes estrategias de dosificación y administración.

Referencias

24. Canducci, F.; Armuzzi, A.; Cremonini, F.; Cammarota, G.; Bartolozzi, F.; Pola, P.; Gasbarrini, G.; Gasbarrini, A. Un cultivo liofilizado e inactivado de Lactobacillus Acidophilus aumenta las tasas de erradicación de Helicobacter Pylori. Alimento. Farmacol. El r. 2000, 14, 1625–1629. [Referencia cruzada] [PubMed]

25. Tarrerías, AL; Costil, V.; Vicario, F.; Letard, JC; Adenis-Lamarre, P.; Aisène, A.; Batistelli, D.; Bonnaud, G.; Carpentier, S.; Dalbies, P.; et al. El efecto del medio de cultivo fermentado de Lactobacillus LB inactivado sobre la gravedad de los síntomas: investigación observacional en 297 pacientes con síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea. Excavar. Dis. 2011, 29, 588–591. [Referencia cruzada] [PubMed]

26. Andresen, V.; Gschossmann, J.; Layer, P. Heat-Inactivated Bifidobacterium Bifidum MIMBb75 (SYN-HI-001) en el tratamiento del síndrome del intestino irritable: un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020, 5, 658–666. [Referencia cruzada]

27. Xiao, SD-D.; Zhang, DZ; Lu, H.; Jiang, SH; Liu, HY; Wang, GS; Xu, GM; Zhang, ZB; Lin, GJ; Wang, GL Ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado de Lactobacillus Acidophilus LB eliminado por calor en pacientes con diarrea crónica. Adv. El r. 2003, 20, 253–260. [Referencia cruzada] [PubMed]

28. Jones, C.; Tejón, SA; Regan, M.; Clemente, BW; Diamante, T.; parques, OR; Taylor, MA Modulación de la función de barrera intestinal en pacientes con ictericia obstructiva usando el probiótico LP299v. EUR. J. Gastroenterol. Hepatol. 2013, 25, 1424–1430. [Referencia cruzada] [PubMed]

29. Takiishi, T.; Korf, H.; Van Belle, TL; Roberto, S.; Grieco, FA; Caluwaerts, S.; Galleri, L.; Spagnuolo, I.; Steidler, L.; Van Huynegem, K.; et al. Reversión de la diabetes autoinmune mediante la restauración de la tolerancia específica al antígeno utilizando Lactococcus lactis genéticamente modificado en ratones. J. Clin. investigando 2012, 122, 1717–1725. [Referencia cruzada] [PubMed]

30. Nishida, K.; Sawada, D.; Kuwano, Y.; Tanaka, H.; Rokutan, K. Beneficios para la salud de las tabletas de Lactobacillus gasseri CP2305 en adultos jóvenes expuestos a estrés crónico: un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Nutrientes 2019, 11, 1859. [CrossRef]

31. Hoffman, JR; Hoffman, MW; Zelicha, H.; Gepner, Y.; Willoughby, DS; Feinstein, U.; Ostfeld, I. El efecto de 2 semanas de probiótico Bacillus Coagulans inactivado en las respuestas endocrinas, inflamatorias y de rendimiento durante el entrenamiento de autodefensa en soldados. J. Fuerza Cond. Res. 2019, 33, 2330–2337. [Referencia cruzada]

32. Montañé, E.; Barriocanal, AM; Arellano, AL; Valderrama, A.; Sanz, Y.; Pérez-Álvarez, N.; Cardona, P.; Vilaplana, C.; Cardona, P.-J. Ensayo clínico piloto, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo del alimento complementario Nyaditum Resae® en adultos con o sin infección de tuberculosis latente: seguridad e inmunogenicidad. PLoS UNO 2017, 12, e0171294. [Referencia cruzada] [PubMed]

33. Zhang, J.; Guo, S.; Li, C.; Jiang, X. Efectos terapéuticos de Mycobacterium Phlei inactivado inhalado en pacientes adultos con asma persistente moderada. Inmunoterapia 2012, 4, 383–387. [Referencia cruzada]

34. Tandón, MK; Philips, M.; Waterer, G.; Dunkley, M.; Comans, P.; Clancy, R. La inmunoterapia oral con Haemophilus influenzae inactivado no tipificable reduce la gravedad de las exacerbaciones agudas en la EPOC grave. Cofre 2010, 137, 805–811. [Referencia cruzada] [PubMed]

35. Zagólski, O.; Str˛ek, P.; Kasprowicz, A.; Białecka, A. Efectividad del lisado bacteriano polivalente y las autovacunas contra la colonización bacteriana del tracto respiratorio superior por patógenos potenciales: un estudio aleatorizado. Medicina. ciencia Monitorear 2015, 21, 2997–3002. [Referencia cruzada] [PubMed]

36. Braido, F.; Melioli, G.; Cazzola, M.; Fabbri, L.; Blasi, F.; Moretta, L.; Canonica, GW; Grupo de Estudio AIACE. Administración sublingual de un lisado bacteriano mecánico polivalente (PMBL) en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderada, grave o muy grave según la clasificación espirométrica GOLD: una fase IV multicéntrica, doble ciego, aleatorizada y controlada Estudio (Estudio AIACE: Enfoque Inmunológico Avanzado en la Exacerbación de la EPOC). Pulm. Farmacol. El r. 2015, 33, 75–80. [Referencia cruzada] [PubMed]

37. Trenzado, F.; Melioli, G.; Candolí, P.; Cavalot, A.; Di Gioacchino, M.; Ferrero, V.; Incorvaia, C.; Mereu, C.; Ridolo, E.; Rolla, G.; et al. El lisado bacteriano Lantigen B reduce el número de episodios agudos en pacientes con infecciones recurrentes de las vías respiratorias: los resultados de un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo. inmunol. Letón. 2014, 162, 185–193. [Referencia cruzada]

38. Krusteva, E.; Hristova, S.; Damyanov, D.; Bogdánov, A.; Altaparmakov, I.; Pacelli, E. Estudio clínico del efecto del preparado DEODAN sobre la leucopenia inducida por citostáticos. En t. J. Immunopharmacol. 1997, 19, 487–492. [Referencia cruzada]

39. Indrío, F.; Ladisa, G.; Mautone, A.; Montagna, O. Efecto de una fórmula fermentada sobre el tamaño del timo y el pH de las heces en recién nacidos a término sanos. pediatra Res. 2007, 62, 98–100. [Referencia cruzada]

40. Morrisset, M.; Aubert-Jacquin, C.; Soulaines, P.; Moneret-Vautrin, D.-A.; Dupont, C. Una fórmula de leche fermentada no hidrolizada reduce los eventos digestivos y respiratorios en bebés con alto riesgo de alergia. EUR. J. Clin. Nutrición 2011, 65, 175–183. [Referencia cruzada]

41. Mullié, C.; Yazourh, A.; Thibault, H.; Odou, M.-F.; Cantante, E.; Kalach, N.; Kremp, O.; Romond, M.-B. El aumento de la respuesta de anticuerpos intestinales específicos del poliovirus coincide con la promoción de Bifidobacterium Longum-Infantis y Bifidobacterium Breve en bebés: un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. pediatra Res. 2004, 56, 791–795. [Referencia cruzada]

42. Thibault, H.; Aubert-Jacquin, C.; Goulet, O. Efectos del consumo a largo plazo de una fórmula infantil fermentada (con Bifidobacterium Breve C50 y Streptococcus Thermophilus 065) sobre la diarrea aguda en bebés sanos. J. Pediatría. Gastroenterol. Nutrición 2004, 39, 147–152. [Referencia cruzada] [PubMed]

43. Roy, P.; Aubert-Jacquin, C.; Avart, C.; Gontier, C. Beneficios de una fórmula infantil espesada con actividad de lactasa en el manejo de trastornos digestivos benignos en recién nacidos. Arco. pediatra 2004, 11, 1546–1554. [Referencia cruzada] [PubMed]

44. Campeotto, F.; Suau, A.; Kapel, N.; Magne, F.; Viallón, V.; Ferraris, L.; Waligora-Dupriet, A.-J.; Soulaines, P.; Leroux, B.; Kalach, N.; et al. Una fórmula fermentada en lactantes prematuros: tolerancia clínica, microbiota intestinal, regulación negativa de la calprotectina fecal y regulación positiva de la secreción fecal de IgA. Hermano J. Nutr. 2011, 105, 1843–1851. [Referencia cruzada] [PubMed]

45. Liévin-Le Moal, V.; Sarrazin-Dávila, LE; Servin, AL Un estudio experimental y un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la actividad antisecretora de la cepa LB de Lactobacillus Acidophilus contra la diarrea por no rotavirus. Pediatría 2007, 120, e795–e803. [Referencia cruzada]

46. ​​Salazar-Lindo, E.; Figueroa-Quintanilla, D.; Caciano, MI; Reto-Valiente, V.; Chauviere, G.; Colin, P.; Grupo de Estudio Lacteol. Eficacia y seguridad de Lactobacillus LB en el tratamiento de la diarrea aguda leve en niños. J. Pediatría. Gastroenterol. Nutrición 2007, 44, 571–576. [Referencia cruzada]

47. Simakachorn, N.; Pichaipat, V.; Rithipornpaisarn, P.; Kongkaew, C.; Tongpradit, P.; Varavithya, W. Evaluación clínica de la adición de Lactobacillus Acidophilus LB liofilizado y muerto por calor a la terapia de rehidratación oral en el tratamiento de la diarrea aguda en niños. J. Pediatría. Gastroenterol. Nutrición 2000, 30, 68–72. [Referencia cruzada]

48. Kaila, M.; Isolauri, E.; Saxelin, M.; Arvilommi, H.; Vesikari, T. Cepa GG de Lactobacillus viable versus inactivada en la diarrea aguda por rotavirus. Arco. Dis. Niño. 1995, 72, 51–53. [Referencia cruzada]

49. Nocerino, R.; Paparo, L.; Terrín, G.; Pezzella, V.; Amoroso, A.; Cosenza, L.; Cécere, G.; De Marco, G.; Micillo, M.; Albano, F.; et al. La leche de vaca y el arroz fermentados con Lactobacillus paracasei CBA L74 previenen enfermedades infecciosas en niños: un ensayo controlado aleatorio. clin. Nutrición 2017, 36, 118–125. [Referencia cruzada]

50. Corsello, G.; Carta, M.; Marinello, R.; Picca, M.; De Marco, G.; Micillo, M.; Ferrara, D.; Vigneri, P.; Cécere, G.; Ferri, P.; et al. Efecto preventivo de la leche de vaca fermentada con Lactobacillus paracasei CBA L74 sobre enfermedades infecciosas comunes en niños: un ensayo controlado aleatorio multicéntrico. Nutrientes 2017, 9, 669. [Referencia cruzada]

51. Sharieff, W.; Bhutta, Z.; Schauer, C.; Tomlinson, G.; Zlotkin, S. Los micronutrientes (incluido el zinc) reducen la diarrea en los niños: el estudio Pakistan Sprinkles Diarrea. Arco. Dis. Niño. 2006, 91, 573–579. [Referencia cruzada]

52. Kirjavainen, PV; Salminen, SJ; Isolauri, E. Bacterias probióticas en el tratamiento de la enfermedad atópica: Subrayando la importancia de la viabilidad. J. Pediatría. Gastroenterol. Nutrición 2003, 36, 223–227. [Referencia cruzada] [PubMed]

53. Peng, G.-C.; Hsu, C.-H. La eficacia y seguridad del Lactobacillus Paracasei muerto por calor para el tratamiento de la rinitis alérgica perenne inducida por el ácaro del polvo doméstico. pediatra Inmunoalergia. 2005, 16, 433–438. [Referencia cruzada] [PubMed]

54. Rampengan, Nueva Hampshire; Manoppo, J.; Warouw, SM Comparación de eficacias entre probióticos vivos y muertos en niños con malabsorción de lactosa. Sudeste asiático J. Trop. Medicina. Salud Pública 2010, 41, 474–481. [PubMed]

55. Szajewska, H.; Skórka, A.; Pie´scik-Lech, M. Fórmulas infantiles fermentadas sin bacterias vivas: una revisión sistemática. EUR. J. Pediatría. 2015, 174, 1413–1420. [Referencia cruzada]

56. Keshari, S.; Wang, Y.; Señor, DR; Wang, S.-M.; Yang, WC-C.; Chuang, T.-H.; Chen, C.-L.; Huang, C.-M. Skin Cutibacterium Acnes media la fermentación para suprimir la picazón inducida por fosfato de calcio: un derivado del ácido butírico con potencial para el prurito urémico. J. Clin. Medicina. 2020, 9, 312. [Referencia cruzada]

57. Lin, W.-Y.; Lin, J.-H.; Kuo, Y.-W.; Chiang, P.-FR; Ho, H.-H. Los probióticos y sus metabolitos reducen el estrés oxidativo en ratones de mediana edad. actual Microbiol. 2022, 79, 104. [Referencia cruzada]

58. Díaz Cano, JV; Argente, M.-J.; García, M.-L. Efecto del postbiótico a base de bacterias ácido lácticas sobre la calidad del semen y la salud de conejos machos. Animales 2021, 11, 1007. [Referencia cruzada]

59. Notificación a la Secretaría del CHMP/EMA de una derivación en virtud del artículo 31 de la Directiva 2001/83/CE. Disponible en línea: https: //www.ema.europa.eu/en/documents/referral/bacterial-lysate-medicines-article-31-referral-notification_en.pdf (consultado el 5 de junio de 2022 ).

60. EMA/351772/2019 Medicamentos de lisado bacteriano para afecciones respiratorias que se utilizarán solo para la prevención de infecciones recurrentes. Disponible en línea: https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/bacterial-lysate-medicines-respiratory-conditionsbe-used-only-prevention-recurrent-infections_en.pdf (consultado el 5 de junio de 2022).

61. Pivniouk, V.; Pivniouk, O.; De Vries, A.; Uhrlaub, JL; Miguel, A.; Pivniouk, D.; Van Linden, SR; Conway, MI; Hahn, S.; Malone, SP; et al. El lisado bacteriano OM-85 inhibe la infección por SARS-CoV-2 de células epiteliales mediante la regulación negativa de la expresión del receptor SARS-CoV-2. J. Alergia Clin. inmunol. 2022, 149, 923–933.e6. [Referencia cruzada]

62. Bacchetta, J.; Wood, KD Hiperoxaluria primaria tipo 1: ¿Tiempo de máxima audiencia? clin. Riñón J. 2022, 15, i1–i3. [Referencia cruzada]

63. Robijn, S.; Hoppe, B.; Vervaet, BA; D'Haese, PC; Verhulst, A. Hiperoxaluria: ¿un eje intestino-riñón? Riñón Int. 2011, 80, 1146–1158. [Referencia cruzada]

64. Witing, C.; Langman, CB; Asimos, D.; Baum, MA; Kausz, A.; Milliner, D.; Tasian, G.; Worcester, E.; Allain, M.; Oeste, M.; et al. Fisiopatología y tratamiento de la hiperoxaluria entérica. clin. Mermelada. Soc. nefrol. 2021, 16, 487–495. [Referencia cruzada]

65. Demoulin, N.; Aydin, S.; Gillion, V.; Morelle, J.; Jadoul, M. Fisiopatología y manejo de la hiperoxaluria y la nefropatía por oxalato: una revisión. Soy. J. enfermedad renal. 2022, 79, 717–727. [Referencia cruzada] [PubMed]

66. Gupta, A.; Somers, MJG; Baum, MA Tratamiento de la hiperoxaluria primaria tipo 1. Clin. Riñón J. 2022, 15, i9–i13. [Referencia cruzada]

67. Dejban, P.; Lieske, JC Nuevas terapias para la hiperoxaluria primaria tipo 1. Curr. Opinión nefrol. hipertensos. 2022, 31, 344–350. [Referencia cruzada] [PubMed]

68. Arvans, D.; Jung, Y.-C.; Antonopoulos, D.; Koval, J.; Granja, I.; Bashir, M.; Karrar, E.; Roy-Chowdhury, J.; Musch, M.; Asplin, J.; et al. Los factores bioactivos derivados de Oxalobacter Formigenes estimulan el transporte de oxalato por las células epiteliales intestinales. Mermelada. Soc. nefrol. 2017, 28, 876–887. [Referencia cruzada] [PubMed]

69. Daniel, SL; Moradi, L.; Paiste, H.; Madera, KD; Assimos, DG; Holmes, RP; Nazaral, L.; Escotilla, M.; Knight, J. Cuarenta años de Oxalobacter formigenes, un especialista en degradación de oxalato de Gutsy. aplicación Reinar. Microbiol. 2021, 87, e0054421. [Referencia cruzada] [PubMed]

70. Sidhu, H.; Schmidt, ME; Cornelio, JG; Thamilselvan, S.; Khan, SR; Hesse, A.; Peck, AB Correlación directa entre hiperoxaluria/enfermedad de cálculos de oxalato y la ausencia de la bacteria Oxalobacter Formigenes que habita en el tracto gastrointestinal: posible prevención mediante recolonización intestinal o terapia de reemplazo enzimático. Mermelada. Soc. nefrol. 1999, 10, S334–S340. [PubMed]

71. Kleinschmidt, K.; Mahlmann, A.; Hautmann, R. Degradación microbiana del oxalato dietético en el intestino humano y concentraciones de oxalato en orina en pacientes con urolitiasis de oxalato de calcio y personas de control. investigando Urol. 1994, 5, 222–224.

72. Liu, M.; Devlin, JC; Hu, J.; Volkova, A.; Battaglia, TW; Ho, M.; Asplin, JR; Byrd, A.; Loke, P.; Li, H.; et al. Contribuciones transcripcionales y genéticas microbianas a la degradación del oxalato por la microbiota intestinal en salud y enfermedad. Elife 2021, 10, e63642. [Referencia cruzada]

73. Escotilla, M.; Cornelio, J.; Allison, M.; Sidhu, H.; Peck, A.; Freel, RW Oxalobacter sp. Reduce la excreción urinaria de oxalato al promover la secreción de oxalato entérico. Riñón Int. 2006, 69, 691–698. [Referencia cruzada]

74. Verhulst, A.; Dehmel, B.; Lindner, E.; Akerman, ME; D'Haese, PC El tratamiento con Oxalobacter Formigenes confiere efectos protectores en un modelo de rata de hiperoxaluria primaria al prevenir la deposición renal de oxalato de calcio. Urolitiasis 2022, 50, 119–130. [Referencia cruzada] [PubMed]

75. Nazzal, L.; François, F.; Henderson, N.; Liu, M.; Li, H.; Koh, H.; Wang, C.; Gao, Z.; Pérez, médico de cabecera; Asplin, JR; et al. Efecto del tratamiento con antibióticos sobre la colonización de Oxalobacter formigenes del microbioma intestinal y la excreción urinaria de oxalato. ciencia Rep. 2021, 11, 16428. [Referencia cruzada]

76. Hiremath, S.; Viswanathan, P. Oxalobacter Formigenes: una nueva esperanza como agente bioterapéutico vivo en el tratamiento de los cálculos renales de oxalato de calcio. Anaerobio 2022, 75, 102572. [CrossRef] [PubMed]

77. Molinero, AW; Choy, D.; Penniston, KL; Lange, D. La inhibición de la enfermedad de cálculos urinarios por una red bacteriana de múltiples especies garantiza una homeostasis saludable del oxalato. Riñón Int. 2019, 96, 180–188. [Referencia cruzada]

78. Ticinesi, A.; Milani, C.; Guerra, A.; Allegri, F.; Lauretani, F.; Nouvenne, A.; Mancabelli, L.; Lugli, GA; Turroni, F.; Duranti, S.; et al. Comprender el eje intestino-riñón en la nefrolitiasis: un análisis de la composición de la microbiota intestinal y la funcionalidad de los formadores de cálculos. Tripa 2018, 67, 2097–2106. [Referencia cruzada] [PubMed]

79. Whittamore, JM; Hatch, M. El papel del transporte de oxalato intestinal en la hiperoxaluria y la formación de cálculos renales en animales y hombres. Urolitiasis 2017, 45, 89–108. [Referencia cruzada] [PubMed]

80. Hatch, M. La inducción de la secreción de oxalato entérico por Oxalobacter Formigenes en ratones no requiere la presencia de proteínas de transporte de oxalato apical Slc26A3 o Slc26A6. Urolitiasis 2020, 48, 1–8. [Referencia cruzada]

81. Hoppe, B.; Pellikka, Pensilvania; Dehmel, B.; Baños, A.; Lindner, E.; Herberg, U. Efectos de Oxalobacter formigenes en sujetos con hiperoxaluria primaria tipo 1 y enfermedad renal en etapa terminal: un estudio de fase II. nefrol. Marcar. Trasplante. 2021, 36, 1464–1473. [Referencia cruzada]

82. Papel, L.; Ahlenstiel-Grunow, T.; Birtel, J.; Krohne, TU; Hoppe, B. El tratamiento con Oxalobacter Formigenes combinado con diálisis intensiva reduce el oxalato plasmático y detiene la progresión de la enfermedad en un paciente con oxalosis infantil grave. pediatra nefrol. 2020, 35, 1121–1124. [Referencia cruzada]

83. Ariceta, G.; Collar, L.; Abroug, S.; Moochhala, SH; Gould, E.; Boussetta, A.; Ben Hmida, M.; De, S.; Hunley, TE; Jarraya, F.; et al. EPHex: un estudio de fase 3, doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado para evaluar la eficacia y seguridad a largo plazo de Oxalobacter formigenes en pacientes con hiperoxaluria primaria. pediatra nefrol. 2022. [Referencia cruzada]

84. Milliner, D.; Hoppe, B.; Groothoff, J. Un estudio aleatorizado de fase II/III para evaluar la eficacia y seguridad de Oxalobacter formigenes administrado por vía oral para tratar la hiperoxaluria primaria. Urolitiasis 2018, 46, 313–323. [Referencia cruzada]

85. Hoppe, B.; Groothoff, JW; Hulton, S.-A.; Cochat, P.; Niaudet, P.; Kemper, MJ; Deschênes, G.; Unwin, R.; Milliner, D. Eficacia y seguridad de Oxalobacter formigenes para reducir el oxalato urinario en la hiperoxaluria primaria. nefrol. Marcar. Trasplante. 2011, 26, 3609–3615. [Referencia cruzada]

Chiara Favero 1 , Laura Giordano 2 , Silvia Maria Mihaila 2 , Rosalinde Masereeuw 2 , Alberto Ortiz 1,3,4 y Maria Dolores Sanchez-Niño 1,3,5,

1 Servicio de Nefrología e Hipertensión, IIS-Fundación Jiménez Diaz UAM, 28049 Madrid, España

2 División de Farmacología, Instituto de Ciencias Farmacéuticas de Utrecht, Universidad de Utrecht, 3584 CG Utrecht, Países Bajos

3 Redes de Investigación Cooperativa Orientadas a Resultados en Salud (RICORS) 2040, 28049 Madrid, España

4 Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, España

5 Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, España