Primera parte Genética de la enfermedad renal: el papel inesperado de los trastornos raros

Abstracto

Ahora se reconocen cientos de causas genéticas diferentes de la enfermedad renal crónica y, si bien son raras individualmente, en conjunto contribuyen significativamente a las afecciones pediátricas y de adultos. Los enfoques genéticos tradicionales se basaron en gran medida en la identificación de familias numerosas con múltiples miembros afectados y han sido fundamentales para identificar enfermedades renales genéticas. Con la mayor utilización de la secuenciación paralela masiva y las mejoras en la imputación de genotipos, podemos analizar variantes raras en grandes cohortes de personas no relacionadas, lo que lleva a una atención personalizada del paciente y avances significativos en la investigación. Esta revisión evalúa la contribución de los trastornos raros a la atención del paciente y el estudio de las enfermedades renales genéticas y destaca los avances clave que utilizan nuevas técnicas para mejorar nuestra capacidad para identificar nuevas asociaciones entre genes y enfermedades.

Palabras clave

enfermedad renal genética, análisis de colapso, medicina de precisión, secuenciación paralela masiva, genómica, enfermedad renal crónica

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INTRODUCCIÓN

La enfermedad renal crónica (ERC) es una condición compleja que abarca muchas enfermedades individuales caracterizadas por anormalidades en la estructura o función renal (1). A nivel mundial, la enfermedad renal es común, con una prevalencia estimada del 9 por ciento, y es un importante contribuyente a la morbilidad y la mortalidad (2). Al igual que otras enfermedades comunes, la ERC tiene una heredabilidad relativamente alta, con estimaciones de heredabilidad en sentido amplio que van del 19 al 54 por ciento, según el biomarcador utilizado (3–5).

Genetic variation can be broadly dichotomized into common variants, present in more than 1% of the alleles of the population [a minor allele frequency (MAF) of >0.01] y variantes raras (MAF<0.01) (6–8). The role of common variants in kidney disease has been assessed using genome-wide association studies (GWAS), which have explained only 20% of an estimated 54% heritability in creatinine-based estimated glomerular filtration rate (4). On the other side of the spectrum, rare pathogenic variants are responsible for most Mendelian (monogenic) diseases. There are over 600 Mendelian forms of kidney disease, responsible for 50% of childhood-onset kidney disease; the majority of the causative variants are very rare or private within a specific family (9, 10). Although present at a lower frequency, Mendelian kidney diseases are identified in approximately 10% of adult patients, with the specific diagnostic yield of testing varying based on the individual's type of kidney disease, family history, age at onset, and extra-renal manifestations (11). Similar to pediatric cases, rare and private variants drive most diagnoses in adult cases. The data on the impact of rare disorders in CKD are now emerging and are consistent with analyses of other complex traits, which have demonstrated that a significant amount of missing heritability is explained by rare protein-altering variants that are not well captured by current genotyping and imputation techniques but can be analyzed using massively parallel sequencing of the exome (exome sequencing, ES) or genome (12, 13).

Las raras variantes implicadas en la enfermedad renal son diversas en su clase, herencia, gen afectado y fenotipo clínico. Por ejemplo, las variantes estructurales raras y las variaciones en el número de copias de genes se han relacionado con el desarrollo de anomalías congénitas del riñón y las vías urinarias (CAKUT), y las variantes de un solo nucleótido y las pequeñas inserciones y deleciones (indels) se han relacionado con enfermedades renales. en todo el espectro fenotípico (14, 15). Las variantes somáticas raras se han implicado como un segundo golpe en el desarrollo de quistes en la enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD) y como las variantes impulsoras en la hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP), una condición no maligna asociada con la edad que puede causar un aumento riesgo de insuficiencia renal y complicaciones de la ERC (16, 17). Las variantes raras del mosaico también afectan la gravedad del síndrome de Alport ligado al cromosoma X, lo que sugiere una mayor complejidad para determinar el efecto de una variante (18).

En esta revisión, describimos el papel que juegan las variantes raras en la genética de la enfermedad renal. Examinamos su lugar central en los estudios de diagnóstico, incluidas las implicaciones para la atención del paciente y el uso de pruebas genéticas en el pronóstico y el tratamiento. Luego exploramos los enfoques típicos empleados para identificar y validar nuevas asociaciones variantes raras con la enfermedad. Concluimos con la investigación de grandes conjuntos de datos y la integración de datos clínicos de registros de salud electrónicos, que ofrecen oportunidades para evaluar los efectos genéticos a una escala que antes era imposible.

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AJUSTES DE DIAGNÓSTICO CLÍNICO

La enfermedad renal genética es un término general que abarca cientos de trastornos raros con una causa genética identificada. Hasta la fecha, se han identificado más de 600 trastornos monogénicos con fenotipo renal y urológico (Figura 1) (19). Casi todas estas condiciones genéticas se observan en menos de 1 de cada 2,000 personas, pero acumulativamente representan la quinta causa más común de insuficiencia renal (20). Mientras que unos pocos trastornos monogénicos representan una gran fracción de los casos, los casos restantes son atribuibles a un gran número de trastornos raros. Esta cola larga en la distribución de enfermedades renales monogénicas tiene implicaciones importantes para los algoritmos de diagnóstico clínico y los esfuerzos de descubrimiento de genes. Se han realizado varios estudios de diagnóstico para definir mejor el rendimiento diagnóstico y las implicaciones clínicas de las pruebas genéticas en diferentes poblaciones de pacientes con enfermedad renal. Uno de los hallazgos clave en estos estudios es que la mayoría de las variantes patogénicas identificadas son muy raras, con un MAF máximo (máximo) de menos de 1 × 10–4, o privado dentro de una sola familia.

1. Condiciones pediátricas

Originalmente, se pensó que las enfermedades genéticas eran principalmente pediátricas, por lo que los estudios de diagnóstico anteriores se centraron en evaluar a los pacientes pediátricos (11, 21). Uno de esos estudios utilizó ES para evaluar a 187 pacientes pediátricos con síndrome nefrótico resistente a los esteroides e identificó una causa genética en 49 (26 por ciento) casos y 77 variantes de diagnóstico (22). Curiosamente, a pesar de la herencia recesiva de estas condiciones, todas las variantes fueron extremadamente raras; 32 (42 por ciento) estaban ausentes de la literatura, 39 (51 por ciento) estaban ausentes del Exome Aggregation Consortium (ExAC), y otros 25 (32 por ciento) tenían un MAF máximo de menos de 1 × 10− 4. Una excepción es el síndrome nefrótico resistente a esteroides pediátrico causado por variantes en NPHS2, que ofrece un ejemplo interesante de la interacción de variantes comunes y raras en la enfermedad. NPHS2 p.R229Q es la variante patogénica más comúnmente identificada en esta población de pacientes, con un MAF máximo en ExAC de 0.029. Sin embargo, la variante NPHS2 p.R229Q no causa enfermedad cuando está presente en el estado homocigoto y solo es patógena cuando se combina con otras variantes raras de NPHS2 (23). En el estudio citado, las variantes perjudiciales encontradas en trans a NPHS2 p.R229Q en individuos afectados siempre fueron raras y, a menudo, privadas, siendo NPHS2 p.E264Q la más común en ExAC, con un MAF máximo de 0,003. De manera similar, la evaluación de las causas genéticas de CAKUT en 232 familias identificó 32 variantes causales diferentes en 32 casos (14 por ciento) que afectan a 22 genes con 16 (50 por ciento) de estas variantes ausentes en la literatura y 28 (88 por ciento) muy raras o ausentes. de la base de datos de agregación del genoma (gnomAD) (24).

2. Ampliación a pacientes adultos

ES se ha utilizado para evaluar diversas poblaciones de pacientes con enfermedad renal, incluidas personas con enfermedad de inicio en la edad adulta. El estudio más grande que lo hizo incluyó a 3315 personas con ERC por cualquier causa, de las cuales 2144 habían desarrollado insuficiencia renal y 2837 eran adultos al ingresar al estudio (15). Este estudio identificó un diagnóstico molecular en 307 individuos (9,1 por ciento) que condujo al diagnóstico de 66 enfermedades renales mendelianas diferentes. El estudio identificó 343 variantes diagnósticas, de las cuales 340 99 por ciento) son raras en gnomAD. La mayoría de las variantes eran muy raras, con un MAF máximo de menos de 1 × 10−4 (n=84, 24 por ciento), o privadas (n=229, 67 por ciento) (Figura 2a).

3. Impactos de un diagnóstico genético

Uno de los hallazgos clave de los estudios de diagnóstico es que la mayoría de los diagnósticos genéticos impactan directamente en la atención del paciente, incluso con el número limitado de tratamientos específicos disponibles actualmente. Groopman et al. (15) encontraron que un diagnóstico genético condujo a un impacto clínico en el 89 por ciento de los casos, incluso en el 76 por ciento de los casos en los que se sospechaba una enfermedad renal genética antes de la prueba. Estos impactos clínicos se evaluaron retrospectivamente y variaron desde informar el pronóstico hasta cambiar las decisiones de trasplante y tratamiento. Es importante destacar que un diagnóstico genético en pacientes con ERC de etiología desconocida aclaró la causa de la enfermedad renal en todos los casos, tuvo implicaciones pronósticas para el 77 por ciento, inició atención de subespecialidad específica para el 77 por ciento y cambió la terapia para el 62 por ciento. Recientemente se publicaron datos prospectivos que respaldan la utilidad clínica de las pruebas genéticas para la enfermedad renal en 204 pacientes con sospecha de enfermedad renal genética que se sometieron a ES. Se informó un impacto clínico directo para 47 (59 por ciento) probandos con un diagnóstico genético y 73 (91 por ciento) familias (25). Los impactos clínicos incluyeron la prevención de 10 biopsias renales, cambios en los planes de tratamiento en 16 casos y vigilancia alterada en 35 que nuevamente fueron impulsadas por variantes raras (Figura 2b).

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4. Pronóstico

La variabilidad en la presentación clínica de las formas genéticas de las enfermedades renales ha complicado la provisión de información pronóstica a los pacientes, incluso cuando se identifica una causa genética. Además, la mayoría de las variantes patogénicas asociadas con la enfermedad renal son muy raras o privadas dentro de una familia, lo que limita nuestra capacidad de proporcionar pronósticos basados ​​en variantes individuales. Sin embargo, las correlaciones genotipo-fenotipo han sido parte de la genética humana desde sus inicios, a menudo usando características variantes generalizables como el tipo de efecto sobre la proteína, las propiedades del aminoácido alterado o la posición de la variante dentro de la proteína. En nefrología, las dos aplicaciones más maduras de este enfoque analizan la ADPKD y el síndrome de Alport. Para los pacientes con ADPKD, se ha desarrollado y validado el sistema de puntuación PROPKD (predicción de resultados renales en la enfermedad renal poliquística) para predecir la mediana de edad de un individuo en el momento de la insuficiencia renal mediante la integración de datos clínicos y variantes (26). Las variantes truncadas en PKD1 conllevan el mayor riesgo de insuficiencia renal, seguidas por las variantes no truncadas de PKD1, luego las variantes en PKD2, y también parece que las inserciones y deleciones no truncadas en marco de PKD1 que alteran la longitud de la proteína conllevan un mayor riesgo que las variantes sin sentido. 27). De manera similar, para los pacientes con síndrome de Alport, las variantes sin sentido conllevan el pronóstico más grave, mientras que las variantes de empalme y sin sentido presagian fenotipos intermedios y leves, respectivamente. También se ha demostrado que otros factores, como la posición de la variante dentro del gen, su posición en relación con las interrupciones no colágenas y el aminoácido sustituto, afectan el pronóstico del paciente (28–30). Las herramientas futuras también pueden incluir información predictiva de variantes comunes y raras para mejorar su poder (31). La disponibilidad de conjuntos de datos más grandes permitiría la integración de más variantes, e idealmente más familias distintas con las mismas variantes, en el desarrollo de herramientas de pronóstico sólidas para permitir mejores predicciones. Dichas herramientas podrían tener un impacto significativo en los ensayos clínicos, ya que los participantes podrían estratificarse en función de la progresión esperada de su enfermedad.

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5. Tratamiento

Los estudios de diagnóstico han demostrado que obtener un diagnóstico genético puede tener un impacto directo en el tratamiento (Tabla 1). Los ejemplos incluyen el uso de suplementos de coenzima Q10 (CoQ10) en dosis altas para pacientes con síndrome nefrótico y variantes diagnósticas dentro de la vía CoQ10 (COQ2, COQ6, ADCK2/COQ8B, PDSS2, MTTL1) y el uso de inhibidores de la xantina oxidasa para pacientes con APRT (adenina fosforribosiltransferasa) deficiencia (32, 33). Un diagnóstico genético puede limitar la exposición a tratamientos ineficaces; por ejemplo, cuando se identifica una causa genética del síndrome nefrótico, generalmente no se usa la inmunosupresión, ya que la mayoría de los casos de síndrome nefrótico genético no responderán y estos tratamientos conllevan riesgos significativos (34). Los estudios futuros deben evaluar los beneficios de evitar los efectos adversos, como la reducción de los riesgos de infección y cáncer al limitar la inmunosupresión debido a las pruebas genéticas. Además, la capacidad de detectar pacientes no diagnosticados con enfermedades monogénicas puede ayudar con la estratificación del riesgo en ensayos clínicos para optimizar el poder y reducir la exposición a efectos secundarios.

Un objetivo final es desarrollar tratamientos curativos. Uno de los ejemplos más avanzados en nefrología es la aplicación de la terapia génica a la enfermedad de Fabry (35). La enfermedad de Fabry está causada por más de 1,000 variantes diferentes en el gen GLA, la mayoría muy raras o privadas, que conducen a una actividad reducida de -galactosidasa A y la acumulación de glucoesfingolípidos (36). El tratamiento estándar para esta enfermedad es la terapia de reemplazo de enzimas (ERT), que requiere infusiones regulares y puede conducir a anticuerpos antidrogas que limitan el tratamiento. Sin embargo, en un estudio piloto de seguridad, cinco hombres con enfermedad de Fabry clásica debido a variantes sin sentido muy raras que fueron tratados de manera estable con ERT fueron tratados con terapia génica (35). Se sometieron a una terapia génica ex vivo mediada por lentivirus en la que las células madre/progenitoras hematopoyéticas se transdujeron con un gen GLA funcional y luego se reintroducieron mediante un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas. Estos pacientes demostraron una normalización duradera de la actividad leucocitaria -galactosidasa A y niveles estables de glucoesfingolípidos que permitieron que tres (60 por ciento) de ellos suspendieran su ERT, con un perfil de eventos adversos razonable. Este estudio nos da la esperanza de que, con más refinamiento, los tratamientos curativos puedan estar disponibles para más de nuestros pacientes.

La enfermedad de Fabry también proporciona otros ejemplos interesantes de terapia personalizada, incluida la terapia con acompañantes y las decisiones de tratamiento para pacientes femeninas. Un mecanismo común de enfermedad en esta afección es el tráfico alterado de proteínas que conduce a una reducción de la actividad enzimática. Migalastat es una molécula chaperona que restaura la función enzimática y muestra una eficacia clínica similar a la ERT en el 35-50 por ciento de las personas con una variante susceptible, pero no tiene efecto en las personas con variantes no susceptibles (37, 38). Esta especificidad variante hace que las pruebas genéticas sean un paso clave en la optimización de la terapia para pacientes con la enfermedad de Fabry. Durante mucho tiempo se pensó que, debido a la naturaleza ligada al cromosoma X de la enfermedad, las mujeres no eran portadoras afectadas; sin embargo, ahora está claro que muchas mujeres se ven afectadas y que existe una interacción compleja entre las características específicas de la variante y la inactivación sesgada de X que conduce a presentaciones clínicas muy heterogéneas (39). Esto ha complicado la decisión de cuándo y cómo tratar a las pacientes con enfermedad de Fabry, ya que algunas personas se benefician de la terapia, pero carecemos de herramientas para predecir la respuesta antes de que las pacientes presenten síntomas, lo que destaca un área que necesita más investigación.

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Otras terapias dirigidas están disponibles para pacientes con enfermedades renales genéticas, utilizando nuevas técnicas como el ARN de interferencia (ARNi), los oligonucleótidos antisentido (ASO) y CRISPR-Cas9. La iARN se ha mostrado muy prometedora para el tratamiento de enfermedades renales genéticas, con ensayos positivos de fase III que utilizan patisiran para tratar la amiloidosis hereditaria por transtiretina debida a variantes de TTR y lumasiran para tratar la hiperoxaluria primaria de tipo 1 debida a variantes de AGT (40, 41). Estos tratamientos han sido diseñados para ser agnósticos variantes, lo que les permite ser utilizados para tratar a personas con una variedad de variantes raras diferentes. CRISPR-Cas9 se estudió en una pequeña cohorte de personas con amiloidosis por transtiretina y se demostró que reduce la producción de TTR en suero a través de la eliminación de genes específicos utilizando una técnica de administración in vivo (42). Se ha demostrado que el tratamiento ASO con omisión de exón de variantes truncadas de COL4A5 en ratones induce mejoras clínicas e histológicas al alterar el efecto de la proteína a una eliminación de exón en marco (43). Esto puede convertirse en una opción de tratamiento para pacientes con una variedad de variantes raras de COL4A5 truncadas que generalmente causan una enfermedad grave pero que aún no se han estudiado en humanos. Los enfoques terapéuticos para la nefropatía asociada a APOL1-incluyen el uso de tratamientos con ASO para reducir la expresión de APOL1 y el uso de inhibidores de molécula pequeña de APOL1 para reducir su función (44). Es probable que estas terapias dirigidas y personalizadas se apliquen a diferentes enfermedades genéticas y ofrezcan a nuestros pacientes la esperanza de mejores tratamientos en el futuro.

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1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Centro de Medicina de Precisión y Genómica, Departamento de Medicina, Universidad de Columbia Vagelos College of Physicians and Surgeons, Nueva York, NY, EE. UU.

3 Instituto de Medicina Genómica, Universidad de Columbia Vagelos College of Physicians and Surgeons, Nueva York, NY, EE. UU.