Segunda parte El papel multifacético de la disfunción mitocondrial del túbulo renal en el desarrollo de la enfermedad renal

Biogénesis de las mitocondrias

El número de mitocondrias es un determinante clave de la función mitocondrial y es el mecanismo clave para adaptarse a una mayor demanda de energía (Fig. 2). La biogénesis mitocondrial es un determinante importante del número mitocondrial. El coactivador-1 del coactivador transcripcional (PGC1a) del receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPARG) es un regulador transcripcional maestro de la biogénesis mitocondrial. La expresión de PGC1a fue menor en los riñones de pacientes con enfermedad renal aguda y crónica [10]. Los ratones con deleción genética de PCG1a parecían sanos al inicio, pero mostraron una mayor susceptibilidad a lesiones agudas y crónicas [28]. Al mismo tiempo, la expresión transgénica específica de túbulos PGC1a está protegida contra la lesión renal aguda y la fibrosis. La sobreexpresión de PGC1a en las células de los túbulos revirtió el déficit de energía al mejorar la oxidación de los ácidos grasos [66]. Además, PGC1a también aumentó los niveles de las enzimas biosintéticas NAD de novo [28]. PGC1a funciona junto con otros factores de transcripción, como el factor 1 relacionado con el factor nuclear eritroide 2- (NRF1) y NRF2. NRF1 y NRF2 regulan la expresión de las subunidades de la cadena de transferencia de electrones codificadas por el genoma nuclear. NRF1 se une al promotor y regula la expresión de TFAM (factor de transcripción A mitocondrial). Los ratones knockout para NRF2 exhibieron un mayor daño tisular y fibrosis en modelos de enfermedades [67]. TFAM es esencial para la transcripción y replicación de genes codificados por mitocondrias [68]. Los ratones con deleción específica de túbulo de TFAM mostraron OXPHOS anormal, agotamiento de energía (bajo ATP), muerte celular y fibrosis renal [69]. Se ha demostrado que los factores de transcripción del receptor alfa y gamma relacionados con el estrógeno (ESRRA, ESRRRG) desempeñan un papel en la regulación de la biogénesis mitocondrial. Los ratones con deleción de ESRRA parecían sanos al inicio, pero mostraron una mayor lesión de los túbulos en entornos de enfermedad [70]. Los ratones con ESRRG específico de los túbulos renales murieron por insuficiencia renal debido a la atrofia epitelial, la dilatación de los túbulos y la formación de quistes [71]. Se han desarrollado enfoques farmacológicos para la restauración de la biogénesis mitocondrial, por ejemplo a través del agonista del receptor beta {{32}adrenérgico (2AR), formoterol [72, 73], y un agonista selectivo del receptor 5-HT1F, LY344864 [ 74], LY334370 [75, 76]. Este enfoque mostró beneficios terapéuticos en la lesión renal isquémica.

Click aquí paralos efectos de la cistanche

Dinámica, forma, tamaño y rotación de las mitocondrias

La forma y el tamaño de las mitocondrias, que están controlados por la fisión y la fusión, son otro factor determinante de la función menos conocido (Fig. 2). Se han observado anomalías en la dinámica mitocondrial tanto en enfermedades agudas como crónicas [77]. DRP1 (proteína relacionada con la dinamina 1) es el principal regulador de la fisión mitocondrial. Eliminación específica del túbulo proximal de DRP1 o tratamiento con mdivi-1, un inhibidor farmacológico de DRP1, conserva la estructura mitocondrial, reduce el estrés oxidativo y protege contra la lesión renal, la inflamación y la apoptosis inducidas por isquemia o cisplatino [78, 79 ]. La mitofusina (MFN) 1 y 2 controlan la fusión mitocondrial. Los ratones con deficiencia de MFN2 específica del túbulo proximal mostraron una recuperación acelerada de la función renal y una mayor supervivencia después de una lesión renal aguda [80].

Las mitocondrias dañadas o viejas se degradan en el proteasoma o mediante mitofagia. La mitofagia permite la degradación selectiva de las mitocondrias dañadas por la maquinaria de autofagia. La pérdida del potencial de la membrana mitocondrial sirve como desencadenante de la mitofagia (Fig. 3). La mitofagia juega un papel tanto en la enfermedad renal aguda como crónica. PINK1 y PARKIN son los principales inductores de la mitofagia. La inserción de PINK1 en mitocondrias sanas inducirá la escisión de PINK1 mediada por PARL (proteína similar a romboides) y la eliminación rápida por la vía dependiente del proteasoma. Bajo estrés celular, las mitocondrias defectuosas con potencial de membrana deteriorado acumulan PINK1 en la membrana externa. PINK1 en la membrana mitocondrial externa recluta PARKIN para la formación de mitofagosomas. Los ratones PINK1 o PARKIN knockout tienen baja mitofagia, desarrollan daño mitocondrial severo, mayor producción de mtROS y mayor muerte celular y lesión renal después de la inyección de LPS [81], cisplatino [82] o cirugía UUO [83]. La deficiencia de la metilmalonil-coenzima A mutasa mitocondrial (MMUT) es un trastorno metabólico hereditario asociado con la lesión renal. Los ratones knock-out para MMUT tenían una mitofagia dirigida por PINK 1- embotada, lo que condujo a la acumulación de mitocondrias disfuncionales y disfunción epitelial renal [84].

La proteína 3 que interactúa con Bcl2 (BNIP3), BNIP3L (NIX) y FUNDC1 son receptores de mitofagia independientes de PINK1/Parkin. Los ratones con sobreexpresión de BNIP3 tenían una apoptosis más baja y una lesión renal aguda atenuada [85]. BNIP3 está controlado transcripcionalmente por el factor inducible por hipoxia 1-alfa (HIF1a). BNIP3 es un mediador importante de la respuesta metabólica adaptativa al regular las ROS mitocondriales a través de la mitofagia [86]. La sobreexpresión de NIX por un vector adenoviral recombinante redujo la fragmentación mitocondrial y la apoptosis de las células tubulares en ratones expuestos a una dieta rica en proteínas [87]. Los ratones knock-out para FUNDC1 tenían niveles más altos de ROS, aumento de la inflamación y alteración de la producción de eritropoyetina [88]. Un artículo reciente demostró que PHB2 (Prohibitin2) es otro receptor de mitofagia de la membrana mitocondrial interna [89]. La eliminación de PHB2 redujo la mitofagia y aumentó la muerte celular, mientras que la sobreexpresión de PHB2 lo protegió de la activación del inflamasoma [90]. Además de los modelos genéticos, también se ha demostrado que la mejora farmacológica de la mitofagia es beneficiosa. El tratamiento con MitoQ (un antioxidante dirigido a las mitocondrias) mejoró la mitofagia y protegió de la lesión de los túbulos inducida por la diabetes [41]. La coenzima Q10 (CoQ10) es un transportador de electrones en el sistema de respiración mitocondrial. La administración de CoQ10 restauró la mitofagia en la enfermedad renal diabética y mejoró la función renal [91].

La dinámica mitocondrial y el control de calidad son fundamentales para la función renal, especialmente la mitofagia juega un papel importante en la eliminación y el reciclaje de las mitocondrias dañadas. Mejorar la mitofagia es una estrategia potencial para mejorar la salud mitocondrial y mostró beneficios en modelos animales.

Extracto de Cistanche y Cistanche en polvo

El papel de las mitocondrias en el control de la inflamación

El daño mitocondrial grave y el defecto en el aclaramiento mitocondrial pueden provocar una fuga del ADN mitocondrial (ADNmt) al citosol. El mecanismo exacto de la fuga de mtDNA aún no se comprende por completo (Fig. 4). Los poros BAK y BAX en la membrana externa mitocondrial pueden conducir a la herniación de la membrana mitocondrial interna y la liberación citosólica de ADNmt [6]. La presencia de mtDNA en el citosol es un signo de infección patógena y es reconocida por las vías de detección de nucleótidos citosólicos. Los receptores de ácido nucleico se pueden dividir en dos categorías principales: receptores de detección inmunitaria, que incluyen el receptor tipo Toll 3 (TLR3), TLR7, TLR8, TLR9, un gen I inducible por ácido retinoico (RIG-I), gen 5 (MDA5), ausente en melanoma 2 (AIM2) y GMP-AMP sintetasa cíclica (cGAS); y receptores de ácidos nucleicos, incluida la proteína quinasa R (PKR) activada por ARN de doble cadena (dsRNA), la proteína inducida por IFN con repeticiones tetratricopeptídicas 1 (IFIT1), la 2′−5′-oligoadenilato sintetasa 1 (OAS1) y la ribonucleasa L ( RNasa L) y adenosina desaminasa que actúa sobre el ARN 1 (ADAR1). Dos equipos informaron de forma independiente sobre la activación de la vía de detección del ADN citosólico del estimulador de cGAS de los genes del interferón (STING) en células de túbulos renales enfermas, incluido el modelo de lesión inducida por cisplatino [92] y ratones knock-out para TFAM específicos de túbulos [69]. La inhibición farmacológica de STING, utilizando C176, o la eliminación genética de STING atenuaron la lesión renal tanto en modelos de enfermedad renal aguda como crónica [69]. Un estudio reciente, que analizó el modelo de enfermedad glomerular inducida por la variante de riesgo APOL1-, indicó que la variante APOL1 asociada a la enfermedad renal alteró la mitofagia, lo que provocó una fuga citosólica de ADNmt y la activación de cGAS y STING [93, 94]. STING activa moléculas aguas abajo, incluidas TBK1, IRF3 e IRF7, e induce la expresión de genes estimulados por interferón (ISG). Se informa que ISG15 se libera al espacio extracelular y regula la migración y activación de las células inmunitarias [95]. Bst2, llamado Tetherin, promueve la activación de las células dendricas [96] o la proliferación de células T [97]. NFkB también es un objetivo aguas abajo de STING. El papel de NFkB en la inflamación renal ha sido bien descrito [98].

El ADN mitocondrial citosólico o el ADN celular necrótico absorbido por los macrófagos también puede activar AIM2, otra vía de detección de nucleótidos citosólicos [99]. En un estudio, los ratones AIM2 KO mostraron una activación de caspasa-1 reducida y expresión de IL-1B y estaban protegidos de la lesión renal inducida por UUO [100]. Por otro lado, en un estudio modelo de glomerulonefritis inducida por suero nefrotóxico (NTS), los ratones AIM2 KO exhibieron una formación de media luna glomerular, lesión tubular e inflamación más graves [101], lo que implica que el contexto depende de las funciones de AIM2. Los ratones con deleción genética de RIG-I también estaban protegidos contra la fibrosis tisular y la enfermedad renal [102].

Los receptores tipo Toll (TLR) expresados ​​en los endosomas reconocen los nucleótidos citosólicos y desencadenan la respuesta inmunitaria innata y las cascadas inflamatorias. Se ha demostrado que el mtDNA citosólico activa TLR9 [103], sin embargo, el papel de TLR9 en la enfermedad renal no se comprende completamente. La lesión renal se atenuó en el modelo de sepsis inducida por ligadura y punción cecal (CLP) en ratones con pérdida global de TLR9 [104]. Los ratones que carecían de TLR9 solo en los túbulos proximales renales presentaron una LRA más grave [105].

suplemento de cistanche

Apoptosis

Las mitocondrias juegan un papel clave en la orquestación de una multitud de mecanismos de muerte celular. La apoptosis es un mecanismo de muerte celular no inflamatorio que ocurre sin la ruptura de la membrana celular. La liberación de citocromo c de la mitocondria al citosol a través de los poros BAX/BAK activa las caspasas posteriores como la caspasa-9, seguido de la activación de las caspasas de ejecución como la caspasa-3 (Fig. 5). La apoptosis se ha observado tanto en la enfermedad renal aguda como crónica y es probablemente un mecanismo principal que da lugar a la pérdida de células tubulares y podocitos en la enfermedad renal aguda y crónica. El efecto de los inhibidores de la pancaspasa en la lesión renal aguda y la fibrosis renal sigue sin ser concluyente. Un estudio anterior mostró que el z-VAD (inhibidor de la pancaspasa) inhibía la apoptosis de las células del túbulo renal y prevenía la inflamación y la lesión tisular después de la isquemia [106]. En un estudio posterior, el tratamiento con z-VAD no mejoró la lesión renal en el modelo de isquemia-reperfusión [107]. Además, también se ha cuestionado la especificidad de z-VAD, incluido su efecto potencial sobre la autofagia [108]. Los ratones Caspase-3 KO tenían una apoptosis de células endoteliales microvasculares menos grave y una fibrosis renal reducida después de una lesión isquémica [109]. La apoptosis de las células tubulares renales también se atenuó en ratones BAX/BAK doble KO con función renal mejorada después de una lesión isquémica [110]. Un estudio de asociación de todo el genoma de la función renal identificó a la caspasa-9 como un gen de riesgo de enfermedad renal. La reducción de la expresión de caspasa-9 protegió a los ratones de la lesión renal y la fibrosis [111], lo que indica el papel causal de la apoptosis en el desarrollo de la enfermedad.

Observaciones finales

Los túbulos renales tienen una de las densidades mitocondriales más altas para generar energía para el transporte de grandes cantidades de sodio y otros solutos. Los defectos en la biogénesis mitocondrial, la dinámica y la mitofagia contribuyen al desarrollo de la enfermedad renal debido a que las células no cumplen con los requisitos energéticos celulares. El daño mitocondrial ha sido ampliamente reconocido en la lesión renal aguda o crónica. La lesión mitocondrial desencadena múltiples mecanismos de muerte celular (apoptosis, necroptosis, piroptosis, ferroptosis) que contribuyen a la pérdida de células epiteliales, inflamación y enfermedad renal. Las mitocondrias defectuosas liberan ROS y el daño mitocondrial adicional puede causar la fuga citosólica de ADN mitocondrial, activar sensores de nucleótidos citosólicos, inducir inflamación y mejorar el desarrollo de enfermedad renal (Fig. 6). Los estudios futuros tendrán como objetivo comprender la relación y la jerarquía entre las diferentes alteraciones mitocondriales observadas en estados de enfermedad. Además, dado que las mitocondrias interactúan con otros orgánulos como el núcleo, el retículo endoplásmico y el peroxisoma, el trabajo futuro debería apuntar a diseccionar mejor la disfunción mitocondrial y la interacción de los orgánulos en la enfermedad. También sería deseable desarrollar métodos no invasivos para monitorear la función de las mitocondrias en los pacientes. Los medicamentos que se dirigen a la disfunción mitocondrial podrían ser prometedores para el tratamiento y la prevención de la enfermedad renal. Algunos de estos medicamentos, incluidos los que se dirigen al estrés oxidativo, la biogénesis de las mitocondrias y la muerte celular, muestran efectos prometedores en modelos animales; sin embargo, no se ha establecido su eficacia en pacientes con enfermedad renal.

Los efectos de Cistanche en los riñones

Cistanche es una hierba china tradicional que se ha utilizado durante siglos en el tratamiento de diversas dolencias. Estudios recientes han revelado que tiene efectos positivos sobre los riñones, que son una parte esencial del sistema de filtración del cuerpo. Este ensayo describirá los efectos de la distancia en los riñones.

Uno de los principales beneficios de la distancia es su capacidad para mejorar la función renal. Se ha demostrado que la hierba protege los riñones del daño causado por el estrés oxidativo y la inflamación. Esto es importante ya que la inflamación prolongada y el daño oxidativo pueden provocar enfermedad renal crónica e insuficiencia renal. Cistanche también se ha encontrado para aumentar el flujo de sangre a los riñones, que es necesario para su correcto funcionamiento.

Se ha descubierto que Cistanche reduce los niveles altos de creatinina, que es un indicador de disfunción renal. Los niveles altos de creatinina generalmente se observan en personas que tienen enfermedad renal crónica y, en última instancia, esto puede conducir a una enfermedad renal en etapa terminal. Se ha demostrado que Cistanche regula los niveles de creatinina, lo que reduce el riesgo de daño renal.

Además, la distancia tiene propiedades diuréticas. Esto significa que puede aumentar la producción de orina, lo que puede ayudar a eliminar las toxinas de los riñones. Esto hace que la distancia sea beneficiosa para las personas con cálculos renales, ya que puede ayudar a descomponerlos y eliminarlos del cuerpo.

Por último, la distancia tiene propiedades antiinflamatorias, que pueden ser útiles para personas con inflamación renal. La inflamación renal a menudo se asocia con varios trastornos renales, incluidas la glomerulonefritis y la pielonefritis. Cistanche puede ayudar a reducir la inflamación en los riñones, protegiéndolos del daño.

En conclusión, la distancia tiene varios efectos positivos sobre los riñones. Puede aumentar el flujo de sangre a los riñones, reducir los niveles altos de creatinina, aumentar la producción de orina y reducir la inflamación. Estos beneficios hacen de Cistanche un tratamiento potencial para varios trastornos renales, incluida la enfermedad renal crónica. Sin embargo, se necesita más investigación para comprender completamente los beneficios potenciales de la hierba para la salud renal.

Los beneficios de la Cistanche

Referencias

66. Han SH et al. (2017) PGC-1 protege del desarrollo de fibrosis renal inducida por Notch. J Am Soc Nephrol 28 (11), 3312–3322. [PubMed: 28751525]

67. Nezu M y Suzuki N (2020) Roles de Nrf2 en la protección del riñón contra el daño oxidativo. Int J Mol Sci 21 (8).

68. Picca A y Lezza AM (2015) Regulación de la biogénesis mitocondrial a través de las interacciones del ADN mitocondrial TFAM: conocimientos útiles de los estudios de envejecimiento y restricción calórica. Mitocondria 25, 67–75. [PubMed: 26437364]

69. Chung KW et al. (2019) El daño mitocondrial y la activación de la vía STING conducen a la inflamación y fibrosis renal. Cell Metab 30 (4), 784–799.e5. [PubMed: 31474566]

70. Tsushida K et al. (2018) El receptor relacionado con el estrógeno es esencial para mantener la integridad mitocondrial en la lesión renal aguda inducida por cisplatino. Biochem Biophys Res Commun 498 (4), 918– 924. [PubMed: 29545177]

71. Zhao J et al. (2018) La integración genómica de ERR -HNF1 regula la bioenergética renal y previene la enfermedad renal crónica. Proc Natl Acad Sci USA 115 (21), E4910–e4919. [PubMed: 29735694]

72. Cameron RB et al. (2019) El receptor adrenérgico del túbulo proximal (2) media la recuperación de la función mitocondrial y renal inducida por formoterol después de una lesión por isquemia-reperfusión. J Pharmacol Exp Ther 369 (1), 173–180. [PubMed: 30709866]

73. Jesinkey SR et al. (2014) El formoterol restaura la función mitocondrial y renal después de una lesión por isquemia-reperfusión. J Am Soc Nephrol 25 (6), 1157–62. [PubMed: 24511124]

74. Gibbs WS et al. (2018) Identificación de mecanismos duales que median en la biogénesis mitocondrial inducida por el receptor 1F de hidroxitriptamina 5-. ¿Es J Physiol Renal Physiol 314 (2), F260–f268? [PubMed: 29046298]

75. Garret SM et al. (2014) El agonismo del receptor 5-hidroxitriptamina 1F promueve la biogénesis mitocondrial y la recuperación de la lesión renal aguda. J Pharmacol Exp Ther 350 (2), 257–64. [PubMed: 24849926]

76. Gibbs WS et al. (2018) El receptor 5-HT(1F) regula la homeostasis mitocondrial y su pérdida potencia la lesión renal aguda y perjudica la recuperación renal. ¿Soy J Physiol Renal Physiol 315 (4), F1119–f1128? [PubMed: 29846105]

77. Zhan M et al. (2013) Dinámica mitocondrial: mecanismos reguladores y papel emergente en la fisiopatología renal. Riñón Int 83 (4), 568–81. [PubMed: 23325082]

78. Perry HM et al. (2018) La deficiencia de proteína 1 relacionada con la dinamina promueve la recuperación de la LRA. J Am Soc Nephrol 29 (1), 194–206. [PubMed: 29084809]

79. Brooks C. et al. (2009) Regulación de la dinámica mitocondrial en la lesión renal aguda en cultivos celulares y modelos de roedores. J Clin Invest 119 (5), 1275–85. [PubMed: 19349686]

80. Gall JM et al. (2015) La eliminación condicional de la mitofusina 2 del túbulo proximal acelera la recuperación y mejora la supervivencia después de la isquemia renal. J Am Soc Nephrol 26 (5), 1092–102. [PubMed: 25201884]

81. Wang Y et al. (2021) La vía PINK1/PARK2/optineurina de la mitofagia se activa para la protección en la lesión renal aguda séptica. Redox Biol 38, 101767. [PubMed: 33137712]

82. Wang Y et al. (2018) La mitofagia mediada por PINK1/Parkin se activa en la nefrotoxicidad por cisplatino para proteger contra la lesión renal. Enfermedad de muerte celular 9 (11), 1113. [PubMed: 30385753]

83. LiS et al. (2020) La mitofagia dependiente de PARK2-regulada por Drp1-protege contra la fibrosis renal en la obstrucción ureteral unilateral. Free Radic Biol Med 152, 632–649. [PubMed: 31825802]

84. Luciani A et al. (2020) La mitofagia deteriorada vincula la enfermedad mitocondrial con el estrés epitelial en la deficiencia de metilmalonil-CoA mutasa. Nat Commun 11 (1), 970. [PubMed: 32080200]

85. Fu ZJ et al. (2020) La mitofagia mediada por HIF-1 -BNIP3-en células tubulares protege contra la lesión por isquemia/reperfusión renal. Redox Biol 36, 101671. [PubMed: 32829253]

86. Zhang H et al. (2008) La autofagia mitocondrial es una respuesta metabólica adaptativa a la hipoxia dependiente de HIF-1-. J Biol Chem 283 (16), 10892–903. [PubMed: 18281291]

87. XuD et al. (2019) La mitofagia mediada por NIX protege contra la apoptosis de células tubulares inducida por proteinuria y la lesión renal. ¿Es J Physiol Renal Physiol 316 (2), F382–f395? [PubMed: 30207166]

88. Geng G et al. (2021) La mitofagia mediada por receptores regula la producción de EPO y protege contra la anemia renal. Elife 10. 89. Wei Y et al. (2017) La prohibitina 2 es un receptor de mitofagia de la membrana mitocondrial interna. Celda 168 (1–2), 224–238.e10. [PubMed: 28017329]

90. XuY et al. (2019) La mitofagia mediada por prohibitina 2- atenúa la lesión de las células epiteliales tubulares renales al regular la disfunción mitocondrial y la activación del inflamasoma NLRP3. ¿Es J Physiol Renal Physiol 316 (2), F396–f407? [PubMed: 30539655]

91. SunJ et al. (2019) CoQ10 mejora la disfunción mitocondrial en la nefropatía diabética a través de la mitofagia. J Endocrinol.

92. Maekawa H et al. (2019) El daño mitocondrial causa inflamación a través de la señalización cGAS-STING en la lesión renal aguda. Representante celular 29 (5), 1261–1273.e6. [PubMed: 31665638]

93. WuJ et al. (2021) El papel clave de NLRP3 y STING en la podocitopatía asociada a APOL1-. J Clin Invest 131 (20).

94. WuJ et al. (2021) Las variantes de riesgo de APOL1 en individuos de ascendencia genética africana provocan defectos en las células endoteliales que exacerban la sepsis. Inmunidad 54 (11), 2632–2649.e6. [PubMed: 34715018]

95. Perng YC y Lenschow DJ (2018) ISG15 en inmunidad antiviral y más allá. Nat Rev Microbiol 16 (7), 423–439. [PubMed: 29769653]

96. Li SX et al. (2016) Tetherin/BST-2 promueve la activación y función de las células dendríticas durante la infección aguda por retrovirus. Informe científico 6, 20425. [PubMed: 26846717]

97. Urata S et al. (2018) BST-2 controla la proliferación y el agotamiento de las células T al dar forma a la distribución temprana de una infección viral persistente. PLoS Pathog 14 (7), e1007172. [PubMed: 30028868]

98. Sanz AB et al. (2010) NF-kappaB en la inflamación renal. J Am Soc Nephrol 21 (8), 1254–62. [PubMed: 20651166]

99. Zhong Z et al. (2018) La nueva síntesis de ADN mitocondrial permite la activación del inflamasoma NLRP3. Naturaleza 560 (7717), 198–203. [PubMed: 30046112]

100. Komada T et al. (2018) La captación de macrófagos de ADN de células necróticas activa el inflamasoma AIM2 para regular un fenotipo proinflamatorio en la ERC. J Am Soc Nephrol 29 (4), 1165–1181. [PubMed: 29439156]

101. Chung H. et al. (2021) AIM2 suprime la inflamación y la proliferación de células epiteliales durante la glomerulonefritis. J Immunol 207 (11), 2799–2812. [PubMed: 34740957]

102. Zhou Z et al. (2020) RIG-I agrava la fibrosis intersticial a través de la activación de fibroblastos mediada por c-Myc en ratones UUO. J Mol Med (Berl) 98 (4), 527–540. [PubMed: 32036390]

103. Zhang Q et al. (2010) Los DAMP mitocondriales circulantes provocan respuestas inflamatorias a las lesiones. Naturaleza 464 (7285), 104–7. [PubMed: 20203610]

104. Naito Y et al. (2020) La IL-17A activada por el receptor tipo Toll 9 contribuye al desarrollo de la lesión renal aguda séptica. Am J Physiol Renal Physiol 318 (1), F238–f247. [PubMed: 31760767]

105. Han SJ et al. (2018) Kidney Proximal Tubular TLR9 Exacerbates Ischemic Acute Kidney Injury. J Immunol 201 (3), 1073–1085. [PubMed: 29898963]

106. Daemen MA et al. (1999) La inhibición de la apoptosis inducida por isquemia-reperfusión previene la inflamación. J Clin Invest 104 (5), 541–9. [PubMed: 10487768]

107. Linkermann A et al. (2012) Rip1 (proteína quinasa 1 que interactúa con el receptor) media la necroptosis y contribuye a la lesión por isquemia/reperfusión renal. Riñón Int 81 (8), 751–61. [PubMed: 22237751]

108. Herzog C et al. (2012) zVAD-fmk previene la escisión inducida por cisplatino de las proteínas de la autofagia pero altera el flujo autofágico y empeora la función renal. ¿Es J Physiol Renal Physiol 303 (8), F1239–50? [PubMed: 22896037]

109. Yang B y col. (2018) Caspase-3 es un regulador fundamental de la rarefacción microvascular y la fibrosis renal después de una lesión por isquemia-reperfusión. J Am Soc Nephrol 29 (7), 1900–1916. [PubMed: 29925521]

110. Wei Q et al. (2013) Bax y Bak tienen funciones críticas en la lesión renal aguda isquémica en modelos de ratones knockout específicos para túbulos proximales y globales. Riñón Int 84 (1), 138–48. [PubMed: 23466994]

111. Doke T et al. (2021) Los estudios de asociación de todo el genoma identifican el papel de la caspasa-9 en la enfermedad renal. Ciencia avanzada 7 (45), eabi8051. [PubMed: 34739325]

Tomohito Doke1,2, Katalin Susztak1,2

1. Departamento de Medicina, División de Electrolitos Renales e Hipertensión, Universidad de Pensilvania, Filadelfia, PA, EE. UU.

2. Departamento de Genética, Universidad de Pensilvania, Facultad de Medicina Perelman, Filadelfia, PA 19104, EE. UU.