Parte Ⅰ Las estatinas reducen el riesgo de carcinoma hepatocelular en pacientes con enfermedad renal crónica y enfermedad renal terminal: un estudio longitudinal de 17-años

Abstracto

El carcinoma hepatocelular (HCC) es el cáncer más común en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en Taiwán. No está claro si la terapia con estatinas está asociada con el riesgo de CHC en pacientes hiperlipidémicos con enfermedad renal crónica (ERC) y ESRD. Utilizando datos de reclamos de seguros basados ​​en la población de Taiwán, identificamos pacientes hiperlipidémicos que tomaban o no estatinas (677 364 versus 867,707) entre 1999 y 2015. Entre ellos, se establecieron tres pares de cohortes de estatinas y no estatinas emparejadas por puntaje de propensión por función renal: 413,867 pares con función renal normal (NRF), 46,851 pares con CKD y 6372 pares con ESRD. Se compararon las tasas de incidencia de CHC, a fines de 2016, entre cohortes de estatinas y no estatinas, entre usuarios de estatinas hidrofílicas (HS) y estatinas lipofílicas (LS), y entre la terapia de combinación de estatina-ezetimiba (SECT) y la monoterapia con estatina (SM). ) usuarios. La incidencia de CHC aumentó progresivamente de los grupos NRF a CKD y ESRD, y fue menor en la cohorte de estatinas que en la cohorte sin estatinas, con las diferencias de incidencia por 10,000 años-persona aumentaron de (7,77 vs. 21,4) en el grupo NRF a (15,8 frente a 37,1) en el grupo CKD a (19,1 frente a 47,8) en el grupo ESRD. La incidencia aumentó con la edad, pero los cocientes de riesgos instantáneos estimados por el método de Cox mostraron una mayor eficacia de las estatinas en pacientes de mayor edad. Entre los usuarios de estatinas, la incidencia de HCC fue menor en los usuarios de HS que en los usuarios de LS, y menor en los usuarios de SECT que en los usuarios de SM, pero la diferencia fue significativa solo en el grupo de NRF. Los pacientes hiperlipidémicos con CKD y ESRD que reciben estatinas tienen riesgos reducidos de CHC; la efectividad del tratamiento es superior para usuarios de HS que para usuarios de LS, y para usuarios de SECT que para usuarios de SM, pero no significativa.

Palabras clave

insuficiencia renal crónica; carcinoma hepatocelular; inhibidores de la hidroximetilglutaril-CoA reductasa; diálisis renal; estudio de cohorte retrospectivo; estatinas

Haga clic aquí para saber¿Cuáles son los beneficios de Cistanche para Riñón?

Introducción

El riesgo de desarrollar cáncer es mayor en pacientes en diálisis que en la población general, con un exceso de riesgo de hasta el 70 por ciento [1-3]. Entre los tipos de cáncer, el riesgo de carcinoma hepatocelular (CHC) podría ser de un 20 a un 60 por ciento mayor en la población en diálisis que en la población general [1–3]. El CHC es uno de los cánceres más comunes en todo el mundo en las últimas décadas, con más de 900000 casos incidentes en 2020 [4]. Taiwán tiene la mayor incidencia y prevalencia de enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en el mundo [5]. En Taiwán, el CHC es la forma más común de cáncer diagnosticada entre los pacientes de diálisis [6]. Los estudios han informado que los pacientes de diálisis con infección por hepatitis B, infección por hepatitis C y cirrosis, enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y enfermedad hepática alcohólica tienen un mayor riesgo de desarrollar CHC [7-10]. En los últimos años, surgió un escenario cambiante de factores de riesgo de CHC, con proporciones crecientes de riesgo de CHC relacionado con la enfermedad hepática metabólica no viral. Un estudio nacional italiano informó recientemente que el riesgo de CHC podría aumentar hasta en un 37 por ciento en relación con los pacientes con NAFLD que tienen una mayor probabilidad de tomar estatinas [11].

Las estatinas son actualmente el grupo de medicamentos para reducir el colesterol más utilizado, lo que puede proporcionar beneficios clínicos para reducir los eventos cardiovasculares y aumentar la supervivencia a largo plazo [12]. También se ha sugerido que las estatinas tienen efectos pleiotrópicos, como efectos antiinflamatorios, antioxidantes y antiproliferativos [13–16]. Sin embargo, Collins et al. declaró en una revisión exhaustiva que la terapia con estatinas podría no proporcionar beneficios clínicos para los pacientes con cáncer [17]. Investigaciones más recientes informaron la eficacia anticancerígena de las estatinas en varios tipos de cáncer, incluido el cáncer de ovario, el cáncer de próstata y el CHC [18–20]. Las revisiones sistémicas y los metanálisis también informaron que la terapia con estatinas podría reducir más del 40 por ciento de la incidencia de CHC en la población general [20,21].

No está claro si la terapia con estatinas se asocia con un riesgo reducido de CHC en pacientes hiperlipidémicos con CKD y ESRD. En este estudio, nuestro objetivo fue llenar el vacío de evidencia mediante la realización de un estudio emparejado de puntaje de propensión basado en la población, comparando el riesgo de CHC entre pacientes hiperlipidémicos con y sin terapia con estatinas, utilizando datos de reclamos de seguros de Taiwán. La eficacia de las estatinas se evaluó en tres grupos de asegurados: individuos con función renal normal (FRN), enfermedad renal crónica (ERC) y ESRD. Comparamos la efectividad del tratamiento entre cohortes generales de estatinas y no estatinas, entre usuarios de estatinas hidrofílicas (HS) y estatinas lipofílicas (LS), y entre usuarios de terapia combinada de estatina-ezetimiba (SECT) y monoterapia de estatina (SM).

Extracto de Cistanche y Cistanche en polvo

Materiales y métodos

1. Fuente de datos

Utilizamos la base de datos del Centro de Ciencias de Datos de Salud y Bienestar de toda la población, obtenida del Ministerio de Salud y Bienestar de Taiwán, que consta de la Base de Datos de Investigación del Seguro Nacional de Salud (NHIRD), el Registro de enfermedades catastróficas y el registro de muerte. La información disponible en NHIRD incluía el estado demográfico de la población asegurada, reclamos de pacientes ambulatorios y reclamos de pacientes hospitalizados que consistían en tratamientos médicos, medicamentos y costos. Estos datos fueron vinculados por identificaciones recodificadas para proteger la privacidad de las personas aseguradas. Las clasificaciones de medicamentos y enfermedades se ajustaron al Sistema de Clasificación Anatómico Terapéutico Químico (ATC) y la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas de Salud Relacionados, 9ª Revisión (ICD-9) para enfermedades antes de 2016, y ICD-10 desde 2016 Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación de la Universidad y Hospital Médico de China (CRREC-107-021) y el Hospital Cristiano Chiayi de la Fundación Médica Ditmanson (CYCH-IRB-2019063).

2. Sujetos de estudio

Identificamos 4 518 976 pacientes con hiperlipidemia (ICD-9: 272/1CD-10: E780-E785) de 1999-2015 de la base de datos. Entre los 3 161 271 pacientes (-70 por ciento) que recibieron terapia con estatinas, 1 101 996 pacientes habían usado el medicamento de forma continua durante al menos 90 días (Figura 1). Se excluyeron los pacientes con edad<40 or >80 (n=103,946), pacientes con antecedentes de ESRD o CKD por menos de 90 días (n=312,201), VIH (n=609) o trasplante de riñón ( norte=946). Los pacientes fallecieron al inicio (n=465), los pacientes con antecedentes de cáncer de hígado (n=3022) y los pacientes con ESRD sin información de diálisis (n=3443) también fueron excluidosEn general, {{11 }} los pacientes se estratificaron en las tres subcohortes de estatinas en función de la función renal: pacientes con NRF, con CKD sin diálisis y con ESRD. El día 91 de tratamiento con estatinas se designó como fecha índice.

Aplicando criterios de exclusión similares a los de la cohorte de estatinas, identificamos 867707 pacientes sin tratamiento con estatinas elegibles para las subcohortes sin estatinas. La fecha índice se asignó aleatoriamente a cada persona con la fecha entre el día 91 después del diagnóstico de hiperlipidemia y la fecha de la muerte. Los pacientes hiperlipidémicos sin tratamiento con estatinas también se clasificaron en tres subgrupos según la función renal, como se muestra en la Figura 1. De cada subgrupo, seleccionamos aleatoriamente una cohorte sin estatinas con un tamaño de muestra similar a la correspondiente subcohorte con estatinas, frecuencia emparejada por propensión puntuación (PS). La PS se calculó mediante regresión logística multivariable, basada en el estado de la función renal, con información sobre edad, sexo, ingreso mensual, área de residencia, comorbilidad y año de diagnóstico de hiperlipidemia en el subgrupo NRF. En el subgrupo de ERC, agregamos el año de diagnóstico de ERC para el ajuste. En el subgrupo ESRD, agregamos además el año de diagnóstico de ESRD y el tipo de diálisis para el ajuste.

los efectos de la cistanche

3. Resultado y comorbilidad

All individuals in the study cohorts were followed from their index dates to the occurrence of HCC (ICD-9/ICD-10: 155/C22), deaths withdrawal from the insurance, or until the end of 2016. The primary outcome was the diagnosis of HCC. Age, gender, income (≤19,200, 19,201–21,900, 21,901–36,300, >36 300 defectos del tubo neural), la zona de residencia (norte, centro, sur, este y fuera de las islas), la comorbilidad y el uso de metformina se consideraron como covariables. Se incluyeron la diabetes (DM), la hipertensión, la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), las enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol (ALD), la infección por el virus de la hepatitis B (VHB), la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) y la cirrosis como comorbilidades que podrían asociarse con los resultados. Todas las comorbilidades se definieron dentro del año anterior a la fecha índice.

4. Análisis estadístico

El análisis de datos primero comparó las distribuciones iniciales del estado demográfico, las comorbilidades y las puntuaciones de propensión entre cada par de cohortes con estatinas y sin estatinas en los 3 grupos renales de NRF, CKD y ESRD. Calculamos la diferencia estandarizada de cada variable entre cada par de cohortes. La incidencia acumulada de HCC se estimó y representó gráficamente para cada cohorte usando la función de incidencia acumulada, y se usó la prueba de Gray para examinar la diferencia entre cada par de cohortes. La incidencia se calculó como el número de casos de CHC dividido por la suma de los años-persona de seguimiento en cada cohorte. Las tasas de incidencia de CHC se calcularon por edad (45–54, 55–64 y 65–80 años) para cada grupo renal. Se usó el análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox para estimar el cociente de riesgo ajustado (aHR) de la cohorte de estatinas a la cohorte sin estatinas y el intervalo de confianza (IC) del 95 por ciento de HCC por edad con tres modelos de ajuste: controlando el par emparejado en el modelo 1. Teniendo en cuenta que los médicos pueden cambiar o suspender la prescripción de estatinas, usamos el método de Cox dependiente del tiempo para estimar la aHR de CHC en el modelo 2. Además, evaluamos la relación de riesgo de subdistribución (SHR) de CHC que representa el riesgo competitivo de muerte en el modelo 3. Debido a la limitación de la eficiencia computacional, seleccionamos aleatoriamente 1/10 pacientes pareados en el subgrupo NRF para evaluar los aHR en los modelos 2 y 3. También calculamos los usuarios de estatinas hidrofílicas (HS) y los usuarios de estatinas lipofílicas (LS) para no- AHR de usuarios de estatinas y usuarios de SECT calculados y usuarios de SM a AHR de no usuarios de estatinas. Pravastatina y rosuvastatina eran tipos de HS, y simvastatina, lovastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina y pitavastatina eran tipos de LS, disponibles para recetar a los pacientes. Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales y la significación estadística se definió como un valor de p < 0,05. Todos los análisis utilizaron SAS, versión 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, EE. UU.).

pastillas de cistanche

Referencias

1. Maisonneuve, P.; Agodoa, L.; Gellert, R.; Stewart, JH; Buccianti, G.; Lowenfels, AB; Wolfe, RA; Jones, E.; Disney, AP; Briggs, D.; et al. Cáncer en pacientes en diálisis por enfermedad renal en etapa terminal: un estudio colaborativo internacional. Lancet 1999, 354, 93–99.

2. Lin, AF; Li, YH; Wang, CH; Chou, CL; Kuo, DJ; Fang, TC Aumento del riesgo de cáncer en pacientes de diálisis crónica: un estudio de cohorte basado en la población en Taiwán. nefrol. Marcar. Trasplante. 2012, 27, 1585-1590.

3. Kwon, SK; Han, JH; Kim, HY; Kang, G.; Kang, M.; Kim, YJ; Min, J. Las incidencias y características de varios tipos de cáncer en pacientes en diálisis: un estudio nacional coreano. J. Korean Med. ciencia 2019, 34, e176.

4. Cantado, H.; Ferlay, J.; Siegel, RL; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Jemal, A.; Bray, F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimaciones de incidencia y mortalidad en todo el mundo para 36 tipos de cáncer en 185 países. CA Cáncer J. Clin. 2021, 71, 209–249.

5. Informe anual de datos USRDS 2020 USRDS: Epidemiología de la enfermedad renal en los Estados Unidos; Institutos Nacionales de Salud, Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales: Bethesda, MD, EE. UU., 2020.

6. Sociedad de Nefrología de Taiwán; Instituto Nacional de Investigaciones Sanitarias. 2020 Enfermedad renal en Taiwán, Informe anual; Hwang, SJ, Ed.; Sociedad de Nefrología de Taiwán: Taipei, Taiwán, 2021; pag. 464. (En chino)

7. Fabrizi, F.; Cerutti, R.; Alfieri, CM; Ridruejo, E. Actualización sobre el Carcinoma Hepatocelular en la Enfermedad Renal Crónica. Cánceres 2021, 13, 3617.

8. Tung, CF; Yang, DY; Hu, WH; Peng, YC; Chow, WK; Chen, GH Características del carcinoma hepatocelular en pacientes en hemodiálisis en el área endémica de hepatitis B. Hepatogastroenterología 2003, 50, 1564–1568.

9. Henderson, Washington; Shankar, R.; branquia, JM; Kim, KH; Ghana, MG; Sanderson, M.; Butt, AA Hepatitis C progresando a carcinoma hepatocelular: El paciente de diálisis VHC en dilema. J. Viral. Hepat. 2010, 17, 59–64.

10. Younossi, ZM; Otgonsuren, M.; Enrique, L.; Venkatesan, C.; Mishra, A.; Erario, M.; Hunt, S. Asociación de enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) con carcinoma hepatocelular (CHC) en los Estados Unidos de 2004 a 2009. Hepatology 2015, 62, 1723–1730.

11. Garuti, F.; Neri, A.; Avanzato, F.; Gramenzi, A.; Rampoldi, D.; Rucci, P.; Farinati, F.; Giannini, EG; Piscaglia, F.; Rapaccini, GL; et al. El escenario cambiante del carcinoma hepatocelular en Italia: una actualización. Hígado Int. 2021, 41, 585–597.

12. Palmer, Carolina del Sur; Navaneethan, SD; Craig, JC; Johnson, DW; Perkovic, V.; Hegbrant, J.; Strippoli, inhibidores de la reductasa GF HMG CoA (estatinas) para personas con enfermedad renal crónica que no requieren diálisis. Sistema de base de datos Cochrane. Rev. 2014, CD007784.

13. Kuzyk, CL; Anderson, CC; Roede, JR La simvastatina induce la apoptosis retardada a través de la interrupción de la glucólisis y el deterioro mitocondrial en células de neuroblastoma. clin. Traducir ciencia 2020, 13, 563–572.

14. Barbalata, CI; Tefas, LR; Achim, M.; Tomuta, I.; Porfire, AS Estatinas en la reducción del riesgo y el tratamiento del cáncer. Mundo J. Clin. oncol. 2020, 11, 573–588.

15. Sheikholeslami, K.; Ali Sher, A.; Lockman, S.; Kroft, D.; Ganjibakhsh, M.; Nejati-Koshki, K.; Shojaei, S.; Ghavami, S.; Rastegar, M. La simvastatina induce la apoptosis en células tumorales cerebrales de meduloblastoma a través de sustratos de prenilación en cascada de mevalonato. Cánceres 2019, 11, 994.

16. Tilija Pun, N.; Jeong, CH La estatina como agente quimioterapéutico potencial: actualizaciones actuales como monoterapia, terapia combinada y tratamiento para la resistencia a los medicamentos contra el cáncer. Productos farmacéuticos 2021, 14, 470.

17. Collins, R.; Reith, C.; Emberson, J.; Armitage, J.; Baigent, C.; Blackwell, L.; Blumenthal, R.; Danesh, J.; Smith, GD; De Mets, D.; et al. Interpretación de la evidencia de la eficacia y seguridad de la terapia con estatinas. Lancet 2016, 388, 2532–2561.

18. Göbel, A.; Zinna, VM; Dell'Endice, S.; Jaschke, N.; Kuhlmann, JD; Wimberger, P.; Rachner, TD Efectos antitumorales de la inhibición de la vía del mevalonato en el cáncer de ovario. BMC Cáncer 2020, 20, 703.

19. Allott, EH; Ebot, ME; Mochila, KH; González-Feliciano, AG; mercado, SC; Wilson, KM; Ahearn, TU; Gerke, TA; Downer, MK; Jinete, JR; et al. El uso de estatinas se asocia con un menor riesgo de cáncer de próstata letal y sin PTEN. clin. Cáncer Res. 2020, 26, 1086–1093.

20. Islam, MM; poli, TN; Walter, BA; Yang, HC; Jack Li, YC El uso de estatinas y el riesgo de carcinoma hepatocelular: un metanálisis de estudios observacionales. Cánceres 2020, 12, 671.

21. Chang, Y.; Liu, Q.; Zhou, Z.; Ding, Y.; Yang, M.; Xu, W.; Chen, K.; Zhang, Q.; Wang, Z.; Li, H. ¿Puede el tratamiento con estatinas reducir el riesgo de carcinoma hepatocelular? Una revisión sistemática y metanálisis. Technol Cáncer Res. Tratar. 2020, 19, 1533033820934881.

Fung-Chang Sung 1,2,3, Yi-Ting Yeh 4, Chih-Hsin Muo 2,5, Chih-Cheng Hsu 1,6,7 , Wen-Chen Tsai 1 y Yueh-Han Hsu 8,9,10,

1. Departamento de Administración de Servicios de Salud, Universidad Médica de China, Taichung 404, Taiwán; fcsung@mail.cmu.edu.tw (F.-CS); cch@nhri.edu.tw (C.-CH); wtsai@mail.cmu.edu.tw (W.-CT)

2. Oficina de Gestión de Datos de Salud, Hospital Universitario Médico de China, Taichung 404, Taiwán; a17776@mail.cmuh.org.tw

3. Departamento de Nutrición Alimentaria y Biotecnología de la Salud, Universidad de Asia, Taichung 413, Taiwán

4. División de Medicina Familiar, Fundación Médica Ditmanson Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Taiwán; 07673@cych.org.tw

5. Instituto de Graduados en Ciencias Médicas Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad Médica de China, Taichung 404, Taiwán

6. Instituto de Ciencias de la Salud de la Población, Institutos Nacionales de Investigación en Salud, Zhunan 350, Taiwán

7. Departamento de Medicina Familiar, Hospital General Min-Sheng, Taoyuan 330, Taiwán

8. Departamento de Investigación Médica, Hospital Universitario Médico de China, Taichung 404, Taiwán

9. Departamento de Enfermería, Min-Hwei Junior College of Health Care Management, Tainan 736, Taiwán

10. División de Nefrología, Departamento de Medicina Interna, Fundación Médica Ditmanson Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Taiwán