Segunda parte Factor de crecimiento de fibroblastos 23 y osteoporosis: evidencia desde el banco hasta la cabecera

Papel de FGF23 en la patogénesis de CKD-MBD

La homeostasis mineral humana depende en gran medida del riñón. La hiperfosfatemia, la hipocalcemia y el calcitriol reducido son causados ​​por la pérdida de funciones renales en la ERC y la ESRD, lo que conduce a hiperparatiroidismo secundario y CKD-MBD [32]. La aparición de FGF23 ha reformado la comprensión de los mecanismos subyacentes al desarrollo del hiperparatiroidismo secundario [33]. La pérdida de la capacidad de FGF23 para regular los niveles de fosfato a través de su efecto fosfatúrico e inhibir la secreción de PTH se demostró en pacientes con ESRD, lo que resultó en hiperfosfatemia y aumento de los niveles de FGF23. Aunque FGF23 puede bloquear directamente la síntesis de PTH y la secreción de las células primarias de la glándula paratiroides a través de la vía Klotho/FGFR [7] y la vía independiente de Klotho [16], también puede inducir indirectamente hiperparatiroidismo. En pacientes con ERC y ESRD, el aumento de FGF23 inducido por hiperfosfatemia inhibe la activación de la vitamina D y, posteriormente, disminuye la absorción de calcio en el intestino [34,35]. Como resultado, los niveles bajos de calcitriol y la hipocalcemia promueven la síntesis y liberación de PTH a través de VDR y CaSR en la paratiroides, anulando el efecto inhibidor de FGF23 [18]. La disfunción renal progresiva posteriormente causará una hiporrespuesta de VDR [36] en la glándula paratiroides con una síntesis de PTH más excesiva y una expresión reducida de CaSR [37] en la glándula paratiroides, lo que conducirá a una hiperplasia de la glándula paratiroides y se volverá autónoma [38]. Este exceso de PTH conduce a una mayor reabsorción de calcio del hueso, lo que da como resultado anomalías en la arquitectura ósea. En consecuencia, los efectos auto/paracrinos de FGF23 sobre las células óseas, mediados por niveles elevados de FGF23 circulante, es otra posible patogenia de CKD-MBD, además del hiperparatiroidismo secundario. El estudio preclínico reciente en el modelo de ERC indica que la secreción excesiva de FGF23 impulsada por la insuficiencia renal inhibe significativamente la mineralización ósea a través de la supresión de TNAP y la acumulación de PPi [39]. Los efectos de la neutralización de FGF23 sobre la calidad ósea se han explorado in vivo por su potencial terapéutico en CKD-MBD [40,41]. Se descubrió que el tratamiento anti-FGF23 mejora significativamente la calidad ósea en ratones con ERC al corregir el hiperparatiroidismo secundario y aumentar los niveles de calcitriol, lo que indica que el FGF23 es un factor clave de las enfermedades óseas relacionadas con la ERC. No obstante, otros estudios en modelos animales con ERC indicaron que la neutralización de FGF23 exacerba la hiperfosfatemia y el calcitriol sérico elevado, lo que da como resultado un aumento de la calcificación arterial. Por lo tanto, las alteraciones minerales sistémicas causadas por la neutralización de FGF23 limitan su beneficio sobre la calidad ósea en CKD-MBD, lo que ciertamente contribuye al aumento del riesgo de eventos cardiovasculares y muerte.

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Aplicación clínica potencial de FGF23 en osteoporosis y CKD-MBD

Aunque los estudios clínicos actuales son insuficientes para respaldar esos hallazgos y la hipótesis de que el FGF23 se asocia de forma independiente con la disminución de la mineralización ósea en los ancianos y la CKD-MBD, varios estudios clínicos muestran que el FGF23 ha sido un predictor potencial de fracturas por fragilidad. Se descubrió que los niveles elevados de FGF23 circulante son un factor de riesgo independiente de fractura por fragilidad general en hombres de edad avanzada [29]. Además, los tres estudios antes mencionados descubrieron una asociación independiente entre el FGF23 elevado y la incidencia de fracturas por fragilidad tanto en pacientes con ERC moderada como con ESRD [28,34,35]. Aunque los niveles de FGF23 tenían una relación negativa independiente con la DMO en mujeres posmenopáusicas [1,4], no era un discriminador efectivo entre osteopenia/osteoporosis y masa ósea normal [4]. Además, la utilización del nivel de FGF23 para la predicción de la osteoporosis en pacientes en hemodiálisis resultó en una mala discriminación [44]. Teniendo en cuenta que varios modelos de predicción de fracturas por fragilidad (p. ej., la puntuación FRAX, Q Fracture) se basan en predictores clínicos bien establecidos (p. ej., sexo, IMC, ERC, alcohol, tabaquismo y uso de corticosteroides), actualmente no existen modelos que incorporen predictores clínicos que describen la homeostasis mineral ósea sistémica y local. La creciente evidencia indica que FGF23 puede representar el estado del equilibrio mineral óseo sistémico, la función renal y probablemente la remodelación ósea, por lo tanto, el valor agregado de FGF23 en la predicción de fracturas por fragilidad está a la espera de próximos estudios para explorar su potencial clínico para mejorar el pronóstico de la osteoporosis y Pacientes con CKD-MBD.

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Medición de FGF23 en prácticas clínicas de rutina

Dado que ninguno de los ensayos de FGF23 disponibles comercialmente ha sido validado para uso clínico, FGF23 no es aplicable actualmente para prácticas clínicas de rutina. Para la medición de FGF23, cuatro inmunoensayos están disponibles comercialmente: Immutopics (1ra y 2da generación, San Clemente, CA, EE. UU.), Kainos (Tokio, Japón), Millipore (Billerica, MA, EE. UU.) y DiaSorin (Saluggia, Italia) . La mayoría de los ensayos detectan la proteína intacta de 251 aminoácidos (iFGF23) mediante el reconocimiento simultáneo de epítopos en los dominios N- y C-terminal ubicados cerca del sitio de escisión proteolítica. Además, Immutopics proporciona un ensayo que cuantifica tanto iFGF23 como el fragmento C-terminal (cFGF23) usando dos anticuerpos contra dos epítopos C-terminales. iFGF23 se mide en picogramos por mililitro (pg./mL), con un rango de referencia normal de 11,7 a 48,6 pg./mL en un individuo sano, mientras que cFGF23 se informa en unidades relativas (RU) por mililitro, con un rango de referencia normal de 21,6–91.0 RU/mL [47]. Debido a la posibilidad de que iFGF23 sea degradado por la enzima proteasa o cambiado después de la venopunción, dos estudios de estabilidad de iFGF23 descubrieron niveles decrecientes de FGF23 después de un retraso de 8- horas en la centrifugación, pero no hubo evidencia de deterioro después de almacenar las muestras procesadas a −80 ◦ C [48]. Los estudios de variabilidad biológica en individuos sanos revelaron que los niveles de iFGF23 tienen una variación diurna que alcanza su punto máximo temprano en la mañana y disminuye gradualmente durante el día [47]. En comparación, las concentraciones de cFGF23 podrían aumentar ligeramente a lo largo del día [49] y no ver cambios significativos después de la ingesta dietética o de fosfato [50]. A pesar de las ventajas de estabilidad y variabilidad biológica de cFGF23, los ensayos de cFGF23 pueden ser más aplicables que los ensayos de iFGF23, particularmente para estudios de diagnóstico y pronóstico. Por el contrario, iFGF23 puede tener un rendimiento superior en la representación de los efectos biológicos de FGF23 en la investigación diagnóstica y terapéutica porque los fragmentos c-terminales pueden tener efectos contrarreguladores en el FGF23 fisiológicamente activo [51]. El resumen esquemático de la producción de FGF23 y su medición se ilustran en la Figura 4.

Figura 4. Mediciones de inmunoensayo y producción de FGF23. (a) Después de completar la transcripción y traducción, FGF23 puede transferirse a dos vías de modificación posteriores a la traducción, incluida la O-glicosilación con GALN13 en Thr178, o la fosforilación por la serina/treonina proteína quinasa extracelular FAM20C en Ser180. La modificación de la O-glicosilación por GALANT3, formcan estabilizado evita la escisión del FGF23 intacto. Por el contrario, el FGF23 fosforilado por FAM20C se puede dividir en fragmentos N-terminal y C-terminal dentro del osteocito/osteoblasto. Estos péptidos, incluidos FGF23 de longitud completa (intactos), fragmentos N-terminales y fragmentos C-terminales, pueden detectarse en la circulación. (b) Para los ensayos C-terminal, los anticuerpos de detección se unen a los epítopos C-terminal para detectar tanto FGF23 de longitud completa como sus fragmentos C-terminales, mientras que los ensayos para FGF23 intacto usan anticuerpos para detectar epítopos que rodean el sitio de escisión de FGF23 para la detección solo de FGF23 completo. -longitudFGF23. Esta cifra se generó con una publicación autorizada por BioRender, Toronto, ON, Canadá (Número de acuerdo: DV237ONHF, 19 de noviembre de 2021). Abreviaturas: GALNT3, polipéptido N-acetil galactosaminiltransferasa 3; FAM20C, la proteína quinasa extracelular FAM20C; Ser, Serina; Thr, Treonina.

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Conclusiones

Se encontró un papel fundamental de FGF23 en la remodelación ósea local y sistémica con niveles suprafisiológicos que causan una formación ósea anormal, aunque no está claro ningún efecto directo sobre los osteoblastos, así como un vínculo controvertido entre FGF23 con la osteoclastogénesis y la resorción ósea. La evidencia actual de los estudios clínicos indica que el FGF23 podría ser un factor de riesgo de fragilidad ósea en CKD-MBD, pero no un contribuyente importante a la osteoporosis relacionada con la edad. Un nivel elevado de FGF23 puede representar un estado anómalo de la homeostasis mineral ósea, pero no es un indicador directo de una disminución de la DMO. Dado que los estudios clínicos, tanto en ancianos sanos como en pacientes con insuficiencia renal, mostraron que los niveles elevados de FGF23 eran un factor de riesgo independiente de fractura por fragilidad, un futuro modelo predictivo de fractura por fragilidad puede incorporar FGF23 como un factor para representar el estado de homeostasis mineral ósea. FGF23 es un factor putativo en la fragilidad de CKD-MBD, menos en la pérdida ósea relacionada con la edad; la elucidación futura de la patogenia requiere la remodelación de biomarcadores.

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Los efectos de Cistanche en los riñones

Cistanche es una medicina herbal que ha sido ampliamente utilizada en la medicina tradicional china durante siglos. Se deriva de la planta Cistanche, conocida por sus potentes propiedades medicinales. Entre sus muchos supuestos beneficios, se supone que Cistanche tiene efectos positivos en la salud renal.

Uno de los principales efectos de Cistanche en los riñones es su capacidad para promover la regeneración renal. Los estudios han demostrado que los extractos de Cistanche contienen compuestos activos que pueden estimular el crecimiento y la proliferación de células renales. Esto puede ser particularmente beneficioso para las personas que sufren de daño o enfermedad renal, ya que puede ayudar a restaurar la función normal de los riñones.

Además, se ha descubierto que Cistanche posee propiedades diuréticas, lo que significa que puede aumentar la producción de orina y promover la eliminación de toxinas del cuerpo. Este efecto diurético ayuda a mejorar la función renal general y puede ser beneficioso para las personas que experimentan infecciones del tracto urinario u otros problemas relacionados con los riñones.

Además, se cree que Cistanche posee propiedades antiinflamatorias, que pueden ser particularmente beneficiosas para personas con inflamación o infecciones renales. Al reducir la inflamación, Cistanche ayuda a aliviar el dolor y la hinchazón en los riñones, al mismo tiempo que promueve el proceso de curación.

Sin embargo, es importante tener en cuenta que, si bien Cistanche puede tener efectos positivos en la salud renal, no debe usarse como único tratamiento para enfermedades renales u otras afecciones graves. Siempre es recomendable consultar con un profesional de la salud antes de introducir cualquier nuevo medicamento a base de hierbas en su rutina, especialmente si tiene problemas renales preexistentes o está tomando otros medicamentos.

En conclusión, Cistanche ha mostrado efectos prometedores en la salud renal, incluida la regeneración renal, propiedades diuréticas y efectos antiinflamatorios. Sin embargo, aún se necesita más investigación para comprender completamente sus mecanismos de acción y establecer su eficacia y seguridad.

Cistanche en polvo

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Wachiranun Sirikul 1, Natthaphat Siri-Angkul 2,3,4, Nipon Chattipakorn 2,3,4 y Siriporn C. Chattipakorn 2,4,5,

1 Departamento de Medicina Comunitaria, Facultad de Medicina, Universidad de Chiang Mai, Chiang Mai 50200, Tailandia; wachiranun.sir@cmu.ac.th

2 Unidad de Neurofisiología, Centro de Investigación y Capacitación en Electrofisiología Cardíaca, Facultad de Medicina, Universidad de Chiang Mai, Chiang Mai 50200, Tailandia; natthaphat.s@cmu.ac.th (NS-A.); nipon.chat@cmu.ac.th (NC)

3 Unidad de Electrofisiología Cardíaca, Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad de Chiang Mai, Chiang Mai 50200, Tailandia

4 Centro de excelencia en investigación de electrofisiología cardíaca, Universidad de Chiang Mai, Chiang Mai 50200, Tailandia

5 Departamento de Biología Oral y Ciencias de Diagnóstico, Facultad de Odontología, Universidad de Chiang Mai, Chiang Mai 50200, Tailandia