Segunda parte Reutilización de fármacos para enfermedades de alta prevalencia: pentoxifilina, un fármaco antiguo y una nueva oportunidad para la enfermedad renal diabética

PENTOXIFILINA EN DKD

Un viejo-nuevo amigo

Pentoxifilina [3,7-dimetil-1-(5-oxohexil)-3,7-dihidro-1Hpurina-2,{{8 }}diona] es un prometedor derivado antiinflamatorio de la metilxantina con acciones hemorreológicas. La pentoxifilina fue aprobada por la FDA de los Estados Unidos para el tratamiento de la claudicación intermitente resultante de la enfermedad vascular periférica hace ＞30 años [87–89]. Este medicamento disminuye la viscosidad de la sangre, la agregación de eritrocitos, la rigidez de los eritrocitos y la agregación de plaquetas. La mejora en la flexibilidad y deformabilidad de los glóbulos rojos conduce a un mejor flujo sanguíneo [89, 90]. Las propiedades farmacológicas de la pentoxifilina se han revisado con frecuencia, y la evidencia reciente indica otros posibles efectos beneficiosos de este antiguo fármaco [91]. Por lo tanto, se ha sugerido la reutilización de la pentoxifilina para tratar la isquemia cerebral, las enfermedades del hígado graso no alcohólico y preservar la función del músculo esquelético [90].

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Las propiedades hemorreológicas y su potencial para disminuir la presión intraglomerular llevaron a un interés temprano en la pentoxifilina como agente terapéutico en la enfermedad renal. En 1982, Blagosklonnaia et al. [92] presentó la primera evidencia clínica de los efectos protectores renales de la pentoxifilina. Los pacientes diabéticos tratados con 300 mg/día de pentoxifilina durante 3 semanas mejoraron el FGe y disminuyeron la proteinuria. La posible aplicación de la pentoxifilina para la protección renal en la ND se renovó recientemente, ya que los estudios demostraron efectos antiinflamatorios, antiproliferativos y antifibróticos de la pentoxifilina [93, 94] (Tabla 1).

Una serie de cinco ensayos clínicos abiertos realizados entre 1999 y 2006 se centró en los posibles efectos protectores renales de la pentoxifilina en la ND (Tabla 1). En primer lugar, Navarro et al. [95] informaron una disminución del 42,2 y 59,3 por ciento en los niveles séricos de factor de necrosis tumoral (TNF) y proteinuria, respectivamente, en un pequeño grupo de pacientes con DM y ERC avanzada bajo tratamiento con pentoxifilina (400 mg/día; 6 meses) en comparación con un grupo de control Posteriormente, dos ECA abiertos realizados por Aminorroaya et al. [96] y Rodríguez-Morán et al. [97] también informaron una disminución de la proteinuria en pacientes con DM tipo 2 no hipertensos con microalbuminuria comparable a la lograda con el tratamiento con IECA (captopril) después de la administración de 400 mg de pentoxifilina tres veces al día (tid) durante 2 (40 por ciento en pentoxifilina). -grupo y 38,5 por ciento en el grupo de captopril) y 6 meses (77,2 por ciento en el grupo de pentoxifilina y 76,6 por ciento en el grupo de captopril), respectivamente. En un ensayo aleatorizado abierto posterior, Navarro et al. [98] encontraron una disminución porcentual aditiva de la proteinuria del 11,2 % en los pacientes con DM tratados con ARB que también recibieron 1200 mg/día de pentoxifilina durante 4 meses; es decir, pacientes que reciben pentoxifilina. El tratamiento con pentoxifilina también disminuyó los niveles séricos y urinarios de TNF, sin variaciones significativas en los pacientes en tratamiento exclusivo con BRA. El efecto antiproteinúrico de la pentoxifilina se correlacionó con una disminución de los niveles urinarios de TNF [98]. Finalmente, un ECA posterior de Rodríguez-Morán et al. [99] informaron recientemente una disminución en los niveles de excreción de proteínas urinarias de alto y bajo peso molecular (73,8 y 86,4 por ciento de disminución, respectivamente) en pacientes con DM tipo 2 microalbuminúricos no hipertensos tratados con 400 mg de pentoxifilina ( tres veces al día durante 16 semanas) que no reciben tratamiento con ACEi o ARB. Un ECA publicado por Badri et al. [100] mostró una disminución del 56 % en la proteinuria en un pequeño grupo de pacientes no diabéticos con glomerulonefritis con tratamiento adicional con pentoxifilina al bloqueo del SRA de base sin afectar la TFGe. Otros ensayos clínicos con diferentes diseños de estudio, dosis de fármacos y períodos de seguimiento también examinaron los efectos protectores renales de la pentoxifilina con resultados generalmente no concluyentes. Un ensayo clínico controlado de etiqueta abierta realizado por Diskin et al. [101] no encontraron ningún efecto antiproteinúrico aditivo de la pentoxifilina en pacientes con glomeruloesclerosis diabética con antecedentes de tratamiento con ACEI y ARB después de 1 año de seguimiento. Las preocupaciones importantes de este estudio son su diseño no aleatorizado, el pequeño número de participantes (14 pacientes) y el uso del bloqueo dual RAS, que tiene importantes preocupaciones de seguridad [25, 112]. En un ECA doble ciego, Perkins et al. [102] tampoco encontraron diferencias en la proteinuria en 40 pacientes con ND con ERC de leve a moderada después de 1 año de tratamiento adicional con pentoxifilina para el bloqueo del SRA. Sin embargo, observaron una desaceleración en el deterioro de la función renal en el grupo tratado con pentoxifilina en comparación con el grupo de control, con una diferencia media entre los grupos de 6,0 ml/min/1,73 m2, y argumentaron que la proteinuria no siempre puede constituir un resultado alternativo óptimo. parámetro en estos estudios.

Hasta la fecha, el ECA más importante que evalúa los efectos protectores renales de la pentoxifilina en la ND es el estudio Pentoxifylline for Renoprotection in Diabetic Nephropathy (PREDIAN), publicado en 2015 por Navarro Gonzalez et al. [84]. El estudio incluyó a 169 pacientes con DM tipo 2 con ERC en estadios 3 y 4 y albuminuria residual a pesar del bloqueo del SRA. Después de 2 años de seguimiento, los pacientes aleatorizados al grupo activo (1200 mg/día de pentoxifilina además del bloqueo de RAS) presentaron una disminución en la tasa de progresión de la enfermedad renal, con una diferencia media de FGe entre grupos de 4,3 mL/ min/1,73 m2, acompañado de una disminución del 14,9 % en la proteinuria (aumento del 5,7 % en el grupo de control). La desaceleración en la disminución de la TFG en el brazo de pentoxifilina comenzó en el mes 6 y alcanzó significación estadística después de 1 año, lo que sugiere que el beneficio terapéutico solo puede observarse a largo plazo. Además, el TNF en orina presentó una disminución del 10,6 por ciento en el grupo de pentoxifilina, sin cambios en el grupo control.

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En la actualidad, la identificación del papel central de la inflamación en el desarrollo y progresión de la ERC y sus posibles dianas terapéuticas constituye un importante campo de investigación para los nefrólogos. Las acciones antiinflamatorias provocadas por la pentoxifilina se han relacionado con los efectos antialbuminúricos [93, 113–118]. En este sentido, también se ha encontrado un efecto antiproteinúrico o de preservación de la función renal de la pentoxifilina en sujetos no diabéticos. Goicoechea et al. [103] informaron la estabilización de la función renal y una disminución significativa en los marcadores de inflamación, como TNF, fibrinógeno y proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR; una disminución del 45,5, 11,1 y 57,4 por ciento, respectivamente) en pacientes con etapa 3 CKD o superior que recibieron terapia con pentoxifilina en comparación con aquellos que recibieron exclusivamente bloqueo RAS. La proteinuria no disminuyó en el grupo de pentoxifilina, aunque hubo una tasa de abandono y seguimiento incompleto. Lin et al. [104] encontraron que la pentoxifilina además de la terapia de fondo con ARB estabilizó la TFG y disminuyó la proteinuria (−23,9 por ciento) en pacientes con ERC macroalbuminúrica en estadio 3 después de 1 año de seguimiento en comparación con la monoterapia con ARB, para quienes la proteinuria aumentó un 13,8 por ciento. Además, la pentoxifilina disminuyó los niveles urinarios de TNF y proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1) (TNF: 42,8 % frente a 18,8 % y MCP-1: −28,9 % frente a 6,2 %, para pentoxifilina y grupos de control, respectivamente). Una disminución en ambos parámetros estuvo directamente relacionada con el cambio en la proteinuria en el grupo de pentoxifilina. Chen et al. [105] informó que 800 mg/día de pentoxifilina durante 6 meses disminuyó la proteinuria en 17 pacientes con enfermedades glomerulares primarias [36,5 por ciento y 33,9 por ciento de disminución de la proteinuria localizada y de 24 h (g/g Cr)]. Esta disminución se asoció con una disminución en el porcentaje medio urinario de disminución del 46 por ciento en los niveles de excreción urinaria de MCP-1. En un estudio más amplio, Chen et al. publicó un análisis retrospectivo de un estudio que incluía a 661 pacientes con ERC en estadios 3-5 tratados con pentoxifilina [106]. Nuevamente, la pentoxifilina además del bloqueo de RAS tuvo efectos protectores renales en el subgrupo de pacientes con niveles más altos de proteinuria. Un ensayo realizado por Shu et al. [107] informaron una disminución del 19,6 % en la proteinuria en el tercer mes y una mejor supervivencia del injerto al final del estudio en receptores de trasplante renal no diabéticos con nefropatía crónica del injerto y microalbuminuria tratados con pentoxifilina durante al menos 6 meses.

Dos metanálisis recientes informaron los efectos de la pentoxifilina sola o en combinación con otros tratamientos en la disminución de la proteinuria y la preservación de la función renal en pacientes con ERC diabéticos o no diabéticos. En el primer metanálisis, Leporine et al. [119] concluyeron que la pentoxifilina fue eficaz para disminuir la proteinuria en comparación con el control, un beneficio que fue más evidente en pacientes con DM tipo 1, mayor proteinuria al inicio del estudio e insuficiencia renal temprana. También encontraron una mejora en la función renal (TFGe/aclaramiento de creatinina) a largo plazo y en pacientes con ERC más avanzada. En el segundo metanálisis, Liu et al. [120] concluyeron que la pentoxifilina en combinación con el bloqueo del SRA disminuye la proteinuria y ralentiza el deterioro de la función renal en pacientes con ERC en estadios 3–5.

Finalmente, un análisis de un conjunto de datos administrativos a nivel nacional de pacientes con ERC avanzada que identificó dos cohortes emparejadas por puntuación de propensión (usuarios y no usuarios de pentoxifilina) informó que el grupo de pentoxifilina estaba protegido contra la ERC [121] Esta fue la primera evidencia de la capacidad de la pentoxifilina para disminuir la riesgo de ERC incluso en pacientes con ERC avanzada.

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Mecanismos de protección renal por pentoxifilina

La pentoxifilina es un derivado de la metilxantina con varios efectos, incluida la inhibición no selectiva de las fosfodiesterasas (PDE). El equilibrio de adenosina cíclica intracelular- 3,5-monofosfato (cAMP), un segundo mensajero de señalización intracelular importante, depende principalmente de la actividad de dos enzimas: adenilil ciclasa, que desempeña un papel importante en el cAMP síntesis y PDE, que hidrolizan cAMP [122, 123]. Por tanto, la inhibición de las PDE por la pentoxifilina impide la degradación del AMPc (fig. 1). Los niveles altos de AMPc, a su vez, promueven la activación de la proteína quinasa A (PKA) que conduce a la fosforilación de diversos efectores seguida de la inhibición de las vías de señalización involucradas en la proteinuria y la fibrosis renal [124-126].

Las PDE han surgido como objetivos prometedores para la intervención farmacológica contra la progresión de la ERC [127-129]. Las células de mamíferos tienen 11 familias de genes (PDE1–PDE11) y cada familia abarca de 1 a 4 genes distintos, lo que da 20 genes en mamíferos que codifican 60 isoformas de PDE diferentes. In vitro, la pentoxifilina inhibe las isoenzimas PDE3 y/o PDE4 a través de una vía dependiente de PKA [124, 126, 130]. Es importante destacar que las isoenzimas PDE3 y PDE4 se expresan principalmente en monocitos y neutrófilos [131-133], lo que las convierte en un objetivo terapéutico en muchas enfermedades inflamatorias, como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, inflamación del sistema nervioso y reumatoide. artritis [133]. La pentoxifilina presenta propiedades antiinflamatorias mediadas por la inhibición de las PDE que respaldan su potencial aplicación en la protección renal de pacientes con DM [113-118]. En modelos experimentales, la pentoxifilina modula vías de señalización o componentes desencadenados por citocinas inflamatorias. In vitro, la pentoxifilina inhibe la síntesis de TNF inducida por endotoxinas en macrófagos RAW 264.7 [108]. La pentoxifilina también inhibió la producción de TNF inducida por endotoxinas tanto en el suero de ratones como en células de exudado peritoneal adherentes cultivadas [93]. En un modelo de rata de glomerulonefritis semilunar, la pentoxifilina ejerce acciones antiinflamatorias e inmunomoduladoras a través de la inhibición del TNF renal, ICAM-1, RANTES, MCP-1 y OPN, suprimiendo así la lesión renal progresiva [109]. De manera similar, la pentoxifilina disminuye la expresión renal de citocinas proinflamatorias, incluidas TNF e IL6 en modelos de ratas diabéticas inducidas por estreptozotocina o aloxano [110, 111], mejorando la hipertrofia renal y la retención de sodio [110]. Los ensayos clínicos que evalúan las propiedades antiinflamatorias de este fármaco en pacientes no diabéticos informan efectos moduladores considerables sobre la producción de citoquinas inflamatorias y moléculas de adhesión en pacientes con enfermedad arterial coronaria y aterosclerosis [134, 135]. De manera similar, la pentoxifilina disminuyó la expresión de TNF e interferón-gamma Tcell en pacientes con ESKD [136].

Como se ha comentado anteriormente, la mayoría de los ECA que evalúan los efectos renales de la pentoxifilina en pacientes con DM han demostrado una protección renal, evidenciada por la disminución de la proteinuria y, en algunos casos, por la mejora o conservación del FG (fig. 2). Es importante destacar que algunos ECA también observaron una disminución significativa en los parámetros inflamatorios. El efecto antiproteinúrico de la pentoxifilina se ha asociado con una disminución significativa de los niveles de TNF [95, 99]. De manera similar, los ensayos clínicos realizados en pacientes con ERC en estadio 3 o superior informaron estabilización de la función renal y disminución de los niveles circulantes de TNF, fibrinógeno y PCR después del tratamiento con pentoxifilina [118] y una disminución de la proteinuria y los niveles urinarios de TNF y MCP1 después de 1 año con pentoxifilina añadida al tratamiento de base con ARB [104]. El ensayo PREDIAN [84] evaluó los efectos protectores de los riñones de la pentoxifilina en pacientes con ND bajo bloqueo del SRA. Después de 2 años, los pacientes con pentoxifilina presentaron una disminución en la progresión de la enfermedad renal que se acompañó de una disminución de la proteinuria y los niveles urinarios de TNF. Dos metanálisis también señalaron la disminución de la producción de citoquinas proinflamatorias como la explicación más probable de este efecto antiproteinúrico en pacientes con ND [137] y concluyeron que la pentoxifilina reduce de manera aditiva la proteinuria y el TNF en pacientes con ND que reciben inhibidores de RAS [138].

Un efecto beneficioso inesperado de la pentoxifilina en pacientes con DKD podría ser la estimulación de factores que promueven la salud renal [139]. La proteína Klotho es un importante regulador del metabolismo mineral que se expresa principalmente en las células epiteliales de los túbulos renales y, en menor medida, en las glándulas paratiroides, el plexo coroideo del cerebro, el tejido vascular y las células sanguíneas periféricas [140, 141]. Se pueden encontrar dos formas de Klotho: una proteína transmembrana de un solo paso y una forma soluble generada a partir de la escisión proteolítica del dominio extracelular de la forma unida a la membrana [142]. El Klotho soluble se encuentra en el líquido cefalorraquídeo, la orina y la sangre, y disminuye en pacientes con ERC con la progresión de la enfermedad. Klotho tiene efectos antienvejecimiento y protectores de los riñones. La prevención epigenética específica de la regulación negativa de Klotho previno la lesión renal aguda en ratones [143]. Curiosamente, los pacientes con DM tipo 2 también tienen niveles más bajos de Klotho soluble [144, 145] y el Klotho renal está disminuido en biopsias de pacientes con estadios tempranos de DKD [146]. Tomados en conjunto, estos datos apuntan a la utilidad potencial de Klotho como un biomarcador temprano de insuficiencia renal en pacientes con DM tipo 2 y a la regulación negativa de Klotho como impulsor de la progresión de DKD [147]. Además, Klotho se ha relacionado inversamente con la inflamación. Las citoquinas proinflamatorias como TNF y TWEAK (inductor débil de la apoptosis similar al factor de necrosis tumoral) inhiben la expresión renal de Klotho de una manera mediada por NF-κB in vivo e in vitro [148-151]. La traducción clínica de esta observación está respaldada por un análisis post hoc del ensayo PREDIAN [84]. La administración de pentoxifilina a pacientes con DM tipo 2 con ERC en estadios 3 y 4 disminuyó el TNF sérico y urinario y aumentó los niveles séricos y urinarios de Klotho [85]. Aunque se desconocen los mecanismos precisos, una hipótesis factible es que la estimulación de la producción de Klotho por la pentoxifilina puede deberse a sus propiedades antiinflamatorias, aunque en células tubulares cultivadas, la pentoxifilina previno directamente la regulación a la baja de la expresión de Klotho inducida por la albuminuria [85, 152]. ]. Además, la pentoxifilina aumentó el Klotho de las células tubulares por encima de los niveles basales, lo que sugiere que la promoción de la expresión renal puede ser uno de los mecanismos de protección renal de la pentoxifilina. Además, un estudio experimental publicado recientemente confirmó el efecto positivo de dosis terapéuticas de pentoxifilina (10 ug/ml) sobre la expresión de Klotho en células RAW 264.7, lo que demuestra que esta regulación positiva no se limita a las células renales [153].

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CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS FUTURAS

Se prevé que la carga global de la diabetes aumente drásticamente en las próximas décadas en paralelo con el aumento de la obesidad. Una de las complicaciones más importantes de la diabetes es la ND, que aumenta sustancialmente la morbimortalidad cardiovascular, determinando un deterioro considerable en la calidad de vida. De hecho, la ERC se convertirá en la quinta causa mundial de muerte para 2040 [154]. En un estudio de cohorte retrospectivo grande reciente que incluyó a 65 000 adultos con DM tipo 2 y ERC, una alta proporción (10 % -17 %) de los pacientes presentó progresión de la enfermedad durante una mediana de seguimiento de solo 2 años [153] . Estudios previos también indicaron que la DM es una causa más frecuente de progresión acelerada de CKD a ESKD en comparación con otros predictores que incluyen proteinuria, insuficiencia cardíaca, anemia y presión arterial sistólica elevada [155].

Incluso con el uso generalizado de agonistas de los receptores SGLT2i y GLP-1, sigue existiendo un riesgo residual sustancial de progresión de la ND. Por lo tanto, existe la necesidad de encontrar nuevas dianas y estrategias terapéuticas. La pentoxifilina constituye un posible fármaco reutilizado para el tratamiento de la ND. Aunque la reutilización de la pentoxifilina constituye una oportunidad prometedora para brindar acceso de bajo costo a una terapia factible en la ND, aún quedan varios desafíos. Un estudio reciente informó un mayor riesgo de eventos hemorrágicos mayores en pacientes con ERC en tratamiento con pentoxifilina [156]. Esta población presenta un mayor riesgo de sangrado debido a la presencia de disfunción plaquetaria y anemia, especialmente en pacientes con albuminuria [157, 158].

Como señalan Leporini et al. [119] en una revisión sistemática y un metanálisis dirigidos a evaluar los beneficios de la pentoxifilina en los resultados renales en pacientes con ERC, si este fármaco puede ser útil para retrasar la progresión de la enfermedad permanece parcialmente sin respuesta por razones definidas. Uno de ellos es la heterogeneidad de los estudios en cuanto a tamaños de muestra, dosis de pentoxifilina, población en estudio (etapa y etiología de la ERC, niveles de proteinuria), grupos control y tratamientos bloqueadores del SRA concomitantes. La mayoría de los ECA fueron de baja calidad metodológica y se realizaron con tamaños de muestra pequeños y solo proporcionaron datos a corto plazo para variables de evaluación indirectas de la función renal como eGFR o creatinina sérica, proteinuria y albuminuria.

Se necesitan estudios futuros con seguimientos más prolongados, tamaños de muestra más grandes y resultados clínicos sólidos. Hasta donde sabemos, en la actualidad, los ensayos clínicos de dos fases IV están evaluando los efectos de la pentoxifilina en la progresión de los pacientes con ND. El Veterans Affairs (VA) PTXRx (NCT03625648) es un ECA multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo diseñado para evaluar la utilidad de la pentoxifilina, cuando se agrega a la atención habitual, en la disminución de la incidencia de ESRD o muerte en pacientes con tipo 2 diabetes con ND [159]. La inscripción de pacientes para este estudio (que se estima en 2510 participantes) comenzó en 2019 y la fecha de finalización principal será a principios de 2028. El segundo ensayo clínico del curso, PENFOSIDINE (Efecto de pentoxifilina en pacientes con nefropatía diabética, NCT03664414 ), comenzó en 2018. PENFOSIDINA incluyó a 196 pacientes con ND y los objetivos incluyeron evaluar los efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antifibróticos de recibir pentoxifilina (400 mg/tres veces al día) durante 2 años. Los resultados de estos ensayos arrojarán luz sobre los efectos a largo plazo de la pentoxifilina sobre varios marcadores de inflamación, estrés oxidativo y fibrosis, sobre marcadores sustitutos de la función renal, como una disminución de la proteinuria y cambios en la TFGe, y sobre criterios de valoración duros como como ESRD y muerte.

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En cualquier caso, un problema importante al que se enfrenta la reutilización de muchos fármacos, incluida la pentoxifilina, es la ausencia de exclusividad para la industria. Dado que la pentoxifilina fue aprobada para la claudicación intermitente, no se realizaron estudios sobre su utilidad para otras enfermedades antes de la aprobación o antes del vencimiento de la patente. Esto implica que la financiación de futuras investigaciones está muy comprometida, aunque la investigación actual pueda demostrar la eficacia de la pentoxifilina en otras enfermedades. A las compañías farmacéuticas les resulta menos lucrativo redirigir recursos hacia programas de reutilización dada la falta de regulaciones estandarizadas que garanticen la protección del mercado. Además, incluso después de la aprobación de la comercialización, la prescripción no aprobada y sin licencia de una versión genérica de este antiguo fármaco deja poco o ningún margen de beneficio para la industria. Por lo tanto, los ECA fundamentales en busca de una indicación de DKD para la pentoxifilina deben ser financiados por programas de ensayos respaldados por el gobierno.

Además, una nueva indicación exitosa del fármaco reutilizado requiere un amplio conocimiento de la patogenia de la enfermedad objetivo, así como del mecanismo de acción postulado del fármaco. Los datos actuales apuntan a la capacidad de la pentoxifilina para retardar la progresión de la ERC cuando hay macroalbuminuria, incluso en estadios avanzados de la ERC con terapia maximizada con bloqueadores de RAS. Sin embargo, aunque existe evidencia de un efecto antiinflamatorio, se desconoce el mecanismo preciso para el efecto beneficioso y también puede implicar el aumento de la producción de Klotho. Las vías patogénicas de la ND son poco conocidas, como lo demuestra el pobre conjunto de herramientas terapéuticas, y la inflamación de bajo grado es solo uno de los mecanismos contribuyentes interrelacionados junto con la hiperglucemia, el metabolismo lipídico alterado, la hiperactivación del RAS y el aumento de la actividad simpática. En cualquier caso, un estudio en profundidad del potencial terapéutico oculto de la pentoxifilina y su reutilización para la nueva indicación de DKD ofrece una gran esperanza para disminuir el riesgo renal residual y prevenir el crecimiento de la pandemia de DKD.

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Javier Donate-Correa1,2,3, María Dolores Sanchez-Niño4, Ainhoa ​​González-Luis1,5, Carla Ferri1,5, Alberto Martín-Olivera1,5, Ernesto Martín-Núñez1,3, Beatriz Fernandez-Fernandez4,6, Víctor G Tagua1, Carmen Mora-Fernández1,2,3, Alberto Ortiz 4,6 y Juan F. Navarro-González 1,2,3,7,8

1 Unidad de Investigación, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, España,

2 GEENDIAB (Grupo Español para el estudio de la Nefropatía Diabética), Sociedad Española de Nefrología, Santander, España,

3 RICORS2040 (RD21/0005/0013), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España,

4 Departamento de Nefrología e Hipertensión, IIS-Fundación Jiménez Díaz y Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España,

5 Escuela de doctorado, Universidad de La Laguna, La Laguna, España,

6 RICORS2040 (RD21/0005/0001), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España,

7 Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, España

8 Instituto de Tecnologías Biomédicas, Universidad de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, España