Primera parte El papel multifacético de la disfunción mitocondrial del túbulo renal en el desarrollo de la enfermedad renal

Abstracto

Más de 800 millones de personas sufren de enfermedad renal. Los estudios genéticos, los modelos animales de seguimiento y los experimentos biológicos celulares indican el papel clave del metabolismo del túbulo proximal. El riñón tiene una de las densidades mitocondriales más altas. La biogénesis mitocondrial, la fusión mitocondrial, la fisión y el reciclaje mitocondrial, como la mitofagia, son fundamentales para la función mitocondrial adecuada. La disfunción mitocondrial puede conducir a una crisis energética, orquestar diferentes tipos de muerte celular (apoptosis, necroptosis, piroptosis, ferroptosis) e influir en los niveles de calcio celular y el estado redox. Colectivamente, el defecto mitocondrial en los túbulos renales contribuye a la atrofia epitelial, la inflamación o la muerte celular, orquestando el desarrollo de la enfermedad renal.

Palabras clave

Célula del túbulo renal; nefropatía; mitocondrias; inflamación; muerte celular; mitofagia.

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La contribución clave del metabolismo del túbulo proximal al desarrollo de la enfermedad renal

El riñón mantiene los electrolitos y el equilibrio de líquidos y secreta hormonas. Más de 800 millones de personas sufren de enfermedad renal. La disfunción renal causará la acumulación de toxinas, líquidos y electrolitos. Sin tratamiento, la enfermedad renal puede progresar a una insuficiencia renal terminal que requiere una terapia de reemplazo renal para mantener la vida. El desarrollo de nuevos fármacos para la enfermedad renal está limitado por nuestra pobre comprensión mecánica de la patogénesis de la enfermedad. Los estudios genéticos de la función renal destacaron el importante enriquecimiento de genes causantes de enfermedades en los túbulos proximales renales. Los experimentos biológicos de células y modelos animales de seguimiento destacaron genes y vías específicos que respaldan el papel clave del metabolismo y la disfunción mitocondrial en el desarrollo de la enfermedad renal. Las mutaciones genéticas monogénicas de genes mitocondriales como MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y síntomas similares a los de un accidente cerebrovascular), MERRF (mioclono, epilepsia con fibras rojas irregulares) y el síndrome de Leigh también se presentan con fenotipos renales que respaldan aún más el papel de las mitocondrias y el metabolismo. en la enfermedad renal [2].

El glomérulo renal tiene selectividad de tamaño y carga, por lo que todos los metabolitos, electrolitos y proteínas por debajo de 60 kD se filtran en los túbulos. Los túbulos proximales del riñón son responsables de la reabsorción de todos los nutrientes filtrados, la mayoría de los electrolitos y la secreción de algunas toxinas. La reabsorción de electrolitos y nutrientes tiene un alto requerimiento de energía; por lo tanto, los túbulos renales tienen uno de los contenidos mitocondriales más altos del cuerpo[1].

Los ácidos grasos son la fuente de energía preferida para los túbulos renales, que luego se metabolizan mediante la oxidación de ácidos grasos (FAO) y la fosforilación oxidativa (OX-PHOS). Los cambios en el metabolismo y la acumulación potencial de intermediarios podrían influir en las funciones celulares[3]. Las mitocondrias dañadas no pueden suministrar suficiente ATP, lo que provoca un déficit energético que da como resultado la atrofia o la desdiferenciación de las células del túbulo renal. La atrofia o desdiferenciación de las células del túbulo renal se define por la pérdida de expresión de marcadores de células del túbulo terminalmente diferenciadas y, a veces, por la pérdida de la polaridad apical y basal. Una lesión hipóxica o tóxica más grave de las células del túbulo renal provocará no sólo la desdiferenciación sino también la muerte de las células epiteliales. En esta revisión se analizan las moléculas clave y las interacciones entre la disfunción celular y las vías de muerte que desempeñan un papel en la enfermedad renal.

La inflamación es una característica clave de la enfermedad renal aguda y crónica. Las alteraciones mitocondriales en las células de los túbulos son suficientes para inducir la inflamación estéril que se observa en la enfermedad renal aguda y crónica. La generación de especies de oxígeno reactivo mitocondrial juega un papel en la activación del inflamasoma [4]. Los defectos mitocondriales o la limpieza inadecuada de las mitocondrias dañadas pueden provocar la liberación citosólica del ADN mitocondrial y la activación de los sensores de nucleótidos citosólicos[5]. Los mecanismos de muerte celular inflamatoria, como la piroptosis y la ferroptosis, atraen a las células inmunitarias debido a la liberación de citoquinas[6]. Aquí revisaremos el papel multifacético de las mitocondrias y el metabolismo del túbulo proximal en la enfermedad y disfunción renal, incluida la contribución del déficit de energía, el metabolismo disfuncional, la muerte celular y la inflamación estéril. Definir el mecanismo molecular de la disfunción renal permitiría el desarrollo de fármacos muy necesarios y la aplicación de herramientas de medicina de precisión para la enfermedad renal.

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Balance de energía

La función principal de las mitocondrias es generar ATP a través de una cadena de reacciones bioquímicas denominada ciclo de Krebs [7]. Los túbulos renales, especialmente los túbulos proximales, transportan diariamente kilogramos de cloruro de sodio, otros electrolitos y nutrientes. Las células del túbulo renal preferentemente oxidan los ácidos grasos para generar energía (Fig. 1). Se sabe que los túbulos renales también pueden quemar cetonas y lactato. Si bien la utilización de la glucosa es casi indetectable en los túbulos renales proximales, podría utilizarse en los segmentos de los túbulos distales [3]. Las células del túbulo renal proximal también pueden generar glucosa a través de un proceso llamado gluconeogénesis [8]. El análisis de la expresión génica de los riñones enfermos reveló una menor expresión de genes asociados con la oxidación de ácidos grasos y la fosforilación oxidativa [9].

La enzima limitante de la velocidad en la fosforilación oxidativa mitocondrial es la carnitina palmitoiltransferasa-1 (CPT1). La expresión de CPT1A fue menor en pacientes y modelos animales de fibrosis renal [10]. Se observó acumulación de acilcarnitina de cadena corta y media en riñones humanos enfermos, lo que probablemente refleja un deterioro de la FAO [11]. La inhibición de CPT1 con depósito de lípidos intracelulares causados ​​económicamente, agotamiento de ATP y desdiferenciación epitelial en ratones, y cambios celulares se observaron en AKI y CKD [10]. Por el contrario, los ratones transgénicos CPT1A específicos para túbulos habían mejorado la FAO y estaban protegidos contra la fibrosis, y mostraron una mejor función renal después de la lesión [11]. El deterioro epitelial inducido por las mitocondrias disfuncionales se atribuyó en gran medida al déficit energético, sin embargo, no se puede excluir el papel de la acumulación de intermediarios metabólicos.

El receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPARA) es uno de los reguladores transcripcionales clave del metabolismo de los lípidos. PPARA es altamente expresado por las células del túbulo proximal renal. La eliminación genética de PPARA en ratones provocó un aumento de la acumulación de lípidos debido a la reducción de la FAO y la fibrosis exacerbada en los riñones diabéticos y envejecidos [12]. El agonista de PPARA, el fenofibrato, atenuó la lesión glomerular en animales obesos. El fenofibrato también redujo la lesión tubulointersticial en un modelo de ratón con sobrecarga de ácidos grasos, nefropatía por lesión por ácido fólico (FAN), lesión por obstrucción ureteral unilateral (UUO) y enfermedad renal poliquística [13, 14]. En los pacientes, el uso de fenofibrato se asoció con una albuminuria reducida y una disminución más lenta de la TFGe, independientemente de los niveles de lípidos séricos. Desafortunadamente, el fenofibrato conduce a un aumento agudo de la creatinina sérica, probablemente debido a que interfiere directamente con la secreción de creatinina en los túbulos [15].

El dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD) es esencial para la respiración mitocondrial, ya que es uno de los agentes oxidantes clave en las células. Actúa como coenzima en las reacciones redox, como donante en las reacciones de ADP-ribosilación, como precursor del segundo mensajero de la ADP-ribosa cíclica, así como sustrato para las sirtuinas que eliminan los grupos acetilo de las proteínas. Entre las 7 sirtuinas de mamíferos, SIRT3, SIRT4 y SIRT5 se encuentran en las mitocondrias [16]. SIRT3 interactúa con las enzimas responsables de la generación de energía y el estrés oxidativo, incluida la acil-coenzima A deshidrogenasa de cadena larga [17], la piruvato deshidrogenasa [18] y la MnSOD [19]. Los ratones Sirt3 KO mostraron un mayor estrés oxidativo y apoptosis, lo que resultó en un aumento de la susceptibilidad a la lesión renal isquémica, tóxica [20] u obstructiva (UUO) [18]. El papel de SIRT4 y 5 sigue siendo controvertido. Un estudio informó un metabolismo energético deteriorado y una fragmentación mitocondrial mejorada en células epiteliales tubulares proximales humanas deficientes en SIRT5- [21]. Otro estudio mostró una función renal mejorada y menos daño tisular después de una LRA inducida por isquemia o cisplatino en ratones SIRT5 KO [22]. Además, aunque SIRT1 se localiza en el núcleo, se ha demostrado que regula la biogénesis mitocondrial y la oxidación de ácidos grasos mediante la desacetilación del factor de transcripción metabólico PGC1a [23].

La biosíntesis de novo es un regulador clave de los niveles de NAD. Se ha informado una alteración de la biosíntesis de NAD plus de novo en la lesión renal aguda (AKI). Los ratones con pérdida heterocigota de quinolinato fosforribosiltransferasa (QPRT) tenían niveles más bajos de NAD plus y una mayor susceptibilidad a AKI [24]. Se demostró que la suplementación con NAD protege contra la lesión renal. La nicotinamida precursora de NAD (NAM) restauró la absorción de solutos, la tasa de consumo de oxígeno (OCR) y el metabolismo de los lípidos en modelos de lesión renal aguda [25]. El tratamiento con NAM también redujo la atrofia tubular, la apoptosis y la inflamación en la fibrosis renal inducida por OUU [26]. La suplementación con mononucleótido de nicotinamida (NMN), un precursor de NAD plus, restableció la densidad mitocondrial y la actividad renal SIRT1 en ratones envejecidos, y protegió a los ratones de la LRA inducida por cisplatino [27]. Estos resultados indican que los precursores de NAD podrían ser prometedores para los pacientes con enfermedad renal al mejorar la disfunción mitocondrial [28].

En resumen, los perfiles de transcriptoma y los estudios de modelos animales indicaron una alteración de la FAO y OX-PHOS en la enfermedad renal aguda y crónica que conduce a un déficit de energía y causa la desdiferenciación o atrofia de los túbulos. El aumento de la actividad de PPARA, CPT1 o la suplementación de ratones con NAD o sus precursores podría mejorar la FAO y OX-PHOS y la función renal, lo que indica el papel clave del déficit de energía de los túbulos en la enfermedad renal.

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Regulación redox y estrés oxidativo

Las mitocondrias defectuosas no logran mantener el gradiente de protones a través de la membrana mitocondrial interna y son la principal fuente de especies reactivas de oxígeno (ROS) en la mayoría de las células (Fig. 2). En condiciones fisiológicas, 0.2–2 por ciento de los electrones en la cadena de transporte de electrones no siguen la transferencia normal sino que se escapan directamente de la cadena de transporte de electrones e interactúan con el oxígeno para producir superóxido o peróxido de hidrógeno. El Complejo I y el Complejo III se consideran los sitios principales para la producción de ROS. Además, las NADPH oxidasas ubicadas en las mitocondrias o en la membrana plasmática también podrían generar ROS. Los riñones utilizan alrededor del 20 por ciento del gasto cardíaco y son muy susceptibles a la lesión hipóxica [30]. Se requiere oxígeno para la reacción en cadena de transporte de electrones, por lo tanto, la hipoxia conduce a la producción de ROS principalmente en el complejo III [29].

Las células poseen un robusto sistema de defensa ROS. El mtROS (O2 −) primero se convierte en H2O2 y luego se degrada a H2O por múltiples enzimas antioxidantes como Cu/Zn SOD, MnSOD, catalasa, tiorredoxina peroxidasa o glutatión peroxidasa. El papel de estas enzimas de defensa en el desarrollo de la enfermedad renal se ha demostrado en múltiples estudios previos. Los ratones deficientes en catalasa presentaron un aumento del estrés oxidativo mitocondrial cuando se hicieron diabéticos [31]. Del mismo modo, los ratones knockout para la tiorredoxina reductasa 2 específica del endotelio muestran anomalías renales con mayor estrés oxidativo [32]. Los ratones transgénicos que expresaban glutatión peroxidasa-1 tenían ROS mitocondriales más bajos y, posteriormente, mejoraron la fibrosis asociada al envejecimiento [33]. La proteína de desacoplamiento 2 (UCP2), un transportador de protones, reduce mtROS. Se observó una mayor expresión de UCP2 en los riñones OUU [34]. La eliminación de UCP2 empeoró la isquemia [35] o la lesión tubular inducida por la inyección de lipopolisacárido bacteriano (LPS) [36].

Se han desarrollado y comercializado múltiples antioxidantes para prevenir la enfermedad renal en modelos animales. Por ejemplo, el inhibidor Nox1/4, GKT137831, redujo la producción de ROS y, posteriormente, disminuyó la expresión de marcadores proinflamatorios y profibróticos en modelos animales de nefropatía diabética [37]. En 2013 se inició un ensayo clínico con GKT137831, pero sus resultados aún no se han hecho públicos (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02010242). Otros antioxidantes, por ejemplo, las nanopartículas de Mn3O4 funcionalizadas con citrato (C-Mn3O4 NP), la nanomedicina redox biocompatible aumentaron el sistema de defensa antioxidante intracelular y protegieron de la lesión del túbulo renal inducida por cisplatino [38]. SS31 es un antioxidante basado en péptidos con capacidad de focalización mitocondrial. El tratamiento con SS31 redujo el daño mitocondrial, el estrés oxidativo, la inflamación y la apoptosis en ratones diabéticos inducidos por estreptozotocina [39] o daño renal inducido por reperfusión de isquemia [40]. MitoQ es otro antioxidante mitocondrial con el potencial de reducir la apoptosis y el estrés oxidativo en las células del túbulo renal humano expuestas a niveles elevados de glucosa [41].

El mecanismo del aumento de la lesión de los túbulos inducida por ROS no se comprende completamente. Las ROS mitocondriales pueden oxidar el ADN, las proteínas y los lípidos, y sensibilizarlos a las vías de muerte celular inflamatoria [4]. Las ROS mitocondriales promueven la autofosforilación de RIPK1, seguida del reclutamiento de RIPK3 y MLKL para activar la necroptosis [42]. La necroptosis juega un papel importante en la disfunción renal [43]. ratones deficientes en RIPK3 [44], ratones RIPK1 catalíticamente inactivos [45], ratones knock-out para MLKL [44] o ratones tratados con inhibidores de RIPK1; Necrostatin-1 [46], o Cpd-71 [47] mejoraron la función renal y atenuaron la lesión tubular aguda. El papel de la necroptosis en la fibrosis renal y la enfermedad renal crónica también se ha demostrado utilizando ratones knock-out para RIPK3 [48] y mediante el tratamiento con necrostatina-1 [49]. De manera similar, el eliminador de ROS NAC (N-acetil-L-cisteína) redujo la necroptosis y alivió la lesión del túbulo renal después de la inyección de cisplatino [50].

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Las ROS mitocondriales pueden desencadenar la activación del inflamasoma NLRP3, una molécula clave en la vía de la piroptosis [51]. NLRP3 puede activar la caspasa-1 e inducir la escisión de gastrina D (GSDMD), que es esencial para la formación de poros y la liberación de citoquinas inflamatorias (IL-1B, IL-18). Los ratones Caspase-1 KO mostraron protección contra la enfermedad renal diabética y la glomeruloesclerosis asociada a APOL1-[52]. Los ratones knockout para GSDMD exhibieron menos daño tubular después de una lesión renal tóxica (cisplatino) o isquémica [53]. La caspasa-11 (caspasa homóloga humana-4, -5) también es capaz de escindir GSDMD. Los ratones Caspase-11 KO mostraron una disminución de la lesión de los túbulos en la lesión renal aguda inducida por contraste [54] y fibrosis renal en el modelo de lesión UUO [55]. El bloqueo de IL-1B usando un anticuerpo monoclonal en ratones diabéticos db/db atenuó la disfunción renal [56]. El efecto de la IL-18 en la LRA isquémica se ha demostrado tanto en los ratones IL-18 KO como a través de la neutralización terapéutica de la IL-18 [57].

La ferroptosis es un mecanismo de muerte celular recientemente identificado que se caracteriza por la peroxidación lipídica. Las ROS liberadas por mitocondrias defectuosas pueden inducir la peroxidación lipídica. La glutatión peroxidasa 4 (GPX4) y el supresor de ferroptosis independiente de glutatión 1 (FSP1) son los sistemas de defensa celular clave contra la ferroptosis. GPX4 usa glutatión reducido (GSH) para desintoxicar el hidroperóxido de lípidos, y FSP1 reduce la ubiquinona (CoQ) para formar ubiquinol (CoQH2). Se informó un aumento de la ferroptosis de las células del túbulo tanto en la lesión renal aguda como en la crónica [58]. El fenotipo principal de los ratones GPX4 KO globales es la muerte de las células del túbulo y la lesión renal, lo que indica el papel clave de la GPX4 y la ferroptosis en las células del túbulo renal [59]. Si bien GPX4 y FSP1 se encuentran principalmente en la membrana plasmática, un artículo reciente identificó a la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) como otro sistema de defensa de la ferroptosis ubicado en la membrana mitocondrial, lo que sugiere el importante papel de las mitocondrias en la ferroptosis [60]. DHODH cataliza la conversión de dihidroorotato a orotato y genera ubiquinol para reducir la peroxidación lipídica [60]. La ferrostatina-1 (Fer-1), un inhibidor de molécula pequeña de la oxidación de lípidos, mejoró tanto la lesión isquémica como la enfermedad renal diabética [61, 62]. Los inhibidores de ferroptosis recientemente desarrollados, por ejemplo, XJB-5-131, mostraron un efecto protector similar [63].

Es importante tener en cuenta que los estudios GWAS de la función renal indicaron el papel de los genes de la vía de la ferroptosis en la enfermedad renal. La anotación funcional de un locus genético de eGFR priorizó la dipeptidasa 1 (DPEP1) y la proteína corporal multivesicular cargada 1 A (CHMP1A) como genes de riesgo de enfermedad renal [64]. Los experimentos de eliminación de genes confirmaron el papel de CHMP1A y DPEP1 en la enfermedad renal. DPEP1 y CHMP1A parecen desempeñar un papel en la importación y exportación de hierro, respectivamente [65]. Se observó una mayor concentración de hierro y un aumento de la ferroptosis en los túbulos renales haploinsuficientes de CHMP1A. Los ratones DPEP1 KO mostraron una lesión renal más baja, mientras que los ratones con haploinsuficiencia CHMP1A tenían una lesión renal más grave inducida por cisplatino o ácido fólico [65].

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En resumen, la mayor acumulación de especies reactivas de oxígeno en los túbulos proximales es un factor importante que contribuye a la patología. Los compuestos que inhiben la generación de ROS o mejoran la neutralización se mostraron prometedores en modelos animales. El ROS celular es un desencadenante importante de las vías de muerte celular inflamatoria, como la piroptosis y la ferroptosis.

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Tomohito Doke1,2, Katalin Susztak1,2

1. Departamento de Medicina, División de Electrolitos Renales e Hipertensión, Universidad de Pensilvania, Filadelfia, PA, EE. UU.

2. Departamento de Genética, Universidad de Pensilvania, Facultad de Medicina Perelman, Filadelfia, PA 19104, EE. UU.