Primera parte Reutilización de fármacos para enfermedades de alta prevalencia: pentoxifilina, un fármaco antiguo y una nueva oportunidad para la enfermedad renal diabética

ABSTRACTO

La enfermedad renal diabética es una de las complicaciones más frecuentes en pacientes con diabetes y constituye una de las principales causas de enfermedad renal terminal. La prevalencia de la enfermedad renal diabética continúa aumentando como resultado de la creciente epidemia de diabetes y obesidad. Por tanto, cada vez es más urgente diseñar y optimizar nuevas estrategias y fármacos que retrasen la progresión de esta patología y contengan esta tendencia. Los nuevos enfoques deben ir más allá de la terapia actual centrada en el control de los factores de riesgo tradicionales como la hiperglucemia y la hipertensión. En este escenario, la reutilización de fármacos constituye un enfoque económico y factible basado en el descubrimiento de actividades útiles para fármacos antiguos. La pentoxifilina es un inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa actualmente indicado para la enfermedad arterial periférica. Ensayos clínicos y metanálisis han demostrado renoprotección secundaria a efectos antiinflamatorios y antifibróticos en pacientes diabéticos tratados con este antiguo fármaco conocido, lo que convierte a la pentoxifilina en candidata para su reutilización en la enfermedad renal diabética.

PALABRAS CLAVE

diabetes, nefropatía diabética, pentoxifilina y reutilización.

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LA ENFERMEDAD RENAL DIABÉTICA, ES UN PROBLEMA CRECIENTE

La diabetes mellitus (DM) es una epidemia mundial que afecta a ˃425 millones de personas según la Federación Internacional de Diabetes [1]. Estimaciones recientes de esta organización predicen una prevalencia de ˃630 millones de personas con DM para el año 2045 [1]. Una de las complicaciones más relevantes de la DM es la enfermedad renal diabética (ND) que ocurre en ˃40 por ciento de los pacientes diabéticos, sin diferencia entre pacientes con DM tipo 1 o tipo 2 [2–4]. Los insultos metabólicos y hemodinámicos impulsan la fisiopatología de la DKD causando el deterioro de las funciones renales. Hasta hace poco, la enfermedad renal crónica (ERC) derivada de la DM se diagnosticaba como nefropatía diabética, que comienza con microalbuminuria, seguida de una disminución gradual de la función renal y macroalbuminuria manifiesta. Sin embargo, el reporte de pacientes con DM y función renal alterada sin albuminuria ha llevado al concepto de DKD. La ND se define como la ERC con diabetes que está parcialmente involucrada en la patogenia de la enfermedad renal, y abarca el concepto de nefropatía diabética clásica [5-8]. A pesar de los avances en la terapéutica, las estructuras de atención médica y la salud general de la población, la ND es la causa más común de enfermedad renal terminal (IRT) [9, 10]. Los pacientes con ND presentan tasas de morbimortalidad cardiovascular entre 20 y 40 veces mayores que los pacientes con DM sin insuficiencia renal; de hecho, la mayoría de los pacientes con DKD mueren por enfermedad cardiovascular antes de comenzar la terapia de reemplazo renal.

Como consecuencia de la epidemia cada vez mayor de diabetes y obesidad, el número absoluto de personas con ESKD sigue aumentando [11]. Esta situación ha hecho de la prevención y el tratamiento de la ND un desafío global y una amenaza para la salud humana y la mortalidad, con una importante carga social y económica [12, 13]. En la actualidad, no existen estrategias terapéuticas específicas para la ND, lo que hace que encontrar nuevos enfoques sea un desafío formidable para la comunidad científica, ya que el simple control de los factores de riesgo es insuficiente para hacer frente a la progresión de la enfermedad. En busca de nuevas terapias, los investigadores han explorado varias oportunidades de reutilización de fármacos [14].

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La patogenia de la ND comprende alteraciones metabólicas (hiperglucemia, dislipidemia) y hemodinámicas (hipertensión glomerular) que, juntas, causan expansión mesangial, deterioro de la función de las células endoteliales y pérdida de podocitos en el glomérulo y fibrosis intersticial en el compartimento tubular [15-17]. ]. Sin embargo, queda por comprender la patogénesis completa de la enfermedad y no se han determinado dianas terapéuticas específicas. Las guías de práctica actuales se centran en detener o retrasar la progresión de la ND a través de enfoques terapéuticos multidisciplinarios inespecíficos basados ​​en un control metabólico adecuado y en el control de la presión arterial con el bloqueo del sistema renina-angiotensina (SRA) como terapia fundamental [18, 19]. Aunque este enfoque mejora la presión arterial sistémica y la presión intraglomerular, un factor clave de la albuminuria y la progresión de la ERC, y también disminuye la inflamación y la fibrosis renal [20, 21], por lo general no detiene la progresión a la ERC. Además, la combinación de bloqueadores del RAS como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB) no mejoró los resultados de la monoterapia y se asocia con eventos adversos que incluyen hiperpotasemia, lesión renal aguda e hipotensión [22-25]. Es importante destacar que los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2i) se han agregado recientemente a estos tratamientos multidisciplinarios, como fármacos de elección para el tratamiento de la ND [26]. Aunque la evidencia demuestra renoprotección con el uso de SGLT2i además del bloqueo de RAS, los pacientes con DM continúan padeciendo enfermedad renal y un alto porcentaje de ellos progresan a ERT. Por lo tanto, existe la necesidad de evaluar nuevas estrategias para mejorar la función renal, retrasar la progresión de la enfermedad y, finalmente, mejorar la supervivencia renal. Estos nuevos enfoques terapéuticos se vuelven aún más necesarios si tenemos en cuenta que los ensayos recientes diseñados para encontrar una renoprotección eficaz en pacientes con DM han fracasado o se han interrumpido prematuramente por cuestiones de seguridad; es decir, la ruboxistaurina y la sulodexida no lograron mostrar una renoprotección clara en pacientes con DM tipo 2 y los ensayos clínicos con avosentan y bardoxolona metil se terminaron prematuramente debido a graves problemas de seguridad [25, 27–31]. Los esfuerzos se centran en los mecanismos clave implicados en el inicio y la progresión de la ND, como la hiperglucemia, el estrés oxidativo [32], la inflamación [33] y la fibrosis [34].

El fármaco pentoxifilina es un derivado de la metilxantina y un inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa con acciones antiinflamatorias, antiproliferativas y antifibróticas actualmente indicadas para la arteriopatía periférica. Los ensayos clínicos y los metanálisis han demostrado una renoprotección secundaria a los efectos antiinflamatorios y antifibróticos en pacientes diabéticos tratados con pentoxifilina cuando se agrega al bloqueo de RAS, lo que convierte a la pentoxifilina en un candidato potencial para la reutilización en la ND [35].

TERAPIAS EMERGENTES Y FÁRMACOS POSIBLES REUTILIZADOS EN DKD

En los últimos años han surgido prometedoras estrategias terapéuticas nefroprotectoras con el uso de nuevos fármacos antidiabéticos además del bloqueo del SRA. Como se discutió anteriormente, los principales agentes farmacológicos actuales en DKD son bloqueadores RAS y SGLT2i. SGLT2i son agentes antihiperglucemiantes que bloquean la reabsorción de glucosa por los canales SGLT2 en los túbulos proximales, estimulando así la glucosuria y disminuyendo los niveles de glucosa en sangre de forma independiente a la insulina [36]. Pero, más allá del control glucémico, los análisis de resultados secundarios en ensayos controlados aleatorios (ECA) de seguridad cardiovascular en pacientes con DM tipo 2 han mostrado mejores resultados renales en pacientes con ERC [26, 37, 38]. Como resultado de esta evidencia, documentos de consenso recientes han colocado a SGLT2i como el fármaco antidiabético de elección además del bloqueo de RAS para pacientes con DM tipo 2 con evidencia de enfermedad renal [39, 40]. A pesar de este éxito, la disminución renal continúa en muchas personas con diabetes, y se produce una nefropatía incidente o que empeora en el 12,7 por ciento de las personas tratadas con empagliflozina [37], y se necesitan nuevos tratamientos.

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El inesperado éxito nefroprotector de SGLT2i en la ND no se ha replicado y un gran número de fármacos, incluso con el bloqueo adicional del RAS, han fracasado [41]. Los nuevos fármacos candidatos incluyen los grupos de antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARM) esteroideos y no esteroideos. Los ARM ejercen acciones antihipertensivas al suprimir la acción de la aldosterona, el producto final de la RAS, y se ha informado que disminuye la proteinuria [42–47]. Dos grupos de fármacos antidiabéticos que podrían presentar efectos nefroprotectores, posiblemente independientemente del control glucémico, son los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) (GLP-1RA) y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) [48, 49]. Estos fármacos basados ​​en incretinas reducen la albuminuria en los pacientes con DKD, pero persiste la controversia sobre su potencial para reducir la tasa de disminución de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) [50-59].

También se ha realizado la eficacia de la inhibición de la acumulación del producto final de glicación avanzada (AGE). La acumulación de AGE en muestras renales se correlaciona con la progresión de la ND y, en la actualidad, la administración de inhibidores de AGE en pacientes con ND es el foco de la investigación clínica y básica, con resultados controvertidos en una disminución de la proteinuria y la progresión de la disminución de la TFG [60–63]. .

A excepción de SGLT2i y la enona más fina, no ha habido nuevas terapias para el tratamiento de la nefropatía en la DM tipo 2 desde la aprobación de irbesartán y losartán por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ˃ hace 15 años. Existe una necesidad desesperada de identificar tratamientos para la ND, y se han realizado y fracasado varios ensayos a gran escala en personas con ND [24, 25, 29, 30]. En este sentido, junto con los nuevos fármacos antidiabéticos, la reutilización de fármacos es una alternativa al descubrimiento de fármacos de novo, para encontrar candidatos prometedores para tratar la ND. La reutilización de fármacos ofrece múltiples ventajas, como un proceso de desarrollo de fármacos acelerado y económico. Este enfoque reduce los riesgos de desarrollo, ya que la seguridad del compuesto, que es una de las principales razones de las altas tasas de deserción, ya está bien establecida [35, 64, 65].

La estrategia de reutilización de fármacos se ha empleado ampliamente en los últimos tiempos durante la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), siendo testigo de la evaluación y el uso de varias moléculas existentes por su potencial terapéutico contra los coronavirus, incluidas la hidroxicloroquina, el remdesivir, la ivermectina y el lopinavir. /ritonavir, baricitinib, dexametasona y otros [66]. Ejemplos bien conocidos de reposicionamiento de fármacos incluyen la talidomida, que se usó para prevenir las náuseas matutinas y se reposicionó posteriormente para el tratamiento del mieloma múltiple [67]; minoxidil y finasteride, inicialmente aprobados para el tratamiento de la hipertensión y la hiperplasia prostática benigna, respectivamente, fueron reutilizados para el tratamiento de la calvicie de patrón masculino.

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Methyl bardoxolone is a semi-synthetic triterpenoid with anti-inflammatory effects [68]. Methyl bardoxolone, initially studied for the prevention and treatment of cancer, was repurposed for other diseases with an inflammatory component including DKD following the observation of decreased serum creatinine in cancer patients [69, 70]. These promising results led to the Bardoxolone Methyl Evaluation in Patients with Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes Mellitus: The Occurrence of Renal Events (BEACON NCT01351675) phase III clinical trial [30], which included 2185 participants with type 2 DM. Although this trial was terminated due to serious adverse events originating from high rates of heart failure-related hospitalizations and deaths in patients treated with bardoxolone, post hoc analyses showed that the increase in heart failure events was most likely caused by fluid overload in the first 4 weeks after randomization [71]. Moreover, elevated baseline B-type natriuretic peptide (BNP) levels (>200 pg/mL) y antecedentes de hospitalización fueron identificados como los únicos factores de riesgo para insuficiencia cardíaca. Los pacientes sin estos dos factores de riesgo mostraron la misma incidencia de insuficiencia cardíaca en los grupos de metilo de bardoxolona y de placebo (2 por ciento) [72]. El estudio de fase 2 de bardoxolona metilo en pacientes con enfermedad renal crónica y diabetes tipo 2 (TSUBAKI, NCT02316821) [73] para el tratamiento de la ERC en pacientes japoneses sin estas características clínicas, nuevamente indicó un aumento en la TFG medida en pacientes tratados con metilbardoxolona sin casos de muerte o insuficiencia cardíaca en ningún participante.

Otros agentes antiinflamatorios reutilizados para la DKD incluyen CCX-140 y bariticinib, ambos desarrollados originalmente para la artritis reumatoide. CCX140-B es un inhibidor del receptor de quimiocinas CC tipo 2 (CCR2) que disminuye la migración y activación de los macrófagos que se reutilizó para la ND después de los resultados de un ECA de fase II que mostró efectos protectores renales en pacientes con DM tipo 2 cuando administrado además de la medicación estándar [74]. La administración de baricitinib, que inhibe selectivamente la Janus cinasa 1 y 2 (JAK1 y JAK2), se probó recientemente en un ECA de fase II que incluyó a 129 pacientes con ND y encontró una disminución de la albuminuria [75].

La endotelina A es un péptido vasoactivo que ejerce acciones vasoconstrictoras de las arteriolas aferentes y eferentes glomerulares, determinantes cruciales de la hemodinámica glomerular, lo que conduce a una disminución de la TFG [76] y también genera daño renal a través de inflamación, daño endotelial, disrupción de podocitos y fibrosis. Los antagonistas de los receptores de la endotelina A se evaluaron por primera vez en hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a las hormonas [77] y actualmente están aprobados para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar [78]. El antagonista del receptor de la endotelina A, atrasentan, reduce la proteinuria en la enfermedad renal experimental [79], lo que ha dado lugar a pruebas clínicas en la ND [80-82]. En la DKD, atrasentan disminuyó la presión arterial y la albuminuria cuando se agregó al bloqueo estable del SRA, pero se asoció con una sobrecarga de líquidos y una exacerbación de la insuficiencia cardíaca [83].

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Finalmente, la pentoxifilina se ha agregado recientemente a este grupo de medicamentos protectores renales potencialmente reutilizados en función de sus efectos antiinflamatorios y antiproteinúricos. Actualmente, la pentoxifilina está indicada para la arteriopatía periférica, pero los ensayos abiertos han mostrado resultados beneficiosos en la ND y también en la CKD inespecífica y la nefropatía crónica del injerto. Junto con la disminución de la albuminuria y la inflamación, la desaceleración en la tasa de disminución de la TFG y la preservación del factor antienvejecimiento Klotho son los hallazgos más importantes en los pacientes con ND tratados con pentoxifilina [84–86].

REFERENCIAS

1. Federación Internacional de Diabetes. Atlas de diabetes de la FID. 8ª ed. Federación Internacional de Diabetes. 2017

2. Atkins RC, Zimmet P. Enfermedad renal diabética: actúe ahora o pague después. Riñón Int 2010; 77: 375–377

3. Hovind P, Rossing P, Tarnow L, et al. Progresión de la nefropatía diabética. Riñón Int 2001; 59: 702–709

4. Thomas MC, Cooper ME, Zimmet P. Cambiando la epidemiología de la diabetes mellitus tipo 2 y la enfermedad renal crónica asociada. Nat Rev Nephrol 2016, 12: 73–81

5. Yamazaki T, Mimura I, Tanaka T et al. Tratamiento de la enfermedad renal diabética: presente y futuro. Diabetes Metab J 2021; 45: 11–26

6. Yokoyama H, Sone H, Oishi M et al. Prevalencia de albuminuria e insuficiencia renal y factores clínicos asociados en la diabetes tipo 2: el Estudio de gestión de datos clínicos de diabetes de Japón (JDDM15). Transplante Nephrol Dial 2009; 24: 1212-1219

7. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN et al. Manifestaciones clínicas de la enfermedad renal entre nosotros adultos con diabetes, 1988-2014. JAMA 2016; 316: 602–610

8. Gnudi L, Gentile G, Ruggenenti P. Oxford Textbook of Clinical Nephrology. 4ª ed. Prensa de la Universidad de Oxford. Oxford: 2016; 1199-1247

9. Ritz E, Rychlik I, Locatelli F et al. Insuficiencia renal terminal en diabetes tipo 2: una catástrofe médica de dimensiones mundiales. Am J Kidney Dis 1999; 34: 795–808

10. RC Atkins. La epidemiología de la enfermedad renal crónica. Kidney Int 2005; 67: T14–T18

11. Gregg EW, Li Y, Wang J, et al. Cambios en las complicaciones relacionadas con la diabetes en los Estados Unidos, 1990-2010. N Engl J Med 2014; 370: 1514-1523

12. Jha V, García-García G, Iseki K et al. Enfermedad renal crónica: dimensión global y perspectivas. Lanceta 2013; 382: 260– 272

13. Cooper ME. Diabetes: el tratamiento de la nefropatía diabética es todavía una asignatura pendiente. Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 515–516

14. Cooper ME. Interacción de factores metabólicos y hemodinámicos en la mediación de la nefropatía diabética experimental. Diabetología 2001; 44: 1957-1972

15. Gnudi L, Thomas SM, Viberti G. Fuerzas mecánicas en la enfermedad renal diabética: un desencadenante del deterioro del metabolismo de la glucosa. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2226–2232

16. Brownlee M. La patobiología de las complicaciones diabéticas: un mecanismo unificador. Diabetes 2005; 54: 1615–1625

17. Fundación Nacional del Riñón. Guía de práctica clínica KDOQI para la diabetes y la ERC: actualización de 2012. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850–886

18. Sanz AB, Ramos AM, Soler MJ et al. Avances en la comprensión del papel de las proteínas reguladas por angiotensina en las enfermedades renales. Experto Rev Proteómica 2019; 16: 77–92

19. Thomson HJ, Ekinci EI, Radcliffe NJ et al. La tasa de filtración glomerular (TFG) inicial elevada se asocia de forma independiente con una disminución más rápida de la función renal de los pacientes con diabetes tipo 1. J Complicaciones de la Diabetes 2016; 30: 256– 261

20. Mezzano SA, Ruiz-Ortega M, Egido J. Angiotensina II y fibrosis renal. Hipertensión 2001; 38: 635–638

21. Makani H, Bangalore S, Desouza KA, et al. Eficacia y seguridad del bloqueo dual del sistema renina-angiotensina: metanálisis de ensayos aleatorizados. BMJ 2013; 346: F360

22. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M et al. Resultados renales con telmisartán, ramipril o ambos, en personas con alto riesgo vascular (estudio ONTARGET): un ensayo controlado, aleatorizado, doble ciego y multicéntrico. Lanceta 2008; 372: 547– 553

23. Esteras R, Pérez-Gomez MV, Rodríguez-Osorio L et al. Uso combinado de medicamentos de dos clases de agentes bloqueantes del sistema renina-angiotensina: riesgo de hiperpotasemia, hipotensión y deterioro de la función renal. Ther Adv Drug Saf 2015; 6: 166–176

24. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Criterios de valoración cardiorrenales en un ensayo de aliskiren para la diabetes tipo 2. N Engl J Med 2012; 367: 2204–2213

25. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH et al. Inhibición combinada de angiotensina para el tratamiento de la nefropatía diabética. N Engl J Med 2013; 369: 1892–1903

26. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B et al. Canagliflozina y resultados renales en diabetes tipo 2 y nefropatía. N Engl J Med 2019; 380: 2295–2306

27. Packham DK, Wolfe R, Reutens AT et al. La sulodexida no logra demostrar renoprotección en la nefropatía diabética tipo 2 manifiesta. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 123–130

28. Lewis EJ, Greene T, Spitalewiz S et al. Piridorina en la nefropatía diabética tipo 2. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 131–136

29. Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY, et al. Un ensayo de darbepoetin alfa en diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica. N Engl J Med 2009; 361: 2019–2032

30. de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P et al. Metil bardoxolona en diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica en etapa 4. N Engl J Med 2013; 369: 2492–2503

31. Mann JF, Green D, Jamerson K et al. Avosentan para la nefropatía diabética manifiesta. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 527–535

32. Singh DK, Winocour P, Farrington K. Estrés oxidativo en la nefropatía diabética temprana: alimentando el fuego. Nat Rev Endocrinol 2011; 7: 176–184

33. Navarro-Gonzalez JF, Mora-Fernández C, Muros-deFuentes M et al. Moléculas y vías inflamatorias en la patogenia de la nefropatía diabética. Nat Rev Nephrol 2011; 7: 327–340

34. Zhang Y, Jin D, Kang X, et al. Vías de señalización implicadas en la fibrosis renal diabética. Frente Cell Dev Biol 2021; 9: 696542

35. Panchapakesan U, Pollock C. Reutilización de fármacos en la enfermedad renal. Riñón Int 2018; 94: 40–48

36. Thomas MC, Cherney DZI. Las acciones de los inhibidores de SGLT2 sobre el metabolismo, la función renal y la presión arterial. Diabetología 2018; 61: 2098–2107

37. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM et al. Empagliflozina y progresión de la enfermedad renal en la diabetes tipo 2. N Engl J Med 2016; 375: 323–334

38. Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW et al. Canagliflozina y resultados renales en la diabetes tipo 2: resultados de los ensayos clínicos aleatorizados del Programa CANVAS. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 691–704

39. Sarafidis P, Ferro CJ, Morales E et al. Inhibidores de SGLT-2 y agonistas de los receptores de GLP-1 para la nefroprotección y cardioprotección en pacientes con diabetes mellitus y enfermedad renal crónica. Una declaración de consenso de los grupos de trabajo EURECAm y DIABESITY de la ERA-EDTA. Trasplante Nephrol Dial 2019; 34: 208–230

40. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J et al. Manejo de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2, 2018. Un informe de consenso de la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD). Cuidado de la Diabetes 2018; 41: 2669–2701

41. Pérez-Gómez MV, Sánchez-Niño MD, Sanz AB et al. Apuntando a la inflamación en la enfermedad renal diabética: ensayos clínicos tempranos. Expert Opin Investig Drugs 2016; 25: 1045–1058

42. Hou J, Xiong W, Cao L, et al. Complemento de espironolactona para prevenir o retrasar la progresión de la nefropatía diabética: un metanálisis. Clin Ther 2015; 37: 2086–2103

43. Williams GH, Burgess E, Kolloch RE et al. Eficacia de eplerenona versus enalapril como monoterapia en hipertensión sistémica. Am J Cardiol 2004; 93: 990–996

44. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC et al. Efecto de la enona más fina sobre la albuminuria en pacientes con nefropatía diabética: un ensayo clínico aleatorizado. JAMA 2015; 314: 884–894

45. Wan N, Rahman A, Nishiyama A. Esaxerenona, un nuevo bloqueador del receptor de mineralocorticoides (MRB) no esteroideo en la hipertensión y la enfermedad renal crónica. J Hum hipertensos 2021; 35: 148–156

46. ​​Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, et al. Eventos cardiovasculares con enona más fina en enfermedad renal y diabetes tipo 2. N Engl J Med 2021; 385: 2252–2263

47. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD et al. Efecto de la enona más fina sobre los resultados de la enfermedad renal crónica en la diabetes tipo 2. N Engl J Med 2020; 383: 2219–2229

48. Hattori S. Sitagliptin reduce la albuminuria en pacientes con diabetes tipo 2. Endocr J 2011; 58: 69–73

49. Sakata K, Hayakawa M, Yano Y et al. Eficacia de la alogliptina, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4, sobre los parámetros de glucosa, la actividad del eje del receptor para AGE (RAGE) del producto final de glicación avanzada (AGE) y la albuminuria en la diabetes tipo 2 japonesa. Diabetes MetabRes Rev 2013; 29: 624–663

50. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. Liraglutida y resultados cardiovasculares en la diabetes tipo 2. N Engl J Med 2016; 375: 311–322

51. Mann JFE, Orsted DD, Brown-Frandsen K et al. Liraglutida y resultados renales en la diabetes tipo 2. N Engl J Med 2017; 377: 839–848

52. Marso SP, Bain SC, Consoli A et al. Semaglutida y resultados cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2. N Engl J Med 2016; 375: 1834–1844

53. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA et al. Inhibidores de la proteína cotransportadora de sodio-glucosa-2 (SGLT-2) y agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) para la diabetes tipo 2: una revisión sistemática y metadatos en red -análisis de ensayos controlados aleatorios. BMJ2021; 372: m4573

54. Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL et al. Resultados cardiovasculares, de mortalidad y renales con agonistas del receptor de GLP-1 en pacientes con diabetes tipo 2: una revisión sistemática y metanálisis de ensayos aleatorizados. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9: 653–662

55. Pfeffer MA, Claggett B, Díaz R et al. Lixisenatida en pacientes con diabetes tipo 2 y síndrome coronario agudo. N Engl J Med 2015; 373: 2247–2257

56. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, et al. Dulaglutida versus insulina glargina en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica de moderada a grave (AWARD-7): un ensayo aleatorizado, abierto y multicéntrico. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 605–617

57. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE et al. Efecto de linagliptina vs placebo en eventos cardiovasculares mayores en adultos con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular y renal: el ensayo clínico aleatorizado CARMELINA. JAMA 2019; 321: 69–79

58. Groop PH, Cooper ME, Perkovic V, et al. Linagliptina y sus efectos sobre la hiperglucemia y la albuminuria en pacientes con diabetes tipo 2 y disfunción renal: el ensayo aleatorizado MARLINA-T2D. Diabetes Obesidad Metab 2017; 19: 1610– 1619

59. Mosenzon O, Leibowitz G, Bhatt DL et al. Efecto de la saxagliptina sobre los resultados renales en el ensayo SAVOR-TIMI 53. Cuidado de la Diabetes 2017; 40: 69–76

60. Williams ME, Bolton WK, Khalifah RG, et al. Efectos de la piridoxamina en estudios combinados de fase 2 de pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 y nefropatía manifiesta. Am J Nephrol 2007; 27: 605–614

61. Rabbani N, Alam SS, Riaz S et al. Terapia de tiamina en dosis altas para pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria: un estudio piloto aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Diabetología 2009; 52: 208–212

62. Bolton WK, Cattran DC, Williams ME, et al. Ensayo aleatorizado de un inhibidor de la formación de productos finales de glicación avanzada en la nefropatía diabética. Am J Nephrol 2004; 24: 32– 40

63. Alkhalaf A, Klooster A, van Oeveren W et al. Un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo sobre el tratamiento con benfotiamina en pacientes con nefropatía diabética. Cuidado de la Diabetes 2010; 33: 1598-1601

64. Trineo S, Barton CL. Estrategias de reutilización para la terapéutica. Pharm Med 2010; 24: 151–159

65. Breckenridge A, Jacob R. Superando las barreras legales y regulatorias para la reutilización de medicamentos. Nat Rev Drug Discovery 2019; 18: 1–2

66. Parvathaneni V, Gupta V. Utilización de la reutilización de fármacos contra la COVID-19: eficacia, limitaciones y desafíos. Ciencias de la vida 2020; 259: 118275 67. Moehler MT, Hillengass J, Glasmacher A et al. Talidomida en mieloma múltiple. Curr Pharm Biotechnol 2006; 7: 431– 440

68. Dinkova-Kostova AT, Liby KT, Stephenson KK et al. Inductores triterpenoides extremadamente potentes de la respuesta de fase 2: correlaciones de protección contra el estrés oxidativo e inflamatorio. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 4584– 4589

69. Pérgola PE, Krauth M, Huff JW et al. Efecto del metilo de bardoxolona sobre la función renal en pacientes con DT2 y ERC en estadio 3b-4. Am J Nephrol 2011; 33: 469–476

70. Pérgola PE, Raskin P, Toto RD et al. Bardoxolona metil y función renal en CKD con diabetes tipo 2. N Engl J Med 2011; 365: 327–336

71. Chin MP, Reisman SA, Bakris GL et al. Mecanismos que contribuyen a los eventos cardiovasculares adversos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica en estadio 4 tratados con bardoxolona metil. Am J Nephrol 2014; 39: 499–508

72. Chin MP, Wrolstad D, Bakris GL et al. Factores de riesgo de insuficiencia cardiaca en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica estadio 4 tratados con bardoxolona metil. Tarjeta J fallada 2014; 20: 953–958

73. Nangaku M, Kanda H, Takama H et al. Ensayo clínico aleatorizado sobre el efecto de la bardoxolona metil sobre el FG en pacientes diabéticos con enfermedad renal (estudio TSUBAKI). Representante Internacional de Riñón 2020; 5: 879–890

74. de Zeeuw D, Bekker P, Henkel E et al. El efecto del inhibidor de CCR2 CCX140-B sobre la albuminuria residual en pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía: un ensayo aleatorizado. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 687–696

75. Tuttle KR, Brosius FC, Adler SG et al. Inhibición de JAK1/JAK2 por baricitinib en la enfermedad renal diabética: resultados de un ensayo clínico controlado aleatorizado de fase 2. Trasplante Nephrol Dial 2018; 33: 1950-1959

76. Kohan DE, Barton M. Endotelina y antagonistas de la endotelina en la enfermedad renal crónica. Riñón Int 2014; 86: 896–904

77. Carducci MA, Padley RJ, Breul J et al. Efecto del bloqueo del receptor de endotelina-A con atrasentan sobre la progresión tumoral en hombres con cáncer de próstata resistente a las hormonas: un ensayo aleatorizado, de fase II, controlado con placebo. J Clin Oncol 2003; 21: 679–689

78. Weber MA, Black H, Bakris G, et al. Un antagonista selectivo del receptor de la endotelina para reducir la presión arterial en pacientes con hipertensión resistente al tratamiento: un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Lanceta 2009; 374: 1423–1431

79. Kassab S, Miller MT, Novak J et al. El antagonismo del receptor de endotelina-A atenúa la hipertensión y la lesión renal en ratas sensibles a la sal de dahl. Hipertensión 1998; 31: 397–402

80. de Zeeuw D, Coll B, Andress D et al. El antagonista de la endotelina atrasentan reduce la albuminuria residual en pacientes con nefropatía diabética tipo 2. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 1083–1093

81. Kohan DE, Pritchett Y, Molitch M, et al. La adición de atrasentan al bloqueo del sistema renina-angiotensina reduce la albuminuria en la nefropatía diabética. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 763–772

82. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL et al. Atrasentan y eventos renales en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica (SONAR): un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Lanceta 2019; 393: 1937–1947

83. Andress DL, Coll B, Pritchett Y et al. Eficacia clínica del antagonista selectivo del receptor de la endotelina, atrasentan, en pacientes con diabetes y enfermedad renal crónica (ERC). Ciencias de la vida 2012; 91: 739–742

84. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros-deFuentes M et al. Efecto de la pentoxifilina sobre la función renal y la excreción urinaria de albúmina en pacientes con enfermedad renal diabética: el ensayo PREDIAN. J Am Soc Nephrol 2015; 26: 220–229

85. Navarro-González JF, Sánchez-Niño MD, Donate-Correa J et al. Efectos de la pentoxifilina sobre las concentraciones de klotho soluble y la expresión de células tubulares renales en la enfermedad renal diabética. Cuidado de la Diabetes 2018; 41: 1817–1820

86. Donate-Correa J, Tagua VG, Ferri C et al. Pentoxifilina para la protección renal en la enfermedad renal diabética. Un modelo de viejas drogas para nuevos horizontes. J Clin Med 2019; 8: 287

Javier Donate-Correa1,2,3, María Dolores Sanchez-Niño4, Ainhoa ​​González-Luis1,5, Carla Ferri1,5, Alberto Martín-Olivera1,5, Ernesto Martín-Núñez1,3, Beatriz Fernandez-Fernandez4,6, Víctor G Tagua1, Carmen Mora-Fernández1,2,3,∗, Alberto Ortiz 4,6 y Juan F. Navarro-González 1,2,3,7,8

1 Unidad de Investigación, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, España,

2 GEENDIAB (Grupo Español para el estudio de la Nefropatía Diabética), Sociedad Española de Nefrología, Santander, España,

3 RICORS2040 (RD21/0005/0013), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España,

4 Departamento de Nefrología e Hipertensión, IIS-Fundación Jiménez Díaz y Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España,

5 Escuela de doctorado, Universidad de La Laguna, La Laguna, España,

6 RICORS2040 (RD21/0005/0001), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España,

7 Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, España

8 Instituto de Tecnologías Biomédicas, Universidad de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, España